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Abordaje de la colitis pseudomembranosa: una revisión sobre las causas y los tratamientos actuales de la infección por Clostridium difficile

Abordaje de la colitis pseudomembranosa: una revisión sobre las causas y los tratamientos actuales de la infección por Clostridium difficile

Autor principal: Roberto Antonio Hidalgo Ramos

Vol. XIX; nº 15; 561

Management of pseudomembranous colitis: a review of the causes and current treatments of Clostridium difficile infection

Fecha de recepción: 17/07/2024

Fecha de aceptación: 07/08/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 561

Autores:

  1. Roberto Antonio Hidalgo Ramos. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0000-3994-5587
  2. Isaac Hong Lo. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0000-4638-671X
  3. Elieth María de los Ángeles Patiño Pereira. Investigador Independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0000-0002-7256-9605

Los autores de este manuscrito declaran que:

  • Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
  • La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
  • El manuscrito es original y no contiene plagio.
  • El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
  • Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
  • Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

La colitis pseudomembranosa es una patología inflamatoria asociada a la infección por C. difficile; la cual puede tener manifestaciones leves como diarrea profusa y afectación del estado general, y severas como el megacolon tóxico y la muerte. El principal factor de riesgo para desarrollar colitis por C. difficile es el uso de antibióticos, pero también puede asociarse al uso de IBP, hospitalización prolongada, inmunosupresión, enfermedades gastrointestinales subyacentes y edad avanzada. Se recomienda evaluar la relación riesgo/beneficio en la prescripción continua de IBP en adultos mayores que tengan otros factores de riesgo.

La terapia antibiótica sigue siendo el tratamiento de primera línea para la infección por C. difficile; donde los fármacos más efectivos han demostrado ser la vancomicina y la fidaxomicina, siendo esta última la terapia de elección en infecciones recurrentes. Por otra parte, las cirugías se indican en casos de infecciones severas intratables por medio de las terapias médicas, siempre valorando los casos de forma individualizada.

Por último, la TMF ha demostrado ser un método efectivo para el tratamiento de infección recurrente por C. difficile y, potencialmente, para otras presentaciones. Sin embargo, aún se deben estudiar sus mecanismos de acción y efectos adversos a largo plazo, así como terapias alternativas a partir de la microbiota intestinal.

Palabras clave: Colitis pseudomembranosa, Clostridium difficile, antibióticos, diarrea nosocomial, resistencia antibiótica, trasplante fecal.

Abstract

Pseudomembranous colitis is an inflammatory disease associated to C. difficile infection, which may exhibit mild manifestations such as profuse diarrhea and general impairment, and severe manifestations, including toxic megacolon and death. The main risk factor for developing C. difficile colitis is known to be the use of antibiotics, but it can also be associated with the use of PPIs, prolonged hospitalization, immunosuppression, underlying gastrointestinal diseases, and advanced age. It is recommended to evaluate the risk/benefit ratio of continuous prescription of PPIs in older adults who have other risk factors.

Antibiotic therapy remains the first-line treatment for C. difficile infection; where the most effective drugs are vancomycin and fidaxomicin, the latter being the therapy of choice in recurrent infections.

Lastly, TMF has demonstrated to be an effective method for the treatment of recurrent C. difficile infection and, potentially, other presentations. However, its mechanisms of action and long-term adverse effects, as well as alternative therapies based on the intestinal microbiota, have yet to be studied.

Keywords: Pseudomembranous colitis, Clostridium difficile, antibiotics, nosocomial diarrhea, antibiotic resistance, fecal transplant.

Introducción

Antecedentes

La colitis pseudomembranosa es una afección inflamatoria caracterizada por la aparición de placas elevadas de color blanco amarillento que se fusionan para formar pseudomembranas en la mucosa colónica (1). Es una entidad conocida desde hace muchos años, siendo Finney, en 1893, al que se le acredita la primera descripción de un caso de colitis pseudomembranosa en una mujer joven luego de ser intervenida quirúrgicamente por una obstrucción gástrica.

En esas épocas se trataba de un cuadro poco frecuente, pero tras la llegada de los antibióticos se produjo un aumento significativo en su incidencia. Inicialmente, entre 1930 y finales de los sesenta, muchos autores le atribuían la patogenia al Staphylococcus aureus, ya que era el microorganismo que predomina en las heces de estos pacientes. Sin embargo, tras extensas investigaciones clínicas, no se logró comprobar el rol de S. aureus en la etiología de esta enfermedad (2, 3, 4). Por otro lado, se pensaron en otras posibles etiologías como isquemia de la mucosa o infecciones virales (5).

En los años setenta, en Estados Unidos, se relaciona el uso principalmente de clindamicina con la aparición de diarrea asociada a antibióticos y en 1977 Larson y sus colegas reportaron una toxina en las heces de los pacientes con colitis pseudomembranosa que producía cambios citopáticos. Posteriormente, un año después se identificó el C. difficile, un bacilo anaerobio grampositivo que fue descrito desde 1935 por Hall y O’ Toole, como el productor de esta citotoxina (2, 3, 4). Este agente infeccioso se transmite por la vía fecal-oral y sus principales propiedades patogénicas provienen de la producción de las endotoxinas A y B que son citotóxicas para las células epiteliales colónicas (6).

Según la definición actual, el cuadro clínico de la colitis pseudomembranosa se caracteriza principalmente por diarrea profusa, acompañada de hallazgos de leucocitos y sangre oculta en heces. Puede asociar náuseas, anorexia, fiebre, malestar general y leucocitosis con desviación a la izquierda. (7). El principal factor de riesgo para desarrollar colitis por C. difficile es el uso de antibióticos, principalmente fluoroquinolonas, clindamicina y cefalosporinas de segunda y tercera generación (8).

Justificación

La colitis pseudomembranosa es una enfermedad colónica severa que usualmente se asocia a la infección por la bacteria C. difficile, pero que también puede ser causada por otros agentes etiológicos (1).

Es ya conocido que los antibióticos pueden irrumpir en la microbiota intestinal normal y llevar a un riesgo aumentado de colonización e infección por C. difficile; lo que lleva a que la infección por este agente sea una causa muy común de diarrea hospitalaria (1, 8, 9). Los antibióticos más frecuentemente asociados son las cefalosporinas, clindamicina, penicilinas y fluoroquinolonas (9).

Es más, la infección por esta bacteria corresponde a la primera causa de colitis asociada al uso de antibióticos y de diarrea nosocomial en países desarrollados; donde más de un 90% de las infecciones por C. difficile corresponden a colitis pseudomembranosa (9). A nivel mundial, se han registrado numerosos brotes de esta enfermedad que han llevado a una elevada cantidad de muertes y colectomías (9). Además, este aumento en el número de casos ha tenido repercusiones importantes a nivel sanitario (10). Con respecto a Costa Rica se han reportado brotes importantes dentro de los centros hospitalarios del país; ejemplos de esto se dieron en el Hospital San Juan de Dios (HSJD) en el año 2009 y el 2010 (11).

Una de las principales fuentes de infección es la ingestión de endosporas inactivas de la bacteria, las cuales son resistentes a varios tipos de desinfectantes hospitalarios (9). Dentro de los principales factores de riesgo, además del uso de antibióticos, se incluyen edad avanzada (>65 años), inmunosupresión, estancia hospitalaria prolongada, historia de cirugías del tracto gastrointestinal, uso de medicamentos supresores de ácido gástrico, obesidad, enfermedad inflamatoria intestinal, trasplante de órganos o de médula ósea, malnutrición, alimentación por sonda postpilórica y niveles bajos de albúmina sérica (7,9).

Las manifestaciones clínicas varían según la severidad de la infección, donde las infecciones leves pueden presentar diarrea con o sin sangre, dolor abdominal y fiebre; mientras que en las infecciones severas pueden tener diarrea sanguinolenta, leucocitosis, fiebre alta, dolor abdominal severo, megacolon tóxico y puede llevar a la muerte (9).

En los últimos 20 años se ha registrado un gran aumento en la incidencia y patogenicidad en estas infecciones (9). Además, han surgido cepas hipervirulentas que han producido múltiples brotes alrededor del mundo, en los cuales se ha observado un aumento en la mortalidad y morbilidad de los pacientes (9). Dentro de estas cepas se encuentra la NAP1/B1/027, la cual asocia una mortalidad hasta tres veces mayor que otras cepas y ha sido identificada en los brotes reportados en Costa Rica en el Hospital San Juan de Dios (9, 11).

Por otro lado, tanto la infección recurrente por C. difficile como la infección inicial corresponden a un reto en su abordaje y tratamiento; por lo que en los últimos años se han desarrollado nuevas opciones terapéuticas que incluyen el desarrollo de nuevos antimicrobianos y técnicas basadas en el microbioma como el trasplante fecal (13).

Por el alto impacto que tiene esta entidad en la morbimortalidad de los pacientes al adquirirla, resulta de vital importancia en el campo clínico el conocimiento de sus causas y nuevos abordajes terapéuticos, así como las indicaciones para la utilización de las distintas terapias existentes.

Objetivo: Analizar las causas más frecuentes de colitis pseudomembranosa, su abordaje y alternativas de tratamiento, así como las medidas empleadas en la restauración de la microbiota intestinal a consecuencia de las infecciones por C. difficile.

Metodología

Criterios de Selección

Se expondrán tratamientos que estén indicados específicamente para esta patología, utilizados y recomendados actualmente para tratarla. Se hará énfasis en terapias que estén disponibles en Costa Rica, e idealmente accesibles dentro del sistema nacional de salud.

Aunque existen otras posibles etiologías de esta patología, se ha delimitado la investigación a terapias contra el C. difficile, al ser este el agente etiológico más común en esta patología.

Procedimiento de Búsqueda

Se usarán solamente bases de datos y/o revistas especializadas y reconocidas dentro del ámbito médico-científico nacional e internacional; entre las cuales citamos las de mayor importancia: Cochrane, PubMed, Up to Date, Medscape, Epocrates, The New England Journal of Medicine y el Acta Médica Costarricense.

En la búsqueda de información se utilizaron las siguientes palabras clave para filtrar los resultados de mayor interés: “colitis pseudomembranosa”, “Clostridium difficile”, “diarrea nosocomial”, “antibióticos”, “tratamiento de C. difficile”, “microbioma”, “trasplante fecal”

Resultados

Causas

Se encontró de manera consistente y reiterada a través de la literatura revisada el vínculo entre la colitis pseudomembranosa y la infección por C. difficile. Dentro de estos, autores como Hurley et al y de igual forma Guery et al. proponen la infección por C. difficile como la responsable de casi la totalidad de casos de colitis pseudomembranosa y su implicación con las diarreas asociadas a antibióticos (14, 15).

Si bien queda clara la dominancia de la infección por C. difficile como agente causal, otros autores como Farooq et al, sí rescatan otras posibles causas de colitis pseudomembranosa como lo son colitis isquémica, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis microscópica, enfermedad de Behcet e inclusive drogas y toxinas (1). De forma similar, autores como Tang et al, clarifican en esa misma línea que a pesar de la dominancia de la infección por C. difficile como causa principal, las pseudomembranas son una capa de exudado fibrinopurulento no específico y puede ser producida por fármacos como quimioterapéuticos, agentes infecciosos como Escherichia coli o Citomegalovirus, y otras causas diferentes a la infección por C. difficile (16).

En Costa Rica se mantiene C.difficile como causal principal, según ha reportado la Unidad de Prevención y Control de infecciones del HSJD hasta el 45% de las muestras identifican a cepas específicas de C.difficile, la cepa llamada NAP1, con actividad incrementada de las exotoxinas A y B, y también la cepa NAPCR1 hasta en 31% y con positividad para tcdA y tcdB. (17).

Enfocados en la infección por C. difficile, las revisiones realizadas por Hurley et al coinciden con la Guía para el abordaje, tratamiento y prevención de la infección por C. difficile de la CCSS, donde ambas mencionan la transmisión directa de paciente a paciente como primera forma de transmisión (14,17). También se mencionan otras formas de transmisión, la CCSS incluye la transmisión “directamente mediante las manos del personal de salud” y autores como Landelle et al. refuerzan este punto estimando que cerca de un cuarto del personal de salud encargado de pacientes con infección por C. difficile tenía sus manos contaminadas con esporas de este agente debido a no usar guantes y exposición a materia fecal (17, 18).

Por otro lado, con respecto a los factores de riesgo, varios autores como Hurley et al y Barrientos et al afirman que el principal factor de riesgo es el uso de antibióticos. Estos mismos grupos de autores, Hurley et al y Barrientos et al, reafirman que prácticamente todo antibiótico de uso clínico puede causar diarrea asociada a C. difficile o colitis, incluidos aquellos antibióticos que tratan esta patología (14,19).

De la misma forma, estos autores coinciden en que los antibióticos más frecuentemente implicados son ampicilina, cefalosporinas y clindamicina; con la salvedad de que Barrientos et al incluyen también amoxacilina (14,19). Otros factores de riesgo aportados por Barrientos et al, fueron duración del internamiento, procedimientos gastroenterológicos y proximidad con pacientes infectados (19).

Es de suma importancia recalcar que la infección por C. difficile es principalmente una infección nosocomial, tal y como lo recalcan Hurley et al y Barrientos et al, pero no está restringida al ambiente hospitalario, ya que la prevalencia en la comunidad ha ido en aumento (15) esta puede estar subestimada (14). Se estima por algunos autores que más de un cuarto de todos los casos de C. difficile son adquiridos en la comunidad (15) y por otros que hasta el 75% de los casos el inicio de la enfermedad se dio en pacientes no hospitalizados (19).

Uso de IBPs en adultos mayores

Una de las asociaciones más importantes que se conocen en torno al riesgo de infección por C. difficile es el uso prolongado de IBPs en adultos mayores. (1)

En una revisión sobre los efectos adversos del uso de IBPs en adultos mayores, Maes et al. propone que en esta población el riesgo aumenta hasta 2 veces para el desarrollo de una primera infección por C. difficile y 1,5 veces para una recurrencia de la infección. A pesar de esto menciona que el efecto de la duración del tratamiento con IBPs sobre el riesgo de infección aún no está tan claro (1).

McDonald por su parte, en un estudio de cohortes retrospectivo de 754 pacientes, reporta que hubo un aumento de 1,5 en el riesgo de recurrencia con el uso continuo de IBPs. En el estudio se definió el término de exposición continua como la presencia de IBPs en el momento del episodio inicial de C. difficile y que abarcara más de 75% del tiempo de hospitalización o que existiera una prescripción de IBPs para más de 90 días desde el episodio inicial (2).

Dial et al. en un estudio de casos y controles cuya población estaba conformada en más de un 75% por personas mayores de 65 años obtuvo una razón de tasas de incidencia ajustada para el diagnóstico de C. difficile de 2.9 (95% CI, 2.4–3.4) en el caso de los sujetos en tratamiento actual con IBPs (3).

Además de los resultados anteriores, también se consultó el metaanálisis realizado por Janarthanan et al., cuyo criterio de inclusión principal consistió en que la población de los estudios revisados fueran adultos que recibieron terapia con IBPs por al menos 3 meses antes de un episodio de diarrea por C. difficile confirmado por laboratorio. Los resultados obtenidos por Janarthanan describen un 65% de aumento en la incidencia de diarrea por C. difficile en los pacientes en tratamiento con IBPs (4).

Antibioticoterapia

Con respecto a los resultados del tratamiento antibiótico de la enfermedad, el primer ensayo controlado, prospectivo, aleatorizado a doble ciego comparando metronidazol y vancomicina demostró la superioridad de la vancomicina en el tratamiento de la infección severa por C. difficile (24). Se encontró una efectividad del 76% al tratar con metronidazol pacientes con infección severa versus un 97% en los pacientes del grupo de vancomicina. Asimismo, la cura general fue superior al utilizar vancomicina (97% vs. 84%) y hubo un menor número de recurrencias (7% vancomicina vs. 14% metronidazol) (24).

Estudios posteriores han respaldado estas conclusiones; en el 2014 un ensayo clínico comparando metronidazol, vancomicina y tolevamer halló una superioridad en el tratamiento al utilizar vancomicina en comparación a metronidazol y el tolevamer presentó el menor rendimiento entre los tres (25). Además, en una publicación de Stevens et al. del 2017, se afirma la preferencia de la vancomicina sobre metronidazol y se resalta su superioridad en cuanto al tratamiento de pacientes con infección severa (26). En una revisión publicada por Cochrane analizando ensayos controlados aleatorizados con 12 antibióticos diferentes, se estableció que la vancomicina es superior al tratamiento con metronidazol, y la fidaxomicina es superior a la vancomicina en cuanto al tratamiento de pacientes con infecciones moderadas (27).

Se identificaron cuatro ensayos clínicos aleatorizados en los cuales se compara la eficacia entre vancomicina y fidaxomicina en el tratamiento de la infección por Clostridium difficile. El criterio primario de valoración para Louie et al. y Cornely et al. consistía en la curación clínica, definida como la resolución de los síntomas sin necesidad de más tratamiento. Para Mikamo et al. y Guery et al., por otro lado, fue la curación global, definida como la proporción de pacientes curados al final de tratamiento sin recurrencia durante 28 y 30 días de seguimiento, respectivamente. Sin embargo, tanto para Louie et al. y Cornely et al. los criterios secundarios de valoración fueron la recurrencia de infección por C. difficile y la curación global, lo que permite una comparación adecuada de los resultados presentados en cada ensayo (28,29,30,31).

Con respecto a las dosis utilizadas en cada ensayo, tanto Louie et al. como Cornely et al. utilizaron cápsulas orales de 125 mg de vancomicina cuatro veces al día (qid) y cápsulas orales de 200 mg de fidaxomicina dos veces al día (bid), ambos por diez días. De igual forma, Guery et al. también utilizaron el mismo esquema de vancomicina, pero con la diferencia de un esquema de pulso extendido de fidaxomicina en el cual las dos cápsulas diarias de 200 mg se dieron solamente por cinco días y luego se continuó con una al día cada dos días por veinte días. Por último, Mikano et al. utilizaron el esquema de 200 mg bid de fidaxomicina y 125 mg qid de vancomicina por diez días ambos, pero con polvo de vancomicina reconstituido en vez de cápsulas (28,29,30,31).

En cuanto a la población en estudio, Louie et al. evaluaron en total 596 pacientes con un promedio de edad de 62 años, Cornely et al. 509 pacientes con un promedio de 63 años y Guery et al. y Mikamo et al. 356 y 212 pacientes respectivamente, con un promedio de 75 años. En los cuatro ensayos predominó la proporción de participantes femeninas, desde un 52% en el estudio de Mikamo et al. hasta un 61% en el ensayo realizado por Cornely et al. Además, los ensayos estudiaron participantes de diferentes países tales como Estados Unidos, Canadá, Turquía, Japón y muchos de Europa, lo que permite un análisis más global de los resultados. Por último, la mayoría de los participantes presentaron una infección por C. difficile no severa. Los ensayos que reportaron el mayor porcentaje de infecciones severas fueron Louie et al. y Guery et al. con un 39.42% y 36.51% respectivamente (28,29,30,31).

Con respecto a la vía de administración, la guía ya mencionada de la CCSS indica que, en caso de que se contraindique la vía oral, se recomienda utilizar enemas de retención con vancomicina 500 mg en 100 mL de solución salina al 0.9% c/6 h (1)

Indicaciones de cirugía

La cirugía se considera la última opción de manejo para infecciones por C. difficile, sin embargo, no se ha establecido un consenso claro sobre una serie de indicaciones puntuales en las que basarse para escoger esta opción por encima del tratamiento farmacológico. Varios autores han propuesto instancias en las que es más beneficioso un abordaje quirúrgico, según Pérez et al. la cirugía está indicada en casos de perforación intestinal, el desarrollo de colitis fulminante, shock refractario, peritonitis con sospecha clínica de perforación, casos de ausencia de mejoría clínica de cuadros más graves, desarrollo de megacolon tóxico (> 6 cm de diámetro), la presencia de colitis grave en pacientes mayores de 65 años o la coexistencia de enfermedad inflamatoria intestinal (32).

Bhangu et al. por su parte, en una revisión sistemática y metaanálisis de 31 estudios sobre el desenlace de las cirugías de emergencia en colitis por C. difficile menciona que en 15 de los estudios consultados se mencionan en común la peritonitis y la enfermedad refractaria a tratamiento como indicaciones para realizar la cirugía (33).

Por otro lado, Tallón-Aguilar resalta lo mencionado sobre el tema de que no existe un score con indicaciones específicas para evaluar la necesidad de cirugía y enumera como posibles indicaciones la perforación o necrosis de la pared colónica, signos de sepsis, cambios en el estado mental, leucocitosis mayor de 50 000, ácido láctico mayor de 5 mmol/l o la ausencia de mejoría clínica después de 5 días de tratamiento (34).

Stewart et al. comparando la mortalidad entre la cirugía y la continuación de tratamiento farmacológico en el caso de una colitis fulminante por C. difficile, encontró que, a pesar de que tiene un índice de mortalidad de hasta 80%, la colectomía provee una mejor posibilidad de supervivencia que el tratamiento médico continuo que ha probado no ser eficaz para parar la progresión a sepsis en pacientes con colitis fulminante por C. difficile (35).

Trasplante de microbiota fecal (TMF)

El TMF está propuesto y actualmente indicado como un tratamiento ante la infección recurrente por C. difficile (15). Fue descrito inicialmente desde 1958 para el tratamiento de la enterocolitis pseudomembranosa y el primer estudio aleatorizado que analizó el efecto fue publicado en el 2013 alcanzando una tasa de cura total de 93.8% (15). Se han publicado muchos otros estudios posteriores en donde la eficacia total de la terapia varió en rangos de 80% a 94% (15). En cuanto al método para realizar el TMF, se ha demostrado una mejor eficacia al hacer uno o varios trasplantes mediante colonoscopia o infusión nasal y ha demostrado una menor eficacia al realizar el trasplante mediante enema (15). En cuanto al tipo de heces empleadas para el TMF no se ha demostrado diferencia en la eficacia por usar heces frescas o congeladas, pero ambas tienen mejor eficacia que materia fecal liofilizada (15). Ianiro et al en un ECA de 56 pacientes comparan infusiones solitarias y múltiples ante infección severa refractaria de C. difficile y concluyen que hay una mayor eficacia con múltiples transfusiones ante una única infusión, la tasa de éxito múltiple alcanzó el 100% y la solitaria 75% (15).

El uso de TMF en casos de primera infección cuando aún no ha habido falla de la antibioticoterapia no está indicado aún, aunque los estudios preliminares han obtenido una tasa de éxito de 78% (I.C. 95%) en comparación con metronidazol oral que obtuvo un 45% de éxito (I.C. 95%) (15). Esto sugiere que esta terapia podría utilizarse en casos de primera infección, pero aún no se cuenta con información concluyente y los efectos a largo plazo no han sido explorados (15).

Otra población importante para considerar son los pacientes inmunosuprimidos; se tiene información de un estudio retrospectivo multicéntrico, en donde se incluyeron 75 adultos y 5 niños y la tasa de cura total alcanzó un 89% y ninguno de estos pacientes de alto riesgo desarrolló complicaciones infecciosas relacionadas a la técnica (15). De manera similar varios otros estudios reportan una buena eficacia del trasplante de microbiota fecal ante infecciones recurrentes severas en las unidades de cuidado intensivo (15). En un estudio retrospectivo donde se describe la evolución de 111 pacientes los autores indican que un trasplante temprano mejora la tasa de supervivencia en casos de infección severa y recomiendan su uso; sin embargo, es importante notar que ninguna guía internacional o sociedad médica formalmente recomienda el uso del trasplante fecal como terapia indicada en estos escenarios (15).

En las guías de la CCSS se incluyen criterios de inclusión y exclusión para los posibles donadores para un TMF, así como las pruebas de tamizaje recomendadas que deben realizarse a las muestras previo a validarlos para trasplante. Estos criterios se resumen en las siguientes tablas (17):

Analizando la data disponible se concluye que el trasplante de microbiota fecal es un método bastante eficaz para el tratamiento de la infección recurrente por C. difficile, aunque los métodos para aplicarlo son muy variados.

Discusión

Causas

Según los resultados y hallazgos, hay múltiples causas asociadas a la colitis pseudomembranosa pero la principal causa de esta patología sigue siendo la infección por C. difficile (1). Estas otras causas no se deben menospreciar y su consideración es importante para evitar el escalar innecesariamente en la terapia contra C. difficile y proveer el tratamiento apropiado al paciente.

Dado que el C. difficile es el agente etiológico primordial de colitis pseudomembranosa (14) se debe tomar en cuenta la transmisión de este agente causal para evitar su esparcimiento dentro y fuera de los hospitales. Se encontraron varias formas de transmisión, se ubica en primer lugar la transmisión directa de paciente a paciente pero también directa de las manos del personal de salud con estudios que evidencia una alta prevalencia de esporas en personal de salud expuesto a suciedad fecal y ausencia de guantes (18). También se vieron la transmisión por contacto con instrumentos médicos y con los fómites de habitaciones de pacientes con diarrea por C. difficile (19). Esto realza la importancia del buen lavado de manos y desinfección de superficies para evitar esta vía de transmisión.

Dentro de los factores de riesgo que precipitan al C.difficile hacia la patología se vio predominantemente el uso de antibióticos. Se mencionaron especialmente la ampicilina, cefalosporinas y clindamicina como antibióticos muy frecuentemente relacionados con el desarrollo de infección por C.difficile (14, 19). También se encontraron otros antibióticos frecuentes como quinolonas, macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim (19). Además de los antibióticos, se encontraron otros precipitantes a tener en cuenta como lo son drogas quimioterapéuticas y terapia inmunosupresora (1). Otros factores influyentes de exposición fueron la duración del internamiento, procedimientos gastroenterológicos y otros; mientras también se deben considerar factores inherentes del paciente como la edad avanzada, presencia de comorbilidades o compromiso del sistema inmune (19), ya que cada uno de estos factores tiene peso en la susceptibilidad del individuo a desarrollar la patología y en su interacción con C.difficile como causal.

Con respecto al ambiente hospitalario, se vio que C. difficile es una infección nosocomial importante pero que su incidencia ha ido en aumento y no se restringe a las instalaciones hospitalarias con evidencia de que hay un porcentaje importante de los pacientes que inicia la enfermedad cuando no estaban hospitalizados.

De esta forma es posible determinar que C. difficile ha sido y se mantiene como principal agente causal de la colitis pseudomembranosa y está bien establecido su relación con factores precipitantes, principalmente el uso de antibióticos previos que alteran la microbiota intestinal. Aunque se han identificado ciertos antibióticos como más frecuentes en la patología, varias fuentes concordaron en que prácticamente todos los antibióticos de uso clínico pueden llevar a la patología. También se debe de tomar en consideración otras causas, ya que las pseudomembranas no son específicas para un agente causal específico y se deben descartar estas para dar un tratamiento certero. Asimismo, se debe tener que, aunque se presenta muy frecuentemente como infección nosocomial, puede darse también como infección adquirida en la comunidad.

Uso de IBP en adultos mayores

Los resultados obtenidos ilustran la relación entre el uso de IBPs y el riesgo de desarrollo por primera vez o la reincidencia de infección por C. difficile en adultos mayores, según la literatura consultada la relación parece comportarse como un aumento en el riesgo. Aunque los mecanismos de por qué esto ocurre no están completamente dilucidados, se ha propuesto que el aumento del pH gástrico y los cambios en el microbioma causados por los IBPs permiten la limitación de las barreras para la supervivencia de C. difficile (20). También es importante resaltar que, aunque ciertamente los IBPs no tienen un efecto directo sobre el pH del colon, su relación con la proliferación de C. difficile se puede deber a un efecto de “corriente abajo” a lo largo del tracto gastrointestinal (36).

Cabe destacar que varios de los autores citados proponen, en vista de los resultados de sus estudios, que se debe evaluar la prescripción continua de IBPs en adultos mayores a manera de establecer una relación riesgo/beneficio en aquellos que tengan otros factores de riesgo. Esta noción es compartida por la FDA que ha emitido sus consideraciones de seguridad sobre el uso prolongado de este tipo de fármacos, citando que los adultos mayores están en mayor riesgo por la mayor incidencia de comorbilidades, el uso de antibióticos de amplio espectro, estancias prolongadas en centros de salud y que en general son más los que requieren tratamiento a largo plazo con inhibidores de bomba (37).

Antibioticoterapia

Con respecto a la terapia antibiótica, el metronidazol era considerada la terapia de referencia contra la infección anteriormente (15). Sin embargo, los nuevos conocimientos en cuanto a la fisiopatología de la enfermedad han brindado consigo nuevas respuestas de tratamiento.

Los primeros dos estudios realizados que compararon la eficacia de metronidazol y vancomicina no demostraron diferencia entre estos ni las tasas de recurrencia. No obstante, estos ensayos presentan limitaciones importantes ya que no se realizaron a doble ciego, incluían un número limitado de pacientes y el periodo de seguimiento fue muy corto (30 días) (15).

Estudios posteriores demostraron una superioridad de la vancomicina sobre el metronidazol en casos de infección severa (tasa de éxito de 97% vs. 76%) (15, 24). Asimismo, se demostró una menor eficacia por parte del metronidazol al evaluar la mejoría clínica en comparación con la vancomicina (72,7% vs. 81,1%) (15, 24). La recurrencia de infección es un parámetro clave para la evaluación de las drogas actualmente. Se ha observado una mayor tasa de recurrencia al utilizar metronidazol comparándolo con la vancomicina (13). Estos datos son respaldados por una revisión de Cochrane en la cual se sugiere que la vancomicina es superior al metronidazol en el tratamiento antibiótico de C. difficile (27).

Los hallazgos correlacionan con las recomendaciones de la guía elaborada por IDSA en el 2018. Se recomienda metronidazol en primeros episodios leves a moderados de la infección por C. difficile solamente si no se encontraran disponibles Vancomicina o Fidaxomicina (15). En el contexto costarricense, la Guía para el Abordaje, Tratamiento y Prevención de la Infección por Clostridium Difficile de la CCSS todavía mantiene el metronidazol como primera línea para el manejo de casos no severos (clasificados en otra literatura como leves a moderados) (17).

Un aspecto que destacar en cuanto a la discusión de estos fármacos y sus diferencias es el costo. Si bien el metronidazol presenta un menor costo, un análisis reciente del costo – efectividad del tratamiento demostró que su uso presenta menos beneficios que estrategias utilizando antibiótico terapias más caras. En este análisis se postularon como las terapias más costo efectivas: fidaxomicina como terapia inicial en infecciones no severas, vancomicina para infecciones severas, fidaxomicina en una primera recurrencia y el trasplante fecal en recurrencias subsecuentes (38).

La vancomicina es un antibiótico tipo glucopéptido que posee actividad contra un amplio espectro de bacterias grampositivas, con excepción del enterococo. Este antibiótico actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular de bacterias sensibles mediante la inhibición de la transglicosilasa al unirse con gran afinidad a la terminal D-ala-D-ala de unidades precursoras, con lo que bloquea la posterior síntesis de peptidoglicano (37,19). Es un medicamento que usualmente se administra de forma intravenosa, excepto para C. difficile que se usa vía oral ya que sus características farmacocinéticas lo convierten en un agente ideal para el tratamiento de esta infección. Cuando se administra por vía oral, como en estos cuatro ensayos, la vancomicina no se absorbe ni se metaboliza significativamente por lo que, como resultado, se consiguen altas concentraciones en la luz del colon. Debido a que la vancomicina oral no se absorbe apreciablemente, los efectos secundarios sistémicos son raros (40).  Según Guery et al. y Mikamo et al., los eventos adversos más frecuentes relacionados con la vancomicina fueron colitis por C. difficile, infección del tracto urinario, diarrea, constipación, vómitos, pirexia y malestar (30,31).

La fidaxomicina es un antibiótico macrocíclico de espectro estrecho con actividad contra aerobios y anaerobios grampositivos y es el antimicrobiano más nuevo aprobado para el tratamiento de la diarrea asociada a C. difficile. Su mecanismo de acción radica en inhibir la síntesis de proteínas bacterianas mediante la inhibición de la transcripción (15,41). Este antibiótico, al igual que vancomicina, tiene muy poca absorción sistémica y alcanza altas concentraciones fecales, por lo que tiene pocos efectos secundarios sistémicos y se convierte en un agente terapéutico atractivo para la infección por C. difficile (40).

Con respecto a los ensayos, el análisis farmacocinético plasmático realizado por Guery et al. reveló concentraciones bajas de fidaxomicina entre los días 5 y 26 de tratamiento a 1-5 horas después de la dosificación. A su vez, tanto Guery et al. como Louie et al. demostraron que no hubo acumulación de fidaxomicina en plasma durante el período de dosificación prolongado. Según Louie et al., la concentración fecal media de fidaxomicina al final de la terapia fue de 1225,1 ± 759,0 μg por gramo, valor que es 4900 veces más alta que la concentración inhibitoria mínima de 0,25 μg por mililitro para el 90% de los aislamientos contra C. difficile (28,30). Sin embargo, a pesar de alcanzar concentraciones plasmáticas bajas si se reportaron los mismos efectos adversos que con vancomicina, pero en menor frecuencia (30,31).

De acuerdo con la nueva guía del 2018 de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América y la Sociedad de Epidemiología de la Atención Médica de América, el tratamiento de la infección por C. difficile está determinado por la gravedad y el estado de recurrencia. Esta guía recomienda vancomicina y fidaxomicina como los agentes de primera línea para el tratamiento de la infección primaria por C. difficile tanto severa como no severa, en el mismo esquema utilizado por Louie et al., Cornely et al. y Mikamo et al. en los ensayos descritos en los resultados (42).

Con respecto a estos ensayos, fidaxomicina demostró ser más eficiente para lograr la curación clínica en comparación con vancomicina en dos de los ensayos, mientras que en los otros dos la vancomicina resultó ser más eficiente. Con base en esta información, no se demuestra una diferencia clínicamente significativa entre ambos antibióticos para elegir uno sobre otro. Sin embargo, uno de los aspectos más problemáticos de la infección por C. difficile es la tasa de recurrencia ya que se ha encontrado que está asociada con aumento de la mortalidad después del alta hospitalaria.

En relación con la tasa de recurrencia, tal y como se observa en la tabla 1, la fidaxomicina presentó una tasa mucho menor de recurrencia en los cuatro ensayos. Esto se puede explicar principalmente por tres razones: 1) fidaxomicina tiene actividad bactericida contra C. difficile por lo que rápidamente lo mata, a diferencia de vancomicina que es bacteriostático y por ende sólo inhibe su crecimiento, 2) fidaxomicina tiene un efecto postantibiótico prolongado contra C. difficile que no se observa en el caso de la vancomicina, 3) fidaxomicina tiene un mínimo efecto sobre la flora intestinal, lo que mantiene la resistencia a la colonización y por ende previene la reaparición de C. difficile o la introducción de otros patógenos, mientras que la terapia con vancomicina es perjudicial para la microbiota intestinal ya que resulta en una supresión de organismos del grupo bacteroides y como consecuencia predispone a la reinfección con C. difficile (28,29,30).

Por lo tanto, al tomar en cuenta que la fidaxomicina ofrece una menor tasa de recurrencia se podría considerar como el fármaco de elección, por encima de la vancomicina, en pacientes con alto riesgo de recurrencia. Esto a pesar de que la fidaxomicina sea más costosa que la vancomicina ya que al reducir la tasa de recurrencia en estos pacientes con alto riesgo se puede reducir el costo general (42).

Por último, la fidaxomicina mostró mejores resultados en cuanto a la curación global en todos los ensayos, lo que refuerza la consideración de utilizar este antibiótico sobre la vancomicina en caso de que sea posible y sobre todo en pacientes con alto riesgo de recurrencia.

Cirugía

Sin restar importancia a las demás indicaciones para cirugía propuestas por los autores consultados, destaca que concuerdan principalmente en cuatro puntos: Perforación intestinal, shock séptico, peritonitis y enfermedad refractaria al tratamiento. Esto refuerza la idea de que el manejo quirúrgico es una opción una vez que se han agotado todos los otros recursos o si la presentación de la infección es muy severa, al punto de que el manejo farmacológico ya no es suficiente. El estudio de Stewart también refuerza esta idea, ilustrando que en las circunstancias mencionadas es mejor optar por una cirugía que continuar el manejo médico.

Con todo esto en consideración, a la hora de decidir si un paciente debe ser manejado farmacológica o quirúrgicamente, el médico tratante debe hacer un abordaje individualizado y estratificar el riesgo, ya que no existen datos clínicos o de laboratorio sólidos en la literatura que puedan predecir la respuesta a este manejo (43).

Cabe mencionar que el procedimiento quirúrgico que se realiza más comúnmente es la colectomía subtotal con ileostomía; sin embargo, en tiempos recientes también ha tomado auge la ileostomía en asa derivativa y lavado colónico intraoperatorio que permite reducir mortalidad y morbilidad, así como preservar el colon (44).

Trasplante fecal

Aunque la suspensión de todo antibiótico es la mejor manera de eliminar el C. difficile y permitir la recuperación espontánea de la microbiota fecal o colónica, ésta puede tardar 12 semanas o más. Así, el TMF (oral o rectal) de un donador sano y tamizado, ha emergido como una terapia segura y efectiva para las infecciones por C. difficile recurrentes, efectiva en más del 90% de los casos (17). Los resultados presentados muestran que el TMF es una terapia indicada, efectiva y segura ante la infección recurrente o refractaria por C. difficile y con posibles beneficios incluso en casos de primera infección (15). El mecanismo de acción que explica la alta eficacia de esta terapia es multifactorial y no es del todo conocida (15).

La restauración de la diversidad de la microbiota intestinal es probablemente un muy importante factor y la relación entre el aumento de la diversidad de microbiota y la resolución clínica de la infección ha sido mostrada (15). Los autores enfatizaron el rol vital de las bacterias asociado al metabolismo del ácido biliar, que ha sido sugerido como un mecanismo de aumento de resistencia a la infección y en concordancia con esta data el análisis de heces en estos pacientes mostró una proclividad a la germinación previo al trasplante y una inhibición al crecimiento en las heces analizadas después del trasplante, con una restauración de los niveles secundarios de ácidos biliares en todos los pacientes analizados (15).

Finalmente, si la estructura de la microbiota tiene un rol clave, la función de la misma probablemente tenga importancia (15). La eficacia del filtrado fecal estéril también sugiere que componentes bacterianos, bacteriófagos y metabolitos activos tienen un papel clave en la eficacia de esta terapia y debe ser analizado aún (15).

En Costa Rica, según los lineamientos establecidos por la CCSS y acatando la normativa internacional, los donadores deben cumplir una serie de pruebas de tamizaje recomendadas, tanto de sangre como de heces y haberse valorado los criterios de exclusión (17). Se deben enviar 2 muestras, en la primera (que se recolecta en un frasco de muestra de heces) se realiza el tamizaje y en caso de ser negativos se solicita al donador la segunda (17). La segunda muestra se recolecta en un frasco estéril para muestra de orina, que debe llenarse con heces para tener la suficiente cantidad (100g) y procesar adecuadamente la muestra para proceder con el trasplante (17). El receptor debe suspender cualquier terapia antibiótica al menos 72 horas previas al TMF y llevar una preparación intestinal vigorosa iniciando una dieta líquida exclusiva al menos 2 días antes al TMF y uso de laxantes para garantizar que no haya residuos de materia fecal propia (17).

La vía de administración puede ser por el tracto gastrointestinal superior (vía alta) mediante sonda nasogástrica, nasoduodenal o vía endoscópica alta; o por el tracto gastrointestinal inferior (vía baja) mediante enemas de retención o vía colonoscópica (17). En la vía alta se pasan 50mL cada 2-3 minutos y se retira la sonda; se debe vigilar al paciente por 2 horas después del TMF (17). En la vía baja se pasan en jeringas de 60mL durante el recorrido endoscópico desde el ciego hasta el recto y se vigila al paciente por 2 horas (17). En ambos casos se administra loperamida 4mg antes o al finalizar el procedimiento y se da una segunda dosis de 2mg 4-6 horas después del TMF y se debe instar al paciente a retener las heces por al menos 1 hora o el máximo tiempo tolerable (17).

En relación con los efectos adversos reportados principalmente se ha descrito como adversos menores el estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, cólico, flatulencia y distensión generalmente leves y transitorios. Igualmente se han reportado efectos adversos mayores como la broncoaspiración (vía alta), perforación colónica y sangrado digestivo bajo (vía baja), complicaciones de la anestesia, bacteriemia, peritonitis y en un nivel de muy raro/anecdótico la muerte (17).

Por estas razones, se considera que el TMF es un método eficiente para el tratamiento de infección recurrente por C. difficile y potencialmente para otras presentaciones de la enfermedad como casos graves/severos y hasta para primeras infecciones. Los mecanismos asociados a su gran tasa de éxito no son del todo conocidos aún y se deben estudiar más a fondo posibles efectos secundarios a largo plazo, así como terapias alternativas con preparados de microbiota o filtrados estériles (15).

Conclusión

En conclusión, el abordaje de los pacientes se debe realizar de forma individualizada, considerando también los factores de riesgo. Además, es fundamental tomar en cuenta las medidas de prevención en el ámbito hospitalario, con el fin de evitar la aparición de nuevos brotes. Con respecto a los IBP en adultos mayores, se recomienda evaluar su prescripción continua a manera de establecer una relación riesgo/beneficio en aquellos que tengan otros factores de riesgo.

La terapia antibiótica sigue siendo el tratamiento de primera línea para la infección por C. difficile; donde los fármacos más efectivos han demostrado ser la vancomicina y la fidaxomicina, siendo esta última la terapia de elección en las infecciones recurrentes. No obstante, estas terapias se encuentran en constante evaluación y cambio, por lo que es imprescindible mantenerse actualizados.

Por otra parte, las cirugías se indican en casos de infecciones severas intratables por medio de las terapias existentes y corresponden a un tratamiento de suma importancia en la disminución de la mortalidad de estos pacientes.

En lo que referente a la TMF, es un método efectivo para el tratamiento de infección recurrente por C. difficile y, potencialmente, para otras presentaciones de la enfermedad como casos graves/severos y hasta para primeras infecciones. Sin embargo, aún se deben estudiar sus mecanismos de acción y efectos adversos a largo plazo, así como terapias alternativas con preparados de microbiota o filtrados estériles.

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Anexos

Tabla 1. Comparación de la eficacia de los antibióticos utilizados en el tratamiento de C. difficile

ECA Antibióticos No total de pacientes Curación clínica Recurrencia Curación global
Louie et al. (2011) Vancomicina 309 85.8% (n=265) 25.3% (n=67) 64.1% (n=198)
Fidaxomicina 287 88.2% (n=253) 15.4% (n=39) 74.6% (n=214)
Cornely et al. (2012) Vancomicina 257 86.77% (n=223) 26.90% (n=60) 63.42% (n=163)
Fidaxomicina 252 87.69% (n=221) 12.67% (n=28) 76.58% (n=193)
Guery et al. (2018) Vancomicina 179 82.12% (n=147) 16.75% (n=30) 59.21% (n=106)
Fidaxomicina 177 80.22% (n=142) 3.95% (n=7) 70.05% (n=124)
Mikamo et al. (2018) Vancomicina 108 88.0% (n=95) 25.3% (n=24) 65.7% (n=71)
Fidaxomicina 104 83.7% (n=87) 19.5% (n=17) 67.3% (n=70)
Zar et al.

(2007)

 Metronidazol 79 76% (n=29) 14% (n=9) 84% (n=66)
Vancomicina 71 97% (n=30) 7% (n=5) 97% (n=71)
Johnson et al.

(2014)

 Metronidazol 112 77.7% (n=87) 18,9% (n=19 73,3% (n=135)
Vancomicina 99 88,9% (n=88) 17,6 (n=17) 80,8% (n=125)

Celeste= resultados superiores

Tabla II. Criterios de exclusión del donador y tamizaje para el TMF

Criterios de exclusión para donadores
Cualquier enfermedad infectocontagiosa activa

Enfermedad autoinmune

Enfermedad diarreica aguda (últimos 6 meses)

Enfermedad diarreica crónica

Cáncer de colon o recto

Antecedente de infección o colonización por C. difficile

Hospitalización actual o reciente (últimos 90 días)

Use de antibióticos en los últimos 90 días

Uso de inmunosupresión de alto grado o antineoplásicos

Uso de drogas ilegales por vía endovenosa

Fiebre

Tomado de la Guía para el Abordaje, Tratamiento y Prevención de la Infección por C. difficile de la CCSS

Tabla III. Pruebas de tamizaje recomendadas para las muestras de posibles donadores para TMF

Pruebas de tamizaje recomendadas
Anti VIH

VDRL

IgM HAV

Anti-HCV

IgM CMV

VCA IgM, VCA IgG, VCA, anti EBNA EBV

HTLV

EIA por Strongyloides stercoralis

Estudios en heces: Coprocultivo por bacterias, antígeno-toxina y PCR por C. difficile, frotis por parásitos, panel molecular, antígeno fecal por Cryptosporium y prueba para Microsporidium

Tomado de la Guía para el Abordaje, Tratamiento y Prevención de la Infección por C. difficile de la CCSS