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Agonistas de GLP-1: revisión mecanismo de acción, una visión sobre efecto diabetes mellitus y pérdida peso

Agonistas de GLP-1: revisión mecanismo de acción, una visión sobre efecto diabetes mellitus y pérdida peso

Autora principal: Dra. María José Castro Arias

Vol. XX; nº 09; 473

GLP-1 Agonists: Review of Their Mechanism of Action and Insights into Their Effects on Diabetes Mellitus and Weight Loss

Fecha de recepción: 15 de abril  de 2025
Fecha de aceptación: 10 de mayo de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 09 Primera quincena de mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 09; 473

AUTORES

Dra. María José Castro Arias

Centro de trabajo: Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), Puntarenas, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0003-0547-3560

Dra. Pamela Azofeifa Li
Centro de trabajo: Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), Puntarenas, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0007-9930-7721

Dra. Yorlin Grant Calderón

Centro de trabajo: Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0005-1598-6778

Dra. Fiorella Jimenez Ureña

Centro de trabajo: Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0007-1344-3408

Dra. Tiffany Solís Álvarez

Centro de trabajo: Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0004-1773-6097

Dr. Gabriel Villalta Bravo

Centro de trabajo: Caja Costarricense de Seguro Social (CCSS), San José, Costa Rica.

https://orcid.org/0009-0006-2933-5324

Resumen

Los agonistas del receptor GLP-1 tienen distintas etapas en la historia de la medicina. Sus estudios inician alrededor del año 1992 y se han realizado diversos análisis en ratones, así como sus efectos y funciones en los seres humanos. Su efecto en la regulación de la glicemia ha permitido que este sea utilizado como tratamiento de pacientes con Diabetes tipo II. También se ha observado efectos en el sistema nervioso central en regulación de saciedad y apetito, lo que permite tener una participación en mecanismos de pérdida de peso. Asimismo, ha aumentado la evidencia en su acción al mejorar la resistencia a insulina, obesidad, efectos cardioprotectores, entre otros. Dentro de la población general, ha surgido un interés por sus efectos a niveles metabólicos y en las dosis recomendadas puede facilitar la pérdida de peso, ya que los agonistas de la GLP1 aportan efectos como descenso de la insulinemia, disminución secreción de glucagón, regulación del apetito. Por lo tanto, en esta revisión se abordarán aspectos en su fisiología, mecanismo de acción, aplicaciones clínicas y los principales usos respaldados por evidencia de dichos fármacos, especialmente aquellos disponibles en el territorio de Costa Rica.

Palabras clave: péptido similar a glucagón, análogos de GLP-1, incretinas, pérdida de peso.

 

Abstract

GLP-1 receptor agonists have different stages in the history of medicine. Their studies began around 1992, and several analyses have been carried out in mice, as well as their effects and functions in humans. Its effect on the regulation of glycemia has allowed it to be used as a treatment for patients with type II diabetes. It has also been observed effects on the central nervous system in the regulation of satiety and appetite, which allows its participation in weight loss mechanisms. Likewise, there is increasing evidence of its action in improving insulin resistance, obesity, cardioprotective effects, among others. Within the general population, interest has arisen due to its effects at metabolic levels and in the recommended doses it can facilitate weight loss, since GLP1 agonists have effects such as lowering insulinemia, decreasing glucagon secretion, and regulating appetite. Therefore, this review will address aspects of their physiology, mechanism of action, clinical applications and the main evidence-supported uses of these drugs, especially those available in Costa Rica.

Key words: glucagon-like peptide, GLP-1 analogues, incretins, weight loss.

 

Declaración de las buenas prácticas clínicas.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

 

Introducción

La obesidad es una de las patologías prevenibles más prevalente a nivel mundial; no obstante, se registran altos índices de obesidad en los países de toda la región. Asimismo, este tiene un gran impacto a nivel de salud pública y ha presentado una tendencia al alza especialmente en las últimas 2 décadas. Adicionalmente, esta se define como un índice de masa corporal superior a ≥ 30 kg/m2 y se encuentra asociada a múltiples comorbilidades como diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico y trastornos del estado de ánimo.

Del mismo modo, en años recientes, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) han emergido como una opción terapéutica eficaz tanto para el control glucémico como para el manejo del peso corporal. De esta forma, esta revisión explora el papel fisiológico del GLP-1, su mecanismo de acción y el impacto clínico de sus agonistas en el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2, con una mención de los fármacos disponibles en el territorio costarricense.

Ahora bien, la obesidad ha alcanzado proporciones epidémicas a nivel mundial convirtiéndose en una patología de gran prevalencia a nivel mundial, inclusive la OMS ha catalogado la misma como una pandemia. Costa Rica no se escapa de esta cifra en aumento y la obesidad es una patología de gran impacto en la salud pública de nuestro país; así pues, el Ministerio de Salud reporta un porcentaje de 34% en los niños entre 6 y 12 años presentan sobrepeso u obesidad; asimismo, entre los adolescentes que presentan esta condición, un 30,9% tiene exceso de peso. Además, la prevalencia de sobrepeso y obesidad en adultos alcanza un 62,4%, siendo más alta en mujeres (70,5%) que en hombres (60,9%). [1] Así, estos datos muestran una estadística importante, ya que demuestran que no es una problemática exclusiva de la población adulta, sino también está presente en niños y adolescentes, lo que podría significar un padecimiento crónico en un plazo medio de tiempo.

Adicionalmente, la obesidad se asocia con múltiples comorbilidades como la diabetes tipo II, síndrome metabólico, hipertensión arterial, arterosclerosis y trastornos del ánimo. Como consecuencia, en años recientes, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) han emergido como una opción terapéutica eficaz tanto para el control glucémico como para el manejo del peso corporal. De esta forma, esta revisión explora el papel fisiológico del GLP-1, su mecanismo de acción y el impacto clínico de sus agonistas en el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2.

Material y métodos

En la presente revisión, se realizó una búsqueda bibliográfica durante los meses de enero y febrero de 2025 en distintas bases de datos y se emplearon diversas palabras clave para realizar la búsqueda, entre ellas incretinas, análogos glp1, metabolismo glucosa, obesidad, diabetes tipo II. Las bases utilizadas fueron Pubmed, Scielo, EBSCO Host y Cochrane Library. Además, se toma bibliografía publicada en la página oficial del ministerio de salud de Costa Rica, revistas médicas y el libro Harrison Medicina Interna, edición 22.

 

Fisiología del GLP-1 y su rol en el metabolismo de la glucosa

El péptido similar a glucagón es conocido como GLP-1. Este se considera una hormona derivada del gen proglucagón y es secretada por las células L del íleon distal y el colon en respuesta a la presencia de nutrientes como azúcares, aminoácidos y ácidos grasos en el lumen intestinal [3,4]. Esta secreción activa el llamado eje GLP-1, el cual regula diversas funciones metabólicas mediante mecanismos mediados por el sistema nervioso central.

Ahora bien, la expresión del gen proglucagón en las células L intestinales genera proglucagón (PG), el cual es posteriormente procesado por las prohomonas (PC1/3) para liberar el precursor GLP-1(1–37). Al existir un proceso de catabolismo o degradación, se generan péptidos con propiedades insulinotrópicas: GLP-1(7–37), que se modifica por una enzima amidante para formar GLP-1(7–36) amida [11]. Sin embargo, aunque la expresión del gen de glucagón también ocurre en las células α de los islotes, anteriormente se creía que estas no sintetizaban GLP-1 debido a que contenían la convertasa PC2, que prefiere procesar PG a glucagón. [11]

Luego, una vez liberado a partir del proceso anteriormente citado de catabolismo de sus péptidos, el GLP-1 actúa sobre los islotes pancreáticos promoviendo la secreción de insulina de manera dependiente de glucosa e inhibiendo la liberación de glucagón [4,5]. Estas acciones ocurren predominantemente en el estado postprandial y no durante el ayuno, lo que demuestra su especificidad fisiológica. Asimismo, es importante mencionar que las acciones hipoglicemiantes del GLP-1 no generan niveles de insulina inferiores a los preprandiales, por lo que no tendrían el efecto que puede llegar a tener la aplicación de insulina inyectada en pacientes diabéticos.

Además de su acción endocrina, el GLP-1 actúa sobre receptores presentes en neuronas del nervio vago; de igual forma, actúa sobre el hipotálamo y el núcleo solitario, lo que genera saciedad, así como enlentecimiento del vaciamiento gástrico. De esta forma, estos efectos lo convierten en una forma idónea que permite estudiar funciones para el control del peso corporal y la homeostasis glucémica [4,6]. Con respecto al sistema nervioso central, su efecto ocurre principalmente cuando la liberación de GLP-1 es captada rápidamente por la circulación portal y, de esta manera, se activa el receptor GLP-1R.

Así pues, el GLP-1 se metaboliza rápidamente a GLP-1 (9-36) amida por la dipeptidil-peptidasa-IV (DPP-IV). Asimismo, la DPP-IV existe en dos formas: una proteína transmembrana de 766 aminoácidos y una forma soluble más pequeña que se encuentra en el plasma. Ambas formas de DPP-IV tienen actividad enzimática y los sustratos preferidos son péptidos como el GLP-1, que contienen residuos de alanina o prolina en el penúltimo extremo N-terminal. [7,10,11]

Finalmente, los efectos a nivel de sistemas se dan a nivel renal, especialmente en un aumento de la diuresis y natriuresis; en tejido adiposo, se da un aumento de la perfusión, lipólisis y aumento de termogénesis;  a nivel de sistema gastrointestinal, también se ha observado una disminución de vaciamiento gástrico, disminución secreción de ácido, disminución motilidad y disminución secreción de lipoproteínas; por último,, a nivel hepático, se da una disminución de la producción de glucosa y VDLR, lo cual provoca una disminución esteatosis. [7,11]

Agonistas del receptor GLP-1: mecanismos y aplicaciones clínicas  

Los agonistas del receptor GLP-1 son fármacos que imitan la acción del GLP-1 endógeno. Su mecanismo de acción implica la activación del receptor GLP-1R, lo cual incrementa la producción de AMP cíclico intracelular, promoviendo así la liberación de insulina en presencia de glucosa cuando los niveles son superiores a los preprandiales y reduciendo la secreción de glucagón [3,5,7]. Asimismo, estos fármacos retrasan el vaciamiento gástrico y aumentan la sensación de saciedad, lo que contribuye a la pérdida de peso.

De esta forma, los principales efectos clínicos incluyen: a) aumento de la secreción de insulina dependiente de glucosa; b) inhibición de la secreción de glucagón; c) disminución del vaciamiento gástrico; d) reducción de la presión arterial y e) mejora del perfil lipídico [2,5,6]. Se ha observado que, a nivel de pérdida de peso, los pacientes presentan una disminución del vaciamiento gástrico y presentan una sensación de saciedad como fue mencionado anterior; por lo tanto, al unir estos 2 factores, se permite un mejor control de la ingesta de alimentos. Finalmente, en estudios clínicos, se ha observado una reducción promedio de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) de aproximadamente 1% [7].

Además de mejorar la secreción de insulina y la biosíntesis en las células β pancreáticas, se ha postulado que un tratamiento moderno para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) podría también aumentar la masa de estas células, ya sea estimulando su replicación o reduciendo su tasa de apoptosis. Asimismo, ciertos subtipos de DM2 podrían beneficiarse de agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1R), los que actúan de forma selectiva sobre vías específicas de señalización intracelular, una estrategia conocida como “sesgo de señalización”. En este contexto, se investiga el desarrollo de agonistas capaces de inducir una conformación del GLP-1R que favorezca el acoplamiento selectivo con efectores intracelulares como proteínas G, quinasas activadas por mitógenos (MAPK), cinasa c-src y β-arrestina, lo cual permitiría optimizar la respuesta terapéutica según el perfil del paciente [7].

Ahora bien, en el tratamiento en diabetes mellitus, el abordaje integral de estos pacientes es una estrategia que se debe implementar para llegar a un correcto control glicémico. El tratamiento farmacológico de los pacientes con diabetes mellitus es complejo y se requiere la consideración de aspectos clínicos, así como el uso de agonistas de GLP-1, los cuales han aportado un abordaje de los pacientes diabéticos por su efecto de disminución de glucosa mediante regulación secreción insulina y la resistencia a la inactivación por la enzima DPP-4. De esta forma, al aumentar el tiempo de acción de la sustancia GLP-1, se da un beneficio adicional y mejora su acción a nivel del eje GLP1 en sistema nervioso central. Por lo tanto, es importante recalcar su efecto a nivel hepático donde se disminuye la gluconeogénesis hepática que mejora la resistencia a insulina [2].

Adicionalmente, los agonistas de GLP-1 se pueden dividir por su forma estructural o bien por su farmacocinética. Asimismo, existen análogos GLP1 acción corta, los cuales tienen vida media de 2-3 horas y análogos GLP1 de acción prolongada que tienen una vida media de entre 7-14 días. La variabilidad de su vida media depende de la degradación mediada por la enzima DDP4. Así pues, existen sustancias que tienen una resistencia natural a dicha enzima, que aumenta la vida media del GLP-1 al disminuir. Igualmente, dentro de los fármacos de acción corta, se encuentran la exenatida, lixisenatida, mientras que de acción prolongada está la dulaglutida, liraglutida, semaglutida, albuglutida y exenatida.

Las formas estructurales también tienen cambios que diferencian a los fármacos en su excreción, tiempo vida media, cotransportadores y metabolismo. [2]. De esta forma, se ha observado que los fármacos que tienen mayor tamaño molecular, como lo son la dulaglutida y la albiglutida, atraviesan en menor medida la barrera hematoencefálica comparados con los fármacos de menor tamaño molecular. Esta situación podría significar un menor impacto sobre la saciedad y la regulación del metabolismo; por ende, menos eficientes en mecanismos de pérdida de peso corporal [2,8].

 

Fármacos disponibles y contexto costarricense

Actualmente, existen seis agonistas del receptor GLP-1 aprobados por agencias regulatorias internacionales: exenatida, liraglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida. De estos, la albiglutida no se encuentra disponible comercialmente en Estados Unidos ni en algunos países de América Latina.

En Costa Rica, las principales farmacéuticas ofrecen versiones inyectables de liraglutida bajo la marca comercial Saxenda y Semaglutida (Ozempic).  Estos medicamentos tienen una administración paulatina en el caso de semaglutida inicia en 0.25mg vía subcutánea y aumenta a 0.5mg durante cuatro semanas y posteriormente se puede administrar 1mg semanal, de la misma forma en periodo de cuatro semanas se puede aumentar a 2mg siendo esta la dosis máxima recomenda.En el caso de liraglutide se utiliza una dosis de inicio de 0.6mg realizando aumentos semanales hasta llegar a 3mg de dosis.   No obstante, las versiones disponibles en Costa Rica están únicamente en farmacias privadas y no en la seguridad social de Costa Rica. Y estas son de un costo elevado para muchos pacientes lo que genera una limitante en su uso a nivel nacional.

 

Discusión

Ahora bien, el uso de agonistas GLP-1 ha empezado a utilizarse de manera frecuente como una terapia hipoglicemiante en pacientes con aumentos de glucosa en casos de resistencia a insulina, obesidad y diabetes tipo 2. Asimismo, se ha venido popularizando su utilización por su papel de disminuir glucosa, aumentar producción insulina y regulación glucagón.

Así, diversas bibliografías revisadas imponen los agonistas de la GLP1 como una alternativa segura con múltiples funciones en órganos y sistemas con estudios recientes que lideran resultados positivos y alentadores. No obstante, su costo y accesibilidad en el sistema de salud costarricense pueden representar barreras importantes para su implementación a gran escala. Además, se desconocen sus efectos a largo plazo por lo que su seguridad a nivel cardiovascular, renal, neurológico aún debe de manejarse con precaución. Adicionalmente, existen algunos casos descritos de pancreatitis, pérdida de masa muscular, gastroparesia, obstrucción intestinal que también hacen necesario continuar los estudios al respecto.

 

Conclusiones

La obesidad en Costa Rica representa un desafío urgente para la salud pública. En la actualidad, los agonistas del receptor GLP-1 han demostrado ser una opción terapéutica eficaz y segura para el tratamiento de esta condición, con beneficios adicionales en el control de la diabetes tipo 2. Su inclusión dentro del arsenal terapéutico podría transformar el enfoque actual hacia una medicina más preventiva y personalizada.

De esta manera, se reconoce que los análogos de la GLP-1 tienen un papel importante en el metabolismo, al promover la liberación de insulina y la disminución de la secreción de glucagón, por lo que su efecto es deseado en pacientes con resistencia a insulina y diabetes mellitus. A su vez, el efecto sobre sistema nervioso central genera activación de receptores GLP-1R, donde se observa un efecto sobre saciedad y control del apetito que resulta conveniente para pérdida de peso, lo que mejora la meta de reducción de IMC en pacientes obesos.

Si bien es cierto se ha logrado avanzar en aquellos estudios que demuestran sus efectos, aún resulta incierto conocer y determinar sus efectos a largo plazo; por lo tanto, estos fármacos aún son investigados para su utilización en conjunto con otros fármacos hipoglicemiantes. De esta forma, podemos concluir que los avances en conocimiento han sido importantes y el uso de los análogos de GLP-1 en pacientes con diabetes mellitus cada vez es más frecuente, ya que pueden resultar beneficiosos para el control glicémico y la pérdida de peso, siempre con la precaución necesaria para criterios específicos y contraindicaciones. Así pues, se continuará investigando sobre los nuevos lineamientos para el uso de estos.

Finalmente, en el territorio costarricense, actualmente, resulta difícil encontrar este medicamento de forma continua, ya que existen momentos en donde se ha perdido la adecuada cadena de suministro de este. De esta manera, este debe usarse con cautela, debido a que existe una cantidad reducida de análogos de GLP-1, así como con limitantes en la disponibilidad de estos.

 

Referencias

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