Actualización en el tratamiento del melasma refractario: revisión de las terapias tópicas, sistémicas y procedimentales actuales
Autora principal: Anika Badilla Elizondo
Vol. XX; nº 13; 781
Update on the treatment of refractory melasma: review of current topical, systemic, and procedural therapies
Fecha de recepción: 24 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 28 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 13 – Primera quincena de Julio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 13; 781
Autores:
Anika Badilla Elizondo, Médico general, Código Medico MED 15517, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica, Orcid: https://orcid.org/0009-0003-6325-8017
Alina María Vargas Morales, Médico general, Código Medico MED 17816, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica, Orcid: https://orcid.org/0009-0008-5334-6255
Kisha Campos Leandro, Médico general, Código Medico MED 17877, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica, Orcid: https://orcid.org/0009-0009-4632-4418
Ricardo Telles Vega, Médico general, Código Medico MED 16016, Investigador Independiente, San José, Costa Rica, Orcid: https://orcid.org/0009-0003-0909-1615
Resumen
El melasma refractario constituye una manifestación particularmente difícil de este trastorno pigmentario, que se caracteriza por su resistencia a las intervenciones terapéuticas estándar y por su pronunciada tendencia a la recurrencia. Esta compleja afección está influenciada por una confluencia de factores hormonales, genéticos, inflamatorios y ambientales, y se ha identificado que la radiación ultravioleta es un factor desencadenante importante. A nivel molecular, se ha observado la activación de vías de señalización como el Wnt/beta-catenina y la PI3K/Akt, junto con modificaciones en la membrana basal y un aumento de la vascularización dérmica.
El tratamiento eficaz del melasma refractario requiere un enfoque terapéutico integral que abarque agentes tópicos (como la hidroquinona, la tretinoína, el ácido tranexámico y la cisteamina), terapias sistémicas (que incluyen ácido tranexámico oral y antioxidantes) e intervenciones dermatológicas (como exfoliaciones químicas, microagujas y láseres Nd: YAG). La integración de estas diversas modalidades ha arrojado resultados superiores en comparación con la monoterapia, como lo demuestran las notables mejoras clínicas y la reducción de las tasas de recurrencia.
El ácido tranexámico, administrado tanto por vía tópica como oral, se ha convertido en una opción terapéutica prometedora debido a sus propiedades antifibrinolíticas y antiinflamatorias. Además, la fotoprotección diligente, tanto por vía tópica como oral, es fundamental para evitar la exacerbación y fomentar una remisión sostenida. Si bien los tratamientos con láser y las exfoliaciones químicas son eficaces, deben abordarse con precaución en las personas con fototipos altos debido al riesgo potencial de hiperpigmentación posinflamatoria.
En este artículo se subraya la necesidad de adaptar los tratamientos a los distintos tipos de piel, a la gravedad de la presentación clínica y a la tolerancia del paciente, integrando al mismo tiempo tecnologías innovadoras, estrategias sistémicas y la fotoprotección como componentes fundamentales del tratamiento holístico del melasma refractario.
Palabras clave
melasma refractario, ácido tranexámico, hidroquinona, fotoprotección, terapias combinadas, inhibidores de tirosinasa
Abstract
Refractory melasma constitutes a particularly formidable variant of this pigmentary disorder, distinguished by its resistance to standard treatment modalities and a notable propensity for recurrence. This multifactorial condition arises from the interplay of hormonal, genetic, inflammatory, and environmental determinants, with ultraviolet radiation identified as a primary catalyst. At a molecular level, the activation of pathways such as Wnt/beta-catenin and PI3K/Akt has been observed, coupled with modifications to the basement membrane and an elevation in dermal vascularization.
The effective management of refractory melasma necessitates a comprehensive therapeutic approach that incorporates topical agents (including hydroquinone, tretinoin, tranexamic acid, and cysteamine), systemic treatments (such as oral tranexamic acid and antioxidants), and dermatological interventions (including chemical peels, microneedling, and Nd:YAG lasers). The synergistic application of these modalities has exhibited superior outcomes relative to monotherapy, yielding significant clinical enhancements and diminished rates of recurrence.
Tranexamic acid, both in topical and oral formulations, has surfaced as a promising therapeutic option due to its antifibrinolytic and anti-inflammatory properties. Furthermore, rigorous photoprotection, both topical and oral, is imperative to avert exacerbation and foster sustained remission. Although laser therapies and chemical peels demonstrate efficacy, they necessitate prudence in individuals with high phototypes owing to the potential risk of post-inflammatory hyperpigmentation.
This article underscores the necessity of tailoring treatment regimens to individual skin types, the severity of the clinical presentation, and patient tolerance, while integrating innovative technologies, systemic approaches, and photoprotection as foundational elements in the holistic management of refractory melasma.
Keywords
refractory melasma, tranexamic acid, hydroquinone, photoprotection, combined therapies, tyrosinase inhibitors
Introducción
El melasma es una afección dermatológica persistente que normalmente se caracteriza por la aparición de lesiones hiperpigmentadas, que a menudo son simétricas y se encuentran predominantemente en la región facial. Esta enfermedad afecta principalmente a las mujeres, especialmente a las que se encuentran en edad reproductiva, y su incidencia es notablemente elevada entre las personas de tez más oscura, específicamente de los tipos de piel III a V (1). La frecuencia del melasma presenta una variabilidad significativa, que oscila entre el 1% y el 50%, según las características demográficas y el contexto geográfico de la población estudiada. Los elementos que contribuyen al desarrollo de esta afección abarcan la exposición a la radiación ultravioleta, las fluctuaciones hormonales y la susceptibilidad genética, y la luz solar se identifica como un factor exacerbante primario que puede intensificar la presentación clínica (2).
El melasma refractario, que se caracteriza por su respuesta inadecuada a las medidas terapéuticas estándar, plantea un desafío clínico considerable debido a su etiología multifactorial y a su elevada tasa de recurrencia. Esta afección no solo afecta a la apariencia física del individuo, sino que también ejerce una profunda influencia en el bienestar psicológico, lo que resulta en una disminución de la autoestima y la angustia emocional debido a sus atributos llamativos y a menudo desfigurantes.
El tratamiento eficaz de esta variante del melasma requiere un enfoque terapéutico integral que combine intervenciones tópicas, sistémicas y procedimentales. Los agentes tópicos pueden incluir compuestos como la hidroquinona, la tretinoína y los corticosteroides, mientras que las terapias sistémicas, en particular el ácido tranexámico, han demostrado resultados alentadores, a pesar de los posibles efectos secundarios (1,3). Además, se emplean modalidades procedimentales como los exfoliantes químicos, la microaguja y la terapia con láser, aunque es imperativo ejecutar estas intervenciones con prudencia para evitar la exacerbación de la afección.
En general, las terapias combinadas que incorporan diversas modalidades de tratamiento tienden a producir resultados superiores en comparación con la aplicación singular de cualquier estrategia terapéutica. A pesar de estos avances, el tratamiento del melasma sigue siendo un desafío formidable que requiere enfoques personalizados, en sintonía con las características únicas del paciente, incluido su tipo de piel y el cumplimiento del régimen de tratamiento prescrito (1,4).
El objetivo principal de esta revisión es analizar de forma integral los enfoques terapéuticos actuales empleados en el manejo del melasma refractario, con especial énfasis en las estrategias tópicas, sistémicas y procedimentales. Se exploran los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, incluyendo la disfunción melanocítica, la activación de vías moleculares pro-melanogénicas y las alteraciones del microambiente dérmico. Asimismo, se revisa la eficacia de agentes como el ácido tranexámico, los inhibidores de tirosinasa y las terapias combinadas, junto con el papel fundamental de la fotoprotección. Finalmente, se discuten las perspectivas terapéuticas emergentes y la importancia de la personalización del tratamiento según el fototipo cutáneo y la respuesta clínica individual.
Metodología utilizada en la elaboración de este manuscrito
Para la elaboración de este documento, se realizó un análisis bibliográfico descriptivo utilizando como base la selección de 47 trabajos que se consideraron que brindaban información relevante en la elaboración de la revisión bibliográfica. Los estudios que se escogieron en su mayoría tienen no más de 10 años de haber sido publicados, exceptuando algunos que se consideraron de gran valor para la realización del análisis. Los trabajos utilizados están en su mayoría escritos en inglés o español.
Para la recopilación de estos documentos utilizados, se realizó la búsqueda por medio de varias plataformas digitales, entre las cuales se incluyen: Elsevier, PubMed y Google Scholar y se utilizaron artículos de revistas académicas, metaanálisis y revisiones sistemáticas. Para realizar la búsqueda, se usaron las palabras clave: melasma refractario, ácido tranexámico, hidroquinona, fotoprotección, terapias combinadas, inhibidores de tirosinasa.
Fisiopatología del Melasma
Mecanismos moleculares subyacentes
El melasma representa un trastorno multifacético de la pigmentación de la piel, caracterizado por una mayor actividad de los melanocitos, que conduce a la acumulación de melanina tanto en la capa epidérmica como en la dérmica. La manifestación de esta afección se debe a una confluencia de influencias genéticas, hormonales, ambientales e inflamatorias. A nivel molecular, el melasma abarca una variedad de mecanismos biológicos. El proceso de síntesis de la melanina, denominado melanogénesis, se rige predominantemente por la enzima tirosinasa y está modulado por la predisposición genética, los cambios hormonales y la exposición a la radiación ultravioleta. En concreto, la radiación ultravioleta, en particular los rayos UVB, mejora la expresión de genes específicos de los melanocitos y activa varias vías de señalización, incluidas las vías Wnt/beta-catenina, PI3K/Akt y cAMP/PKA, que posteriormente promueven la producción de melanina en la epidermis y la dermis (5).
Además, las variaciones hormonales, en particular las asociadas con el estrógeno y la progesterona, influyen significativamente en el desarrollo del melasma. Esta correlación se ve corroborada por el aumento del riesgo observado en las mujeres en edad reproductiva, las que utilizan anticonceptivos orales y durante la gestación, como lo demuestra la mayor densidad de receptores de estrógeno y progesterona en las lesiones melásmicas. Las predisposiciones genéticas también desempeñan un papel fundamental, ya que los casos familiares implican una susceptibilidad hereditaria (6).
A lo largo de la progresión del melasma, tanto los factores vasculares como los inflamatorios contribuyen de manera significativa. En particular, se ha documentado un aumento de la vascularización y la densidad de los mastocitos en las lesiones melásmicas. Además, el óxido nítrico, un vasodilatador reconocido, se sobreexpresa en estas lesiones, lo que podría facilitar la activación de la tirosinasa y promover la proliferación vascular (7). Los mediadores inflamatorios, junto con el estrés oxidativo, agravan aún más la afección al alterar la función de los melanocitos y modificar el microambiente cutáneo adyacente. Estos avances en la comprensión de los mecanismos patogénicos subyacentes al melasma subrayan la necesidad de desarrollar estrategias terapéuticas específicas que puedan abordar de manera integral la gran cantidad de factores moleculares implicados (8).
Implicación de la inflamación y la hiperpigmentación persistente
La fisiopatología del melasma implica una interacción multifacética que implica inflamación, hiperpigmentación persistente, lesión oxidativa y modificaciones dentro del microambiente dérmico. Los procesos inflamatorios contribuyen decisivamente a la manifestación de esta afección, como lo demuestran los niveles elevados de mediadores inflamatorios, como la interleucina (IL) -17 y la ciclooxigenasa (COX) -2, en las regiones cutáneas afectadas. Estos mediadores se correlacionan con la acumulación de células inflamatorias crónicas, que contribuyen a la recurrencia de la enfermedad (9). Esta respuesta inflamatoria se precipita principalmente por la radiación ultravioleta, que no solo agrava el melasma sino que también induce estrés oxidativo, agravando posteriormente la afección al promover la síntesis de melanina mediante la liberación de citocinas y factores de crecimiento que facilitan la melanogénesis (9).
El microambiente dérmico del melasma se caracteriza por una serie de modificaciones estructurales, como las alteraciones en la membrana basal, el aumento de la vascularización y la aparición de elastosis solar. Estas modificaciones sirven como indicadores del daño oxidativo subyacente que contribuye significativamente a la persistencia de la hiperpigmentación. Estas alteraciones dérmicas están estrechamente asociadas con cambios en la epidermis, lo que implica una interacción continua entre las capas de la piel que facilita el fenómeno de la hipermelanogénesis (7).
Por el contrario, el estrés oxidativo es fundamental en la patogénesis del melasma, ya que puede activar varias cascadas de señalización, incluidas las vías Wnt/beta-catenina y PI3K/Akt, que están directamente implicadas en la regulación de la melanogénesis. Además, la mayor presencia de mastocitos y melanófagos en la dermis refuerza la idea de que el microambiente dérmico es crucial para mantener el estado de hiperpigmentación (10).
En conjunto, la interrelación entre la inflamación, el daño oxidativo y las alteraciones dérmicas subraya la complejidad del melasma y enfatiza la necesidad de terapias dirigidas que puedan abordar de manera efectiva estos mecanismos patogénicos subyacentes, lo cual es vital para el tratamiento exitoso del trastorno (7,11).
Desafíos en el tratamiento de formas refractarias
El tratamiento del melasma refractario plantea un desafío importante debido a sus mecanismos fisiopatológicos y a su pronunciada tendencia a la recurrencia. Esta afección se caracteriza por la aparición de lesiones hiperpigmentadas en la piel, predominantemente en la región facial (2). Los factores que contribuyen, como la exposición a la radiación ultravioleta, las fluctuaciones hormonales y la susceptibilidad genética, son fundamentales en el inicio y la persistencia del trastorno, lo que complica la eficacia del tratamiento. Los tratamientos convencionales, incluida la hidroquinona, se han considerado la principal opción terapéutica debido a su capacidad para inhibir la tirosinasa; sin embargo, su aplicación prolongada se ve limitada por efectos adversos como la ocronosis exógena (1).
La resistencia a las intervenciones terapéuticas se atribuye con frecuencia a las características multifactoriales del melasma, que abarcan la activación inadecuada de los melanocitos, una mayor acumulación de melanina y cambios dérmicos como la elastosis solar y el aumento de la vascularización. En este entorno, los enfoques terapéuticos novedosos, incluido el ácido tranexámico oral, han demostrado su potencial para tratar los casos de resistencia. Las investigaciones indican que su combinación con hidroquinona y ácido kójico puede arrojar resultados favorables, aunque los posibles efectos adversos sistémicos siguen siendo motivo de preocupación. Además, las estrategias procedimentales, como los tratamientos con microagujas y láser, han demostrado algunos beneficios; sin embargo, no han superado de manera consistente la eficacia de las terapias tópicas y, con frecuencia, se asocian a altas tasas de recurrencia (12).
Las alteraciones dérmicas relacionadas con el melasma, en particular la disfunción de la membrana basal y la proliferación de mastocitos, implican que un paradigma de tratamiento que aborde los factores epidérmicos y dérmicos puede mejorar la eficacia. En consecuencia, el tratamiento del melasma refractario requiere un enfoque personalizado, teniendo en cuenta variables como el tipo de piel del paciente, la gravedad de la afección y la capacidad del individuo para seguir el tratamiento. Las terapias combinadas generalmente arrojan resultados superiores en comparación con las opciones de monoterapia (10,13).
Terapias Tópicas
Descripción general de los agentes tópicos
Las intervenciones tópicas para el melasma resistente abarcan una amplia gama de agentes, cada uno de los cuales posee mecanismos de acción únicos y diversos grados de eficacia. La hidroquinona, que normalmente se emplea en una concentración del 4%, sigue siendo el tratamiento recomendado con más frecuencia, reforzado por su eficacia comprobada para disminuir la hiperpigmentación. No obstante, se suele usar junto con corticosteroides y retinoides en una terapia de combinación triple para amplificar los resultados y mejorar la conformidad del paciente. El ácido kójico, generalmente utilizado a una concentración del 2%, representa otro agente despigmentante que funciona al inhibir la tirosinasa, una enzima esencial en la biosíntesis de la melanina, y se distingue por sus efectos secundarios mínimos (14).
La tretinoína, un retinoide, se integra con frecuencia en los regímenes terapéuticos para facilitar la renovación celular y optimizar los resultados terapéuticos en el tratamiento del melasma. Formulaciones como el tazaroteno a una concentración del 0,045% han demostrado su eficacia potencial en investigaciones recientes (15). El ácido azelaico, que se administra habitualmente al 20%, es reconocido por sus características antiinflamatorias y su capacidad para reducir la síntesis de melanina, lo que lo convierte en una opción valiosa, especialmente para las personas con dermis sensibles (14).
Además, los fármacos más nuevos, como el ácido tranexámico al 5% y la cisteamina, se han convertido en alternativas prometedoras con una tolerabilidad favorable, y se ha hecho hincapié en su posible función como tratamientos complementarios. Sin embargo, es necesario seguir investigando para determinar su eficacia global en el tratamiento del melasma (16). A pesar de la amplia gama de modalidades terapéuticas disponibles, el tratamiento exitoso del melasma depende en gran medida de la personalización de los regímenes de tratamiento y de una fotoprotección rigurosa para evitar la recurrencia o la exacerbación de la afección. La exploración continua de nuevos agentes continúa ampliando las vías terapéuticas para el tratamiento del melasma (16).
Actualización en los inhibidores de la tirosinasa
Los inhibidores de la tirosinasa son fundamentales en el tratamiento del melasma refractario debido a su capacidad para disminuir la producción de melanina al inhibir la actividad de la tirosinasa, una enzima dependiente del cobre que es parte integral del proceso de melanogénesis. La hidroquinona ha sido durante mucho tiempo el tratamiento convencional para esta afección y se sigue utilizando ampliamente; sin embargo, su aplicación se ve limitada por la preocupación por los efectos adversos, incluida la posibilidad de carcinogénesis y ocronosis exógena, lo que ha llevado a la exploración de terapias alternativas (17).
Agentes novedosos como el ácido kójico, la α-arbutina, el tiamidol y los derivados del resorcinol han demostrado ser muy prometedores. Cabe destacar que los compuestos basados en el resorcinol han sido reconocidos como alternativas eficaces debido a su estabilidad frente a la oxidación mediada por la tirosinasa y a sus ventajosas interacciones con los iones de cobre, lo que los convierte en potentes inhibidores de la tirosinasa humana y fúngica. Sustancias como el rucinol y el tiamidol han demostrado una eficacia impresionante en ensayos clínicos con pacientes que padecen melasma facial. Su eficacia se yuxtapone con frecuencia con la del ácido kójico, que se ha establecido como un punto de referencia en las terapias despigmentantes (18).
A pesar de la gran cantidad de inhibidores de la tirosinasa disponibles, solo unos pocos se han incorporado con destreza a las formulaciones tópicas que producen resultados clínicos satisfactorios. Un obstáculo persistente sigue siendo el de traducir la eficacia observada en los estudios in vitro en resultados viables in vivo, ya que los sistemas de prueba y los mecanismos de acción pueden diferir considerablemente entre los entornos de laboratorio y los pacientes (19). Además, los inhibidores naturales de la tirosinasa derivados de plantas medicinales, incluidos los compuestos fenólicos y los flavonoides, aún se están investigando debido a su perfil de seguridad y eficacia para tratar la hiperpigmentación. Si bien la hidroquinona sigue siendo una piedra angular en el tratamiento, la búsqueda de inhibidores de la tirosinasa más seguros y eficaces sigue siendo un enfoque imperativo en el tratamiento del melasma (1,20).
Terapias alternativas tópicas
Las modalidades terapéuticas tópicas alternativas para el melasma resistente al tratamiento abarcan una amplia gama de agentes que incluyen la arbutina, el ácido tranexámico, los derivados de la vitamina C y otras intervenciones novedosas. La arbutina, que normalmente se utiliza en concentraciones del 1%, es un compuesto natural que actúa inhibiendo la tirosinasa, una enzima crucial que interviene en la biosíntesis de la melanina, lo que contribuye a atenuar la pigmentación. El ácido tranexámico, empleado en concentraciones del 5%, ha llamado la atención por su capacidad para disminuir la producción de melanina y sus efectos antiinflamatorios, lo que lo convierte en un candidato prometedor para la terapia del melasma (14,21).
Además, una categoría de tratamientos abarca los derivados de la vitamina C, como el ácido ascórbico, reconocido por sus capacidades antioxidantes y su eficacia para inhibir la síntesis de melanina, con una incidencia mínima de reacciones adversas. Recientemente, se han subrayado las posibles ventajas de los agentes emergentes, incluida la cisteamina, junto con los extractos naturales como la Morera y el Rumex occidentalis, ya que se asocian con una menor probabilidad de efectos secundarios, pero requieren más investigación para determinar su eficacia y refinar las formulaciones óptimas (22).
A pesar del potencial de estas alternativas, la hidroquinona sigue sirviendo como el principal agente terapéutico para el melasma. Sin embargo, su perfil de efectos adversos limita su aplicación en determinadas poblaciones de pacientes. En consecuencia, la formulación de combinaciones innovadoras que integren estos agentes con terapias complementarias, como los filtros solares y las exfoliaciones químicas, es fundamental para mejorar la eficacia terapéutica, aumentar la comodidad del paciente y mitigar los efectos secundarios. Si bien estos tratamientos alternativos son prometedores, es imprescindible realizar más investigaciones exhaustivas para establecer su seguridad y eficacia a largo plazo en un grupo demográfico más amplio (3)
Combinación de tratamientos tópicos
En el tratamiento del melasma refractario, la aplicación sinérgica de terapias tópicas ha demostrado una eficacia superior en comparación con las monoterapias, especialmente en casos complicados. La terapia combinada de tres componentes, que abarca la hidroquinona, la tretinoína y los corticosteroides, sigue considerándose el tratamiento estándar debido a su eficacia validada y a su encomiable tolerabilidad por parte de los pacientes; sin embargo, agentes novedosos como el ácido tranexámico y la cisteamina están despertando interés debido a su notable tolerabilidad y potencial como terapias complementarias (16).
Además, las investigaciones han indicado que la integración de las terapias tópicas con las metodologías procedimentales, incluidas las exfoliaciones químicas y las microagujas, puede mejorar significativamente los resultados del tratamiento. Por ejemplo, un régimen que utilizaba peelings compuestos de ácido tricloroacético, ácido fítico y ácido ascórbico, junto con antioxidantes orales y tratamientos tópicos, produjo avances sustanciales en los casos de melasma resistente, logrando mejoras superiores al 75% sin que se observara ninguna recurrencia durante el seguimiento. Al mismo tiempo, la aplicación de microagujas de radiofrecuencia junto con una crema de cisteamina también ha mostrado resultados prometedores, ya que mejora la gravedad del melasma y la textura de la piel, a la vez que presenta efectos adversos mínimos (23).
La inclusión de estas intervenciones enfatiza la necesidad de un paradigma terapéutico multimodal, que no solo abarque la fotoprotección sino que también integre inhibidores tópicos de la tirosinasa, como el tiamidol, junto con procedimientos adicionales para abordar de manera efectiva la etiología multifactorial del melasma. A pesar de la aparición de terapias innovadoras, la hidroquinona persiste como un elemento fundamental en el tratamiento del melasma y, a menudo, se utiliza junto con otros agentes para mitigar los efectos secundarios y aumentar su eficacia terapéutica. La fusión sinérgica de agentes tópicos con intervenciones procedimentales y sistémicas presenta una estrategia holística para abordar el melasma refractario, lo que subraya la importancia de los regímenes de tratamiento individualizados adaptados a las distintas características de cada paciente y a los diversos subtipos de melasma (3).
Consideraciones de seguridad y efectos adversos
Las intervenciones tópicas para el melasma persistente, si bien demuestran su eficacia, requieren una evaluación meticulosa debido a los posibles efectos secundarios, especialmente en personas con dermis sensible. La hidroquinona, que se incorpora con frecuencia en los regímenes de combinación triple, sigue siendo el tratamiento de referencia debido a su eficacia comprobada. Sin embargo, su aplicación prolongada se ve limitada por el riesgo de reacciones adversas como irritación, desecación, sensación de ardor, eritema e hiperpigmentación después de la inflamación Por el contrario, los agentes novedosos, como el ácido tranexámico y la cisteamina, han demostrado una tolerabilidad favorable y presentan pocos efectos adversos significativos, por lo que se presentan como alternativas adecuadas para los pacientes con piel sensible, aunque se requieren más estudios para validar sus perfiles de seguridad a largo plazo (15,24).
Además, las terapias complementarias adicionales, como el ácido ascórbico, el ácido azelaico, el ácido glicólico, el ácido kójico, el ácido salicílico y la niacinamida, son generalmente bien recibidas por la piel, con efectos adversos mínimos. Esto los convierte en sustitutos apropiados para las personas con piel sensible. También se ha demostrado que los coadyuvantes botánicos son eficaces, ya que presentan bajas tasas de recurrencia y efectos secundarios leves, como ardor o eritema, que suelen desaparecer de forma espontánea. Sin embargo, la eficacia de los cosmecéuticos y los productos de venta libre sigue siendo algo limitada, y la documentación relativa a su seguridad sigue siendo insuficiente (15,16).
Los retinoides, como el tazaroteno, han mostrado resultados prometedores en cuanto a eficacia y seguridad, aunque la tolerabilidad puede variar según la formulación específica empleada. En general, si bien la terapia con retinoides es el enfoque más eficaz, la selección del tratamiento debe adaptarse al tipo de piel y la sensibilidad del paciente individual, centrándose especialmente en el manejo de los efectos adversos, especialmente en aquellos con piel sensible (25).
Terapias Sistémicas
Agentes orales para el tratamiento del melasma
El ácido tranexámico administrado por vía oral se ha convertido en una intervención sistémica notable para el tratamiento del melasma refractario, y ha demostrado su eficacia y seguridad en numerosos estudios. Su principal mecanismo de acción se basa en la inhibición de la plasmina, que a su vez atenúa la síntesis de prostaglandinas y varios mediadores inflamatorios implicados en la patogénesis del melasma Las investigaciones clínicas han indicado que el ácido tranexámico es eficaz para mitigar la hiperpigmentación, y se han observado mejoras significativas en pacientes con piel de tipo asiático cuando se administra en dosis tan modestas como 500 mg por día durante un período de 8 a 12 semanas. Además, el perfil de seguridad del ácido tranexámico es predominantemente favorable, y se informa que los efectos adversos son mínimos; sin embargo, es prudente evaluar meticulosamente sus contraindicaciones antes de su administración (26).
Además del ácido tranexámico, las terapias sistémicas alternativas que se están investigando para el melasma incluyen antioxidantes, vitamina D y una variedad de suplementos dietéticos, como el extracto de Polypodium leucotomos, el betacarotenoide, la melatonina y la procianidina, que han demostrado tener efectos beneficiosos para mejorar esta afección. Estos agentes, que normalmente se emplean como terapias complementarias, facilitan la obtención de resultados rápidos y prolongados, con efectos adversos insignificantes. También se ha analizado minuciosamente la combinación del ácido tranexámico con tratamientos tópicos, como la hidroquinona y el ácido kójico, lo que ha revelado mejores resultados en los casos de melasma que son resistentes a las terapias alternativas (27).
Si bien los hallazgos obtenidos hasta la fecha son prometedores, se necesitan más investigaciones para estandarizar los protocolos de dosificación y evaluar las implicaciones a largo plazo de estas intervenciones sistémicas. La administración oral de ácido tranexámico y otros agentes sistémicos constituye una mejora significativa del arsenal terapéutico para el tratamiento del melasma refractario, y presenta una perspectiva optimista para mejorar los resultados clínicos en las personas afectadas (28).
Uso de hormonas en melasma refractario
Las hormonas, particularmente el estrógeno y la progesterona, son parte integral de la fisiopatología del melasma, que se observa predominantemente en las mujeres. El estrógeno es el principal contribuyente, ya que promueve la síntesis de melanina al aumentar la actividad de las enzimas melanogénicas, como la tirosinasa, en los melanocitos, lo que agrava la manifestación del melasma. Las investigaciones empíricas han demostrado que una proporción considerable de mujeres que padecen melasma presentan niveles elevados de estrógenos, lo que implica una posible correlación directa entre la desregulación de los estrógenos y la aparición de esta afección dermatológica. La administración de anticonceptivos orales, que abarcan tanto el estrógeno como la progesterona, se ha correlacionado con la aparición y la exacerbación del melasma. Los datos epidemiológicos indican que un porcentaje notable de las personas que utilizan anticonceptivos orales declaran tener melasma, y que las tasas de prevalencia son particularmente elevadas entre los usuarios de larga data (29).
Si bien la progesterona se ha investigado comparativamente menos en relación con el estrógeno, participa en el proceso patogénico del melasma. Las observaciones indican que la progesterona puede estimular la melanogénesis en los melanocitos epidérmicos, aunque su influencia es menos pronunciada que la del estrógeno. La interacción entre las terapias hormonales y el melasma es compleja, y las investigaciones arrojan resultados inconsistentes. Por ejemplo, aunque algunos estudios proponen una asociación significativa entre la duración del uso de anticonceptivos y la gravedad del melasma, otros no establecen una relación clara entre las concentraciones séricas de estradiol y la gravedad de la afección. Además, los anticonceptivos que combinan estrógenos y progesterona se han asociado con una mayor incidencia de melasma en comparación con las formulaciones que contienen únicamente progesterona (30).
Estos hallazgos subrayan la necesidad de tener en cuenta los factores hormonales en el tratamiento del melasma, especialmente en las mujeres que reciben terapia hormonal o utilizan métodos anticonceptivos. En este sentido, con frecuencia se aboga por dejar de usar anticonceptivos orales como un componente de una estrategia holística para tratar el melasma, complementada con la aplicación de protectores solares y otras medidas preventivas (31).
Eficacia de los tratamientos combinados para el melasma refractario
Se ha demostrado que las terapias combinadas para el melasma refractario, en particular aquellas que combinan intervenciones tópicas y sistémicas, producen resultados clínicos superiores en comparación con las monoterapias. Por ejemplo, un régimen de tratamiento que incorporaba exfoliaciones con ácido tricloroacético, ácido fítico y ácido ascórbico, junto con antioxidantes orales y formulaciones tópicas, mostró una mejora notable en la gravedad del melasma, ya que tres de cada cuatro sujetos demostraron una reducción superior al 75% y no se observaron recurrencias durante el seguimiento posterior. Paralelamente, la integración de los ácidos azelaico, glicólico y kójico con el ácido ascórbico oral y un protector solar con un factor de protección solar alto culminó con una tasa de eliminación sustancial: el 44,78% de los participantes lograron la erradicación completa y el 48,85% mostró una respuesta terapéutica favorable (32).
La combinación de ácido tranexámico oral con tratamientos tópicos como la hidroquinona también ha sido validada como eficaz. Una investigación reveló que la sinergia del ácido tranexámico oral con la hidroquinona tópica se tradujo en una reducción del 55% en la puntuación del índice modificado de área y gravedad del melasma, superando significativamente los resultados obtenidos con la hidroquinona administrada de forma aislada. Además, se ha establecido que la incorporación de fotoprotección oral, ejemplificada por el extracto de Polypodium leucotomos, mejora la eficacia del tratamiento y mitiga la probabilidad de recurrencia al disminuir la pigmentación provocada por la exposición a los rayos ultravioleta (33).
La integración de terapias sistémicas y tópicas, junto con una fotoprotección adecuada, ha sido reconocida como fundamental para el manejo competente del melasma, ya que aborda los múltiples mecanismos patogénicos involucrados y reduce la probabilidad de recurrencia. Estas estrategias multimodales subrayan el imperativo de enfoques de tratamiento personalizados que combinen agentes tópicos y sistémicos, con el objetivo de lograr resultados óptimos en los casos de melasma resistente a las modalidades terapéuticas tradicionales (34).
Procedimientos estéticos y dermatológicos
Peelings químicos
Los peelings químicos representan una intervención dermatológica dirigida a mejorar el melasma persistente mediante la aplicación de agentes químicos que promueven una exfoliación controlada y, posteriormente, facilitan la regeneración de las capas epidérmicas. El mecanismo subyacente de esta modalidad terapéutica implica la ablación de los estratos cutáneos a diferentes profundidades, que se clasifican en superficiales, medias o profundas, según el agente específico empleado y su concentración. Los ácidos que se utilizan principalmente en la ejecución de estas exfoliaciones incluyen el ácido glicólico, el ácido tricloroacético y la solución de Jessner. El ácido glicólico, clasificado como alfa hidroxiácido, se administra comúnmente en concentraciones entre el 20 y el 70%, y es apreciado por su seguridad y eficacia para tratar el melasma, particularmente en personas con fenotipos de piel más oscura (35).
El ácido tricloroacético, utilizado en concentraciones del 10 al 35%, también ha demostrado su eficacia terapéutica; sin embargo, está relacionado con una mayor incidencia de efectos secundarios, como sensaciones de ardor y eritema, cuando se yuxtapone con el ácido glicólico. Numerosas investigaciones han demostrado que las exfoliaciones con ácido tricloroacético pueden disminuir notablemente las puntuaciones del índice de área y gravedad del melasma, lo que afirma su utilidad terapéutica en el tratamiento del melasma. Sin embargo, debido a su mayor tolerabilidad y menor probabilidad de reacciones adversas, con frecuencia se prefieren las exfoliaciones con ácido glicólico, lo que las convierte en una alternativa más segura, especialmente para los pacientes con piel más oscura que están predispuestos a la hiperpigmentación posinflamatoria (36).
Si bien las terapias con láser pueden proporcionar resultados rápidos, van acompañadas de un riesgo elevado de hiperpigmentacion post inflamatoria, especialmente entre las personas con los tipos de piel IV-VI de Fitzpatrick. En consecuencia, las exfoliaciones químicas se perfilan como una opción más segura para estos pacientes. La aplicación sinérgica de las exfoliaciones químicas junto con agentes tópicos como la hidroquinona, junto con el uso diligente de protección solar, puede aumentar los resultados terapéuticos y ayudar a preservar los resultados obtenidos. Aunque tanto el ácido glicólico como el ácido tricloroacético sirven como tratamientos eficaces, el ácido glicólico suele ser el preferido debido a su perfil de seguridad superior para los tipos de piel más oscura, a pesar de que algunos estudios han indicado que el ácido tricloroacético puede mostrar una eficacia ligeramente mayor (36,37).
Terapias con láser
Las intervenciones con láser para el melasma resistente al tratamiento se basan en la utilización de láseres específicos que intentan fragmentar y dispersar los agregados de melanina dentro de la dermis, con el objetivo de mitigar la hiperpigmentación. El láser Nd:YAG con conmutación Q es una modalidad que se emplea con frecuencia, debido a su capacidad de generar pulsos rápidos que alteran eficazmente la melanina y, al mismo tiempo, minimizan los daños colaterales en los tejidos adyacentes. Este tipo de láser, que a menudo se emplea junto con terapias tópicas, ha demostrado una eficacia superior en comparación con otros láseres y tratamientos independientes para aliviar la gravedad del melasma (38).
Otra opción son los láseres fraccionados, como el láser fraccionado de CO2, que se consideran beneficiosos, especialmente en personas con fenotipos de piel más oscura. Sin embargo, tradicionalmente se han percibido como menos óptimos debido a la posibilidad de hiperpigmentación posinflamatoria. A pesar de esta preocupación, cuando se utilizan junto con terapias complementarias como el ácido tranexámico, los resultados en cuanto a la reducción del melasma son notablemente favorables (39).
Con respecto al segundo picoláser, si bien no se detalla explícitamente en la literatura citada, generalmente denota láseres que emplean un pico de emisión secundario para mejorar la eficacia terapéutica, y a menudo se integran con técnicas complementarias para maximizar los resultados. Es imprescindible tener en cuenta las consideraciones de seguridad en las aplicaciones del láser, ya que un uso inadecuado puede agravar el melasma o provocar efectos adversos como el eritema y la hiperpigmentación. En consecuencia, es aconsejable emplear entornos de bajo consumo de energía e integrar el tratamiento con modalidades alternativas para mitigar los riesgos (40).
Los datos clínicos corroboran la eficacia de las terapias láser, especialmente cuando se combinan con agentes tópicos, para lograr reducciones significativas en la gravedad del melasma. Sin embargo, la posibilidad de que se produzcan efectos secundarios exige una selección meticulosa de los pacientes y una planificación integral del tratamiento. Si bien las terapias con láser arrojan resultados prometedores, deben incorporarse a una estrategia de tratamiento holística que abarque regímenes de protección solar y mantenimiento para evitar la recurrencia del melasma (41).
Microdermoabrasión y otros procedimientos de exfoliación
La microdermoabrasión es una técnica dermatológica no invasiva que se emplea para tratar el melasma. Esta intervención consiste en eliminar la capa epidérmica más externa, lo que promueve la síntesis de colágeno y mejora la absorción de los tratamientos tópicos a través de los microcanales que se forman dentro de la dermis. Si bien la microdermabrasión por sí sola puede producir mejoras de moderadas a leves en los casos de melasma, su eficacia generalmente se amplifica cuando se utiliza junto con otras modalidades terapéuticas. Una investigación en particular comparó la microdermoabrasión con ácido glicólico al 70% con la aplicación de ácido glicólico de forma aislada, revelando que la aplicación sinérgica de ambos tratamientos resultó en mejoras notablemente mayores en las métricas de gravedad del melasma, lo que implica que un enfoque terapéutico combinado es más eficaz que la aplicación de un agente individual (42).
Por el contrario, cuando la microdermoabrasión se administró junto con la terapia con láser Nd:YAG con conmutación Q, los resultados observados fueron comparables a los obtenidos con la terapia con láser sola, lo que sugiere que la incorporación de la microdermabrasión no produjo un beneficio adicional sustancial en este escenario. En una investigación comparativa, se reveló que la exfoliación con ácido glicólico produjo resultados superiores en comparación con la microdermoabrasión, y que una mayor proporción de pacientes mostraron respuestas excelentes y satisfactorias (43).
A pesar de ciertas limitaciones, la microdermoabrasión se considera un procedimiento seguro y bien aceptado, acompañado de un riesgo mínimo de efectos adversos como despigmentación o cicatrización, lo que la convierte en una opción adecuada para personas de diversos tipos de piel. Sin embargo, la recurrencia del melasma sigue siendo un desafío continuo en todas las estrategias terapéuticas, lo que destaca la necesidad de integrar múltiples tratamientos y seguir un protocolo de mantenimiento adecuado para obtener resultados duraderos. Si bien la microdermoabrasión puede ser ventajosa cuando se emplea de forma independiente, su eficacia aumenta significativamente cuando se utiliza junto con otras intervenciones, como exfoliaciones químicas o agentes tópicos, en lugar de ejecutarse de forma aislada (44).
Terapias combinadas (procedimientos más terapias tópicas/sistémicas)
El melasma refractario, generalmente requiere una estrategia de tratamiento que combine varios enfoques terapéuticos e incorpore modalidades procedimentales, tópicas y sistémicas para lograr resultados óptimos. Un método notable consiste en la aplicación de exfoliaciones químicas que contienen agentes como los ácidos tricloroacético, fítico y ascórbico, junto con antioxidantes orales y terapias tópicas. Esta estrategia integradora ha demostrado una eficacia significativa, ya que se ha observado una mejora de más del 75% en la gravedad del melasma en los pacientes, quienes también indican altos niveles de satisfacción y ausencia de recurrencia tras un período de seguimiento de 12 semanas. Además, las terapias sistémicas, como el ácido tranexámico oral y el extracto de Polypodium leucotomos, han mostrado resultados favorables, aunque las primeras pueden estar asociadas con ciertos efectos adversos sistémicos (33).
Se ha demostrado que la integración de procedimientos como la terapia con láser con agentes tópicos como la hidroquinona produce una eficacia superior en comparación con la hidroquinona administrada de forma aislada, y algunos estudios indican mejores resultados con esta combinación. La fotoprotección es un elemento crucial en el tratamiento del melasma, y la utilización de filtros solares de amplio espectro es vital para mitigar la exacerbación de la afección. El tratamiento del melasma refractario debe abordarse con una estrategia multimodal personalizada que combine de manera sinérgica una fotoprotección estricta, terapias tópicas y sistémicas, junto con intervenciones procedimentales, para mejorar la eficacia terapéutica (4,45).
Fotoprotección y prevención de recurrencias
La fotoprotección es fundamental en el tratamiento del melasma, particularmente en lo que respecta a la mitigación de las recurrencias en los casos resistentes. La utilización de filtros solares de amplio espectro, que incluyen filtros que protegen contra los rayos ultravioleta A, rayos ultravioleta B y la luz visible, es vital para estabilizar y mejorar la afección, especialmente en personas con tipos de piel más oscura, que con frecuencia no utilizan la fotoprotección adecuada a pesar de los efectos exacerbadores de los rayos ultravioleta y la luz visible sobre el melasma. La aplicación diligente y adecuada de filtros solares, junto con el empleo de barreras físicas como sombreros y sombrillas, es imprescindible para prevenir tanto la aparición como la recurrencia del melasma, ya que estas intervenciones obstruyen la radiación solar y protegen contra las lesiones pigmentarias provocadas por la exposición a los rayos ultravioleta (46).
Para los pacientes que presentan un melasma que no responde a los tratamientos estándar, es esencial diseñar un plan de fotoprotección personalizado para mejorar los resultados clínicos, dado que el melasma es una afección que se deteriora con la exposición al sol y, por lo tanto, afecta significativamente a la calidad de vida de las personas afectadas (47). Investigaciones recientes sobre la fotoprotección oral han subrayado la eficacia de antioxidantes y suplementos dietéticos específicos, como el Polypodium leucotomos y el ácido tranexámico, que han demostrado su potencial para disminuir la pigmentación y evitar la recurrencia del melasma. No obstante, el ácido tranexámico puede tener efectos adversos sistémicos (2,44).
Actualmente se están estudiando los protectores solares orales con características antioxidantes, que podrían proporcionar una fotoprotección sistémica complementaria a la de las formulaciones tópicas, lo que ofrecería una ventaja adicional en el tratamiento del melasma. Es recomendable un marco terapéutico que integre intervenciones tópicas y orales, junto con una fotoprotección estricta, para lograr resultados óptimos en el tratamiento del melasma refractario (2).
Protocolos terapéuticos
Con frecuencia se requiere una estrategia terapéutica sinérgica para lograr resultados óptimos. Las investigaciones clínicas han demostrado la eficacia de los protocolos de tratamiento que incluyen exfoliantes químicos, antioxidantes sistémicos y aplicaciones tópicas. Un régimen de 16 semanas que incorporó exfoliaciones con ácido tricloroacético, ácido fítico y ácido ascórbico, junto con suplementos sistémicos y agentes tópicos, produjo mejoras notables en los pacientes que antes no respondían a los tratamientos con hidroquinonas (33). Los protocolos de tratamiento basados en la evidencia subrayan la importancia de emplear formulaciones de combinación triple (hidroquinona, tretinoína y corticosteroides) como práctica estándar, mientras que las terapias complementarias, como el ácido tranexámico , muestran potencial tanto en aplicaciones tópicas como sistémicas (25).
Es importante adaptar los tratamientos de acuerdo con el tipo y la gravedad específicos del melasma de cada individuo, lo que a menudo requiere la utilización de herramientas de evaluación como la dermatoscopia y la lámpara Wood para modular con precisión las intervenciones terapéuticas. El futuro del tratamiento del melasma se orienta hacia la innovación de modalidades terapéuticas avanzadas, incluida la terapia génica, las intervenciones moleculares y las nuevas tecnologías láser, cuyo objetivo es abordar la compleja fisiopatología de la afección y sus altas tasas de recurrencia. Además, los estudios indican que la combinación de las terapias con microagujas y láser con la administración del ácido tranexámico mejora la eficacia del tratamiento. Sin embargo, la posibilidad de hiperpigmentación posinflamatoria sigue siendo motivo de gran preocupación, especialmente en personas con fenotipos de piel más oscura (41,44).
Conclusiones
El abordaje del melasma refractario debe ser integral, individualizado y sustentado en evidencia clínica actualizada. Las terapias combinadas que integran agentes tópicos despigmentantes, procedimientos dermatológicos y tratamientos sistémicos ofrecen resultados más eficaces y sostenidos frente a la monoterapia. El ácido tranexámico, en sus diferentes formas de administración, ha demostrado beneficios terapéuticos relevantes con perfiles de seguridad aceptables.
La fotoprotección rigurosa constituye un componente esencial tanto en la prevención como en el tratamiento, y su inclusión sistemática en los regímenes terapéuticos es indispensable para evitar recurrencias. Los avances en técnicas como microagujas, láser y el uso de antioxidantes orales amplían el arsenal terapéutico disponible, pero requieren una cuidadosa selección del paciente y vigilancia de los efectos adversos.
Finalmente, la alta variabilidad interindividual del melasma exige la implementación de protocolos personalizados basados en el fototipo, la etiología predominante y la respuesta previa a tratamientos. La combinación de enfoques terapéuticos y la continuidad en el seguimiento clínico representan las claves para lograr una remisión prolongada y mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados por esta condición cutánea crónica y recurrente.
Referencias bibliográficas
1. Parać E, Bukvić Mokos Z. Unmasking melasma: Confronting the treatment challenges. Cosmetics. 2024;11(4):143. Disponible en: https://doi.org/10.3390/cosmetics11040143
2. Ogbechie-Godec OA, Elbuluk N. Melasma: an Up-to-Date Comprehensive Review. Dermatol Ther. septiembre de 2017;7(3):305-18. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s13555-017-0194-1
3. Gan C, Rodrigues M. An Update on New and Existing Treatments for the Management of Melasma. Am J Clin Dermatol. septiembre de 2024;25(5):717-33. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s40257-024-00863-2
4. Cassiano DP, Espósito ACC, Da Silva CN, Lima PB, Dias JAF, Hassun K, et al. Update on Melasma—Part II: Treatment. Dermatol Ther. septiembre de 2022;12(9):1989-2012. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s13555-022-00780-4
5. Gupta OP, Khan S. Incidents and complications in laparoscopic cholecystectomy: a retrospective analysis of 336 cases. Int J Contemp Med Surg Radiol. 2019;4:1-5. Disponible en: http://dx.doi.org/10.21276/ijcmsr.2019.4.2.1
6. Da Fonseca Sanches MH, Melo ACA, Fernandes CER, de Godoy Costa GC. Melasma: Epidemiologia, patogênese, apresentação clínica e diagnóstico. Braz J Implantol Health Sci. 2024;6(10):1580-97. Disponible en: https://doi.org/10.36557/2674-8169.2024v6n10p1580-1597
7. Espósito ACC, Cassiano DP, Da Silva CN, Lima PB, Dias JAF, Hassun K, et al. Update on Melasma—Part I: Pathogenesis. Dermatol Ther. septiembre de 2022;12(9):1967-88. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s13555-022-00779-x
8. Maddaleno AS, Camargo J, Mitjans M, Vinardell MP. Melanogenesis and melasma treatment. Cosmetics. 2021;8(3):82. Disponible en: https://doi.org/10.3390/cosmetics8030082
9. Rodríguez-Arámbula A, Torres-Álvarez B, Cortés-García D, Fuentes-Ahumada C, Castanedo-Cázares JP. CD4, IL-17, and COX-2 are associated with subclinical inflammation in malar melasma. Am J Dermatopathol. 2015;37(10):761-6. Disponible en: https://doi.org/10.1097/DAD.0000000000000378
10. Phansuk K, Vachiramon V, Jurairattanaporn N, Chanprapaph K, Rattananukrom T. Dermal Pathology in Melasma: An Update Review. Clin Cosmet Investig Dermatol. enero de 2022;Volume 15:11-9. Disponible en: https://doi.org/10.2147/CCID.S343332
11. Gu D, Pan R, Meng X, Liu T, Zhong H, Chen N, et al. What lies behind melasma: a review of the related skin microenvironment. Int J Dermatol. febrero de 2025;64(2):256-65. Disponible en: https://doi.org/10.1111/ijd.17453
12. Artzi O, Horovitz T, Bar‐Ilan E, Shehadeh W, Koren A, Zusmanovitch L, et al. The pathogenesis of melasma and implications for treatment. J Cosmet Dermatol. noviembre de 2021;20(11):3432-45. Disponible en: https://doi.org/10.1111/jocd.14382
13. Park KC, Kang HY. Current Views on Melasma. En: Kumarasinghe P, editor. Pigmentary Skin Disorders [Internet]. Cham: Springer International Publishing; 2018 [citado 10 de mayo de 2025]. p. 167-81. (Updates in Clinical Dermatology). Disponible en: https://doi.org/10.1007/978-3-319-70419-7_12
14. De Freitas ACP, Rigon RB, Bagatin E, Leonardi GR. Perspectives of topical formulations for melasma. Int J Dermatol. febrero de 2023;62(2):260-8. Disponible en: https://doi.org/10.1111/ijd.16421
15. Sadick N, Pannu S, Abidi Z, Arruda S. Topical Treatments for Melasma and Post-inflammatory Hyperpigmentation. J Drugs Dermatol JDD. 2023;22(11):1118-23. Disponible en: https://doi.org/10.36849/jdd.7754
16. González-Molina V, Martí-Pineda A, González N. Topical treatments for melasma and their mechanism of action. J Clin Aesthetic Dermatol. 2022;15(5):19. Disponible en: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9122278/
17. Carradori S, Melfi F, Rešetar J, Şimşek R. Tyrosinase enzyme and its inhibitors: An update of the literature. Metalloenzymes. 2024;533-46. Disponible en: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-823974-2.00003-6
18. Chang TS. An updated review of tyrosinase inhibitors. Int J Mol Sci. 2009;10(6):2440-75. Disponible en: https://doi.org/10.3390/ijms10062440
19. Goyal T, Sehgal S, Sidhu P, Relhan V. Unveiling tyrosinase inhibitors: current challenges and future directions in hyperpigmentation therapy. Disponible en: https://doi.org/10.4103/pigmentinternational_43_24
20. Šitum M, Kolić M, Bolanča Ž, Ljubičić I, Mišanović B. Melasma–updated treatments. Coll Antropol. 2011;35(2):315-8. Disponible en: https://hrcak.srce.hr/file/107591
21. Desai S, Chan L, Handog E, Djojoseputro L, Lim J, Ling R, et al. Optimizing Melasma Management With Topical Tranexamic Acid: An Expert Consensus. J Drugs Dermatol JDD. 2023;22(4):386-92. Disponible en: https://doi.org/10.36849/jdd.7104
22. Austin E, Nguyen JK, Jagdeo J. Topical treatments for melasma: a systematic review of randomized controlled trials. J Drugs Dermatol JDD. 2019;18(11):S1545961619P1156X-S1545961619P1156X. Disponible en: https://europepmc.org/article/med/31741361
23. Tsai Y, Lin J, Lai Y, Liu T, Ng CY. Efficacy and Safety of Combination Therapy of Microneedling Radiofrequency, In‐Office and Home‐Based Topical Cysteamine in Refractory Melasma: A Split Face, Vehicle‐Control, Randomized Control Trial. J Cosmet Dermatol. febrero de 2025;24(2):e16661. Disponible en: https://doi.org/10.1111/jocd.16661
24. Singh NK, Verma AK, Gupta JK. Understanding Mechanisms and Key Factors Influencing Melanogenesis for the Management of Melasma: An Updated Review. Curr Pharm Biotechnol [Internet]. 2024 [citado 10 de mayo de 2025]; Disponible en: https://europepmc.org/article/med/38738729
25. McKesey J, Tovar-Garza A, Pandya AG. Melasma Treatment: An Evidence-Based Review. Am J Clin Dermatol. abril de 2020;21(2):173-225. Disponible en: https://doi.org/10.1007/s40257-019-00488-w
26. Bala HR, Lee S, Wong C, Pandya AG, Rodrigues M. Oral tranexamic acid for the treatment of melasma: a review. Dermatol Surg. 2018;44(6):814-25. Disponible en: https://doi.org/10.1097/DSS.0000000000001518
27. Zhou LL, Baibergenova A. Melasma: systematic review of the systemic treatments. Int J Dermatol. septiembre de 2017;56(9):902-8. Disponible en: https://doi.org/10.1111/ijd.13578
28. Podder I, Sarkar R. Systemic therapy for melasma: Exploring newer options- A comprehensive review. Pigment Int. 2017;4(2):78-84. Disponible en: https://doi.org/10.4103/2349-5847.219672
29. Goandal NF, Rungby J, Karmisholt KE. The role of sex hormones in the pathogenesis of melasma. Ugeskr Laeger. 2022;184(6):V10210769-V10210769. Disponible en: https://europepmc.org/article/med/35179119
30. Azzahra CN, Widyawati W, Afriliana L, Dewantiningrum J. Melasma show up in contraceptive pills acceptors. J Kedokt Diponegoro Diponegoro Med J. 2021;10(1):74-7. Disponible en: https://doi.org/10.14710/dmj.v10i1.29436
31. Cunha PR, Kroumpouzos G. Melasma and vitiligo: novel and experimental therapies. J Clin Exp Dermatol Res. 2016;7:2. Disponible en: