Amiloidosis Cardiaca por Transtiretina: Revisión de la Evidencia
Autor principal: Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada
Vol. XX; nº 17; 937
Transthyretin Cardiac Amyloidosis: A Review of the Evidence
Fecha de recepción: 3 de agosto de 2025
Fecha de aceptación: 5 de septiembre de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 17 – Primera quincena de Septiembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 17; 937
Autores:
Carlos Ignacio Díaz-Calderón Horcada, Servicio de Farmacia, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Resumen
La amiloidosis cardiaca por transtiretina (AC-ATTR) es una miocardiopatía infiltrativa progresiva ocasionada por el depósito extracelular de fibrillas amiloides derivadas de la proteína transtiretina (TTR), que puede presentarse en su forma hereditaria (ATTRv) o en su forma no hereditaria (ATTRwt) (1,6). Su reconocimiento ha aumentado en los últimos años gracias a la implementación de estrategias diagnósticas no invasivas que incluyen la gammagrafía ósea con bifosfonatos marcados con 99mTc, la exclusión de gammapatía monoclonal y la secuenciación genética del gen TTR (5). Clínicamente, la enfermedad cursa con insuficiencia cardiaca de tipo restrictivo, arritmias y síntomas extracardiacos característicos como síndrome del túnel carpiano, estenosis de canal lumbar y neuropatía autonómica (2,3,6). El tratamiento combina el manejo sintomático con diuréticos y anticoagulación junto a terapias modificadoras de la enfermedad como tafamidis, estabilizador del tetrámero de TTR (2), y agentes de silenciamiento génico como patisiran e inotersen (3). El diagnóstico precoz, la instauración temprana de terapias y el abordaje multidisciplinar han mejorado de forma significativa el pronóstico y la calidad de vida de estos pacientes (1,2).
Palabras clave
Amiloidosis cardiaca, transtiretina, cardiomiopatía restrictiva, tafamidis y terapias de silenciamiento génico.
Abstract
Transthyretin cardiac amyloidosis (ATTR-CA) is a progressive infiltrative cardiomyopathy caused by the extracellular deposition of amyloid fibrils derived from the transthyretin (TTR) protein, which can present in either its hereditary (ATTRv) or non-hereditary (ATTRwt) form (1,6). Recognition of this condition has increased in recent years thanks to the implementation of non-invasive diagnostic strategies that include bone scintigraphy with 99mTc-labeled bisphosphonates, exclusion of monoclonal gammopathy, and TTR gene sequencing (5). Clinically, the disease manifests as restrictive heart failure, arrhythmias, and characteristic extracardiac symptoms such as carpal tunnel syndrome, lumbar spinal stenosis, and autonomic neuropathy (2,3,6). Management combines symptomatic treatment with diuretics and anticoagulation, along with disease-modifying therapies such as tafamidis, a TTR tetramer stabilizer (2), and gene-silencing agents including patisiran and inotersen (3). Early diagnosis, prompt initiation of therapy, and a multidisciplinary approach have significantly improved the prognosis and quality of life in these patients (1,2).
Keywords
Cardiac amyloidosis, transthyretin, restrictive cardiomyopathy, tafamidis, and gene-silencing therapies.
Introducción
La amiloidosis es un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el depósito extracelular de fibrillas amiloides insolubles, formadas por proteínas mal plegadas que alteran la estructura y función de los órganos afectados (6). Entre sus distintas formas, la amiloidosis cardiaca por transtiretina (AC-ATTR) representa una de las principales causas de miocardiopatía infiltrativa progresiva en adultos, y ha ganado protagonismo en los últimos años por su asociación con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada y arritmias potencialmente letales (1).
La proteína transtiretina (TTR) es sintetizada principalmente en el hígado y, en menor medida, en plexos coroideos y retina, y se encarga del transporte de tiroxina y del complejo retinol–proteína fijadora de retinol (1,6). Bajo condiciones fisiológicas, circula como un tetrámero estable; sin embargo, la disociación del tetrámero en monómeros inestables favorece el malplegamiento y la formación de fibrillas amiloides que se depositan en el miocardio y otros tejidos (1,4). Esta fisiopatología subyace a la presentación clínica tanto de la forma hereditaria (ATTRv), causada por mutaciones en el gen TTR, como de la forma no hereditaria o wild-type (ATTRwt), previamente denominada senil (1,3).
Históricamente, la AC-ATTR ha sido una enfermedad infradiagnosticada, debido a su presentación clínica inespecífica y al solapamiento con otras miocardiopatías como la hipertensiva o la hipertrófica (6). Estudios recientes han demostrado que hasta un 25% de los hombres mayores de 80 años presentan depósitos de TTR en el corazón, lo que sugiere una prevalencia mayor a la reconocida (1). En la última década, la implementación de algoritmos diagnósticos no invasivos basados en imagen y biomarcadores, junto con la disponibilidad de terapias modificadoras como tafamidis y los agentes de silenciamiento génico, han transformado el abordaje de esta enfermedad (2,3,5).
En este contexto, la detección temprana, el inicio precoz del tratamiento y la atención en unidades multidisciplinares se han convertido en pilares fundamentales para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes (1-2,6).
Fisiopatología y manifestaciones clínicas
La amiloidosis cardiaca por transtiretina (AC-ATTR) es una miocardiopatía infiltrativa progresiva originada por la acumulación extracelular de fibrillas amiloides derivadas de la proteína transtiretina (TTR), lo que ocasiona alteraciones estructurales y funcionales del corazón y condiciona una evolución clínica que, sin tratamiento, lleva a insuficiencia cardiaca avanzada y muerte prematura (1,6). La TTR es una proteína homotetramérica de 55 kDa sintetizada fundamentalmente en el hígado, con producción secundaria en plexos coroideos y retina, cuya función fisiológica consiste en transportar tiroxina y el complejo retinol–proteína fijadora de retinol (1). En condiciones normales circula en forma de tetrámero estable, pero en la enfermedad se disocia en monómeros inestables que sufren malplegamiento conformacional, adoptando estructuras ricas en láminas beta que favorecen su agregación y la formación de fibrillas insolubles. Estas fibrillas se depositan de manera progresiva en el espacio extracelular del miocardio, provocando una infiltración difusa que altera su función y genera un patrón hemodinámico restrictivo (1,4,6).
Existen dos formas clínicas principales de la enfermedad. La forma hereditaria, denominada ATTRv, resulta de mutaciones autosómicas dominantes en el gen TTR, de las cuales se han descrito más de 120. Algunas variantes, como Val50Met (anteriormente Val30Met), producen un fenotipo predominantemente neurológico, mientras que otras, como Val142Ile (antes Val122Ile), son claramente cardiotrópicas y se asocian a insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (3,6). La forma no hereditaria o wild-type (ATTRwt), previamente conocida como amiloidosis senil, se desarrolla en ausencia de mutaciones y está relacionada con la inestabilidad intrínseca de la TTR asociada al envejecimiento, siendo más frecuente en varones mayores de 60-65 años (1,6). Estudios de autopsia han revelado que hasta una cuarta parte de los varones octogenarios presentan depósitos de TTR en el miocardio, lo que sugiere que la prevalencia real de la enfermedad es mayor de lo que se asumía históricamente (1).
Desde el punto de vista histopatológico, la infiltración de fibrillas amiloides condiciona un engrosamiento concéntrico de las paredes ventriculares sin dilatación significativa, aumento de la masa miocárdica y rigidez progresiva. La afectación del sistema de conducción, que incluye el nodo sinusal, el nodo auriculoventricular y el sistema de His-Purkinje, explica la aparición frecuente de bloqueos auriculoventriculares, bradiarritmias y disfunción sinusal, mientras que la infiltración auricular favorece la fibrilación auricular y la formación de trombos intracavitarios incluso en ausencia de factores de riesgo tradicionales (1,5-6). En fases iniciales, la fracción de eyección se mantiene conservada, aunque existe una disminución precoz del strain longitudinal, y en etapas avanzadas puede aparecer disfunción sistólica y bajo gasto (5).
Clínicamente, los pacientes suelen presentar una combinación de síntomas cardiacos y manifestaciones sistémicas. La afectación cardiaca se traduce en disnea de esfuerzo, fatiga, edemas periféricos y ortopnea, propios de la insuficiencia cardiaca de tipo restrictivo, así como síncopes o presíncopes debidos a arritmias o bajo gasto. La coexistencia de hipertrofia ventricular sin hipertensión significativa y la intolerancia a fármacos vasodilatadores constituyen rasgos característicos (6). En paralelo, la enfermedad cursa con manifestaciones extracardiacas que funcionan como señales de alarma clínicas: el síndrome del túnel carpiano bilateral, que puede preceder en varios años a los síntomas cardiacos; la estenosis de canal lumbar; la enfermedad de Dupuytren; y la rotura espontánea del tendón del bíceps. En la forma hereditaria con fenotipo neurológico, la neuropatía periférica sensitivo-motora y autonómica provoca hipoestesia distal, dolor neuropático, hipotensión ortostática, alteraciones gastrointestinales y disfunción esfinteriana (2,3,5).
La historia natural de la AC-ATTR suele evolucionar desde una fase subclínica prolongada, durante la cual el depósito amiloide progresa de manera silenciosa, hasta una fase sintomática marcada por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, arritmias auriculares y bradiarritmias. Sin intervención terapéutica, la enfermedad avanza hacia insuficiencia cardiaca refractaria, caquexia y muerte por bajo gasto o arritmias malignas (1,6). El reconocimiento temprano de la combinación de síntomas cardiacos y sistémicos es esencial para reducir el retraso diagnóstico histórico y permitir el inicio precoz de terapias modificadoras que han demostrado mejorar el pronóstico (1-2,6). La comprensión actual de la fisiopatología no solo concibe a la AC-ATTR como un proceso de depósito pasivo, sino también como un fenómeno dinámico en el que interactúan factores genéticos, envejecimiento, inestabilidad estructural de la proteína y respuesta tisular, lo que ha impulsado el desarrollo de tratamientos dirigidos a estabilizar la TTR, suprimir su producción hepática e incluso, en el futuro, promover la eliminación activa de los depósitos amiloides establecidos (2,4,6).
Diagnóstico
El diagnóstico de la amiloidosis cardiaca por transtiretina (AC-ATTR) ha experimentado una transformación radical en la última década, pasando de depender casi exclusivamente de la biopsia endomiocárdica a fundamentarse en estrategias no invasivas que combinan técnicas de imagen, estudios genéticos y biomarcadores, lo que ha permitido reducir de manera significativa el retraso diagnóstico histórico y aumentar la detección de la enfermedad en fases más tempranas (1,5-6). Tradicionalmente, la confirmación se basaba en la identificación histológica de depósitos amiloides mediante tinción con rojo Congo, que produce birrefringencia verde bajo luz polarizada, complementada con tipificación proteica por inmunohistoquímica o espectrometría de masas para diferenciar entre amiloidosis por cadenas ligeras (AL) y por transtiretina (ATTR). Esta aproximación, aunque es el goldstandar, tiene carácter invasivo y se reserva actualmente para situaciones en las que existe gammapatía monoclonal o discrepancias diagnósticas, o cuando las pruebas de imagen no son concluyentes (6).
El avance más significativo ha sido la implementación de algoritmos diagnósticos no invasivos basados en la combinación de gammagrafía ósea con bifosfonatos marcados con 99mTc, la exclusión de gammapatía monoclonal y la secuenciación genética del gen TTR (5). La gammagrafía con 99mTc-DPD, PYP o HMDP es la técnica de imagen de referencia para la detección de depósitos amiloides en el miocardio. La captación miocárdica de grado 2 o 3, en ausencia de componente monoclonal en suero u orina, se considera diagnóstica de AC-ATTR sin necesidad de confirmación histológica. Este enfoque ha permitido un cambio de paradigma, ya que ahora es posible identificar pacientes sin recurrir a procedimientos invasivos en la mayoría de los casos. En presencia de gammapatía monoclonal, la confirmación histológica sigue siendo obligatoria para descartar amiloidosis AL, dado que el tratamiento, el pronóstico y la evolución clínica difieren de manera sustancial (5).
La imagen cardiaca multimodal juega un papel fundamental en el diagnóstico. La ecocardiografía es habitualmente la primera herramienta empleada y muestra un patrón característico de hipertrofia concéntrica ventricular, con engrosamiento miocárdico llamativo en ausencia de hipertensión arterial significativa. La fracción de eyección suele estar preservada en fases iniciales, pero el análisis mediante strain longitudinal global revela la típica imagen de «apical sparing», que refleja un mayor compromiso de los segmentos basales y medios frente a los apicales (1). La resonancia magnética cardiaca (RMC) aporta información estructural y funcional de gran valor, ya que permite detectar infiltración difusa mediante realce tardío con gadolinio, que en fases avanzadas puede adoptar un patrón subendocárdico o transmural global. La RMC también posibilita la cuantificación del volumen extracelular, parámetro estrechamente relacionado con la carga amiloide, y constituye una herramienta útil para el seguimiento evolutivo de la enfermedad y la respuesta al tratamiento (6). De forma complementaria, estudios recientes han explorado el papel de la tomografía por emisión de positrones (PET) con trazadores específicos para amiloide, que podría ofrecer en el futuro una cuantificación precisa de la carga amiloide miocárdica, aunque su uso aún se limita al ámbito investigacional (1,6).
Además de la imagen, los biomarcadores aportan información pronóstica relevante. La elevación de NT-proBNP refleja la presión de llenado y la disfunción diastólica precoz, mientras que la troponina T ultrasensible suele estar elevada como marcador de lesión miocárdica crónica. Estos parámetros se integran en sistemas de estratificación pronóstica que, junto con la función renal y la clase funcional, permiten estimar la evolución clínica de los pacientes (1).
Un componente esencial del diagnóstico es la secuenciación genética del gen TTR, que permite diferenciar la forma hereditaria (ATTRv) de la no hereditaria (ATTRwt) (3). Este paso es crítico no solo para establecer el pronóstico individual y guiar la selección terapéutica, sino también para realizar consejo genético a los familiares de primer grado en los casos de ATTRv. La identificación temprana de portadores asintomáticos abre la puerta al seguimiento clínico y al inicio precoz de terapias modificadoras en el momento adecuado.
El diagnóstico de AC-ATTR debe entenderse, por tanto, como un proceso multimodal e integrado. La secuencia ideal comienza con la sospecha clínica basada en la combinación de síntomas cardiacos y manifestaciones sistémicas características, continúa con la aplicación de técnicas de imagen y biomarcadores, y se completa con la confirmación mediante gammagrafía ósea y, si procede, estudios genéticos o histológicos (2,4-5). La correcta aplicación de estos algoritmos permite diagnosticar la enfermedad en fases más tempranas, optimizar el inicio de terapias modificadoras y mejorar el pronóstico de una patología históricamente letal (1-2,6).
Tratamiento
El tratamiento de la amiloidosis cardiaca por transtiretina (AC-ATTR) ha evolucionado de manera significativa en la última década, pasando de un abordaje exclusivamente sintomático a la disponibilidad de terapias capaces de modificar el curso natural de la enfermedad. Históricamente, la atención se centraba en el control de la insuficiencia cardiaca con diuréticos, la prevención de eventos tromboembólicos en presencia de fibrilación auricular y el implante de dispositivos de estimulación en casos de bloqueo avanzado. Sin embargo, la comprensión de la fisiopatología de la enfermedad y el desarrollo de fármacos dirigidos específicamente contra la proteína transtiretina han transformado el manejo clínico (1-2,6).
El manejo sintomático sigue siendo la piedra angular en pacientes con congestión, pero requiere un enfoque individualizado. Los diuréticos de asa, como furosemida, torasemida o bumetanida, son esenciales para controlar la sobrecarga de volumen, pero su administración debe ser cuidadosa debido a la baja tolerancia a la depleción intravascular y al riesgo de hipotensión o deterioro renal. La adición de tiazidas en esquema secuencial puede ser útil en casos de congestión refractaria. A diferencia de otras formas de insuficiencia cardiaca, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA-II) y los betabloqueantes tienen un papel limitado por la frecuente hipotensión sintomática y la baja reserva hemodinámica, y en muchos pacientes su uso resulta contraproducente (1,6). La anticoagulación oral debe considerarse ante la presencia de fibrilación auricular, incluso con puntuaciones bajas en la escala CHA₂DS₂-VASc, debido al elevado riesgo tromboembólico que presentan estos pacientes, relacionado tanto con la disfunción auricular como con la infiltración amiloide (6). En los casos de bloqueo auriculoventricular avanzado o bradiarritmias sintomáticas, es habitual la implantación de marcapasos; en situaciones seleccionadas, con disincronía ventricular marcada, puede valorarse la terapia de resincronización cardiaca (1,5).
El verdadero cambio en el manejo de la enfermedad ha llegado con el desarrollo de terapias modificadoras de la enfermedad, dirigidas a interrumpir el proceso de amiloidogénesis y a estabilizar la función cardiaca. Entre ellas, tafamidis representa el fármaco de referencia. Este agente actúa como estabilizador selectivo del tetrámero de TTR, evitando su disociación en monómeros inestables y, por ende, la formación de nuevas fibrillas amiloides. El ensayo clínico pivotal ATTR-ACT demostró que tafamidis reduce la mortalidad y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en pacientes con AC-ATTR, con un beneficio más marcado cuando el tratamiento se inicia en estadios funcionales iniciales (2). Tafamidis está indicado en la cardiomiopatía por ATTR, tanto hereditaria como wild-type, en pacientes sintomáticos, y constituye actualmente el estándar terapéutico en Europa y Estados Unidos.
Otra estrategia terapéutica disruptiva es el silenciamiento génico, que tiene como objetivo reducir la síntesis hepática de TTR. Fármacos como patisiran (un pequeño ARN interferente) e inotersen (un oligonucleótido antisentido) han demostrado eficacia para estabilizar o mejorar la neuropatía en pacientes con ATTRv con fenotipo neurológico (3). Estudios recientes han mostrado que estos agentes también ejercen un efecto beneficioso sobre parámetros cardiacos, reduciendo el grosor parietal ventricular y mejorando los valores de NT-proBNP, lo que abre la puerta a su uso combinado con tafamidis en determinados escenarios. En pacientes jóvenes con ATTRv y afectación neurológica predominante, el trasplante hepático sigue siendo una opción terapéutica, ya que elimina la principal fuente de TTR circulante. No obstante, su papel ha disminuido con la disponibilidad de terapias farmacológicas más seguras y eficaces, reservándose para casos seleccionados (1,6).
El panorama terapéutico futuro incluye enfoques combinados y estrategias de eliminación activa de depósitos amiloides. Se están investigando anticuerpos monoclonales capaces de unirse a los depósitos de TTR amiloide y facilitar su depuración por el sistema inmunitario, con resultados preliminares prometedores en la reducción de la carga amiloide cardiaca (4). Asimismo, la combinación de estabilizadores de TTR, agentes de silenciamiento génico y fármacos para la remoción de amiloide podría convertirse en la estrategia de elección para frenar la progresión y, eventualmente, inducir la regresión de la enfermedad.
El éxito del tratamiento depende de la identificación temprana de la enfermedad y de la derivación a centros especializados donde se pueda realizar una evaluación multidisciplinar que incluya cardiólogos, neurólogos, genetistas y especialistas en insuficiencia cardiaca. La instauración precoz de terapias modificadoras, combinada con el manejo sintomático individualizado, ha demostrado mejorar de forma significativa la calidad de vida y la supervivencia de estos pacientes, transformando el pronóstico de una patología que históricamente era letal (1-2,6).
Pronóstico y perspectivas futuras
El pronóstico de la amiloidosis cardiaca por transtiretina (AC-ATTR) ha sido históricamente desfavorable debido al carácter progresivo e irreversible de la infiltración amiloide miocárdica y a la ausencia de terapias eficaces hasta fechas recientes. En la era previa a los tratamientos modificadores de la enfermedad, la mediana de supervivencia tras el inicio de los síntomas de insuficiencia cardiaca oscilaba entre tres y cinco años, con variaciones según la forma clínica, la extensión de la afectación extracardiaca y la presencia de arritmias significativas (1,6). La mortalidad estaba determinada fundamentalmente por la insuficiencia cardiaca refractaria y las arritmias ventriculares o bradiarritmias graves que conducían a muerte súbita. Además, la coexistencia de disfunción autonómica y neuropatía periférica en la forma hereditaria aceleraba la discapacidad funcional y condicionaba un deterioro importante de la calidad de vida (3).
El desarrollo de terapias como tafamidis, estabilizador del tetrámero de TTR, ha transformado de forma sustancial la historia natural de la enfermedad. Estudios clínicos han demostrado que su uso reduce la mortalidad global y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, con un impacto especialmente relevante en pacientes tratados en fases iniciales de la enfermedad y con clase funcional NYHA I o II (2). Del mismo modo, los fármacos de silenciamiento génico como patisiran e inotersen, dirigidos a suprimir la síntesis hepática de TTR, han mostrado beneficios significativos en la estabilización neurológica y un efecto favorable sobre parámetros cardiacos como el grosor parietal y los biomarcadores de disfunción ventricular, lo que sugiere una posible mejoría en la supervivencia a largo plazo en pacientes con ATTRv (3).
A pesar de estos avances, el pronóstico sigue dependiendo de varios factores clave, entre ellos la forma clínica (ATTRwt frente a ATTRv), la carga de infiltración miocárdica, la presencia de polineuropatía y el estadio funcional al inicio del tratamiento. La identificación temprana de la enfermedad mediante estrategias de cribado en poblaciones de riesgo —como varones mayores con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, hipertrofia ventricular inexplicada o antecedentes de síndrome del túnel carpiano bilateral— se ha convertido en una herramienta crítica para iniciar el tratamiento antes de que se produzca un daño miocárdico irreversible (1,5-6).
Las perspectivas futuras en el manejo de la AC-ATTR se centran en estrategias terapéuticas combinadas que aborden simultáneamente las distintas fases del proceso patogénico. Por un lado, los estabilizadores del tetrámero, como tafamidis, evitan la formación de nuevos monómeros inestables; por otro, los agentes de silenciamiento génico como patisiran o inotersen reducen la producción hepática de TTR y limitan el aporte de proteína circulante susceptible de agregación (2,3). Además, se están desarrollando terapias innovadoras basadas en anticuerpos monoclonales capaces de reconocer y promover la eliminación activa de depósitos amiloides ya existentes, lo que, combinado con la prevención de nuevos depósitos, podría inducir una regresión de la carga amiloide cardiaca (4). Estas aproximaciones, aún en fases de investigación clínica, abren la puerta a un cambio radical en la evolución natural de la enfermedad, con el potencial de convertir una patología letal en una condición crónica controlable.
La edición génica y las terapias avanzadas representan otra frontera en el tratamiento de la AC-ATTR. Herramientas como CRISPR-Cas9 ya han sido aplicadas experimentalmente para inactivar la expresión hepática del gen TTR, logrando reducciones drásticas y sostenidas de la proteína circulante en estudios preliminares. Aunque estas estrategias requieren una evaluación exhaustiva de seguridad y eficacia a largo plazo, su desarrollo sugiere un escenario futuro en el que la enfermedad podría no solo estabilizarse, sino también prevenirse en portadores asintomáticos de mutaciones patogénicas (4).
En conjunto, el pronóstico de la AC-ATTR depende de la detección precoz, la instauración temprana de terapias modificadoras y el manejo multidisciplinar en centros especializados. La transición desde un abordaje puramente paliativo hacia estrategias terapéuticas dirigidas a la biología de la enfermedad ha mejorado de forma significativa la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes. Con la incorporación progresiva de terapias combinadas, anticuerpos de eliminación de amiloide y potenciales intervenciones de edición génica, se vislumbra un futuro en el que la AC-ATTR podría convertirse en una enfermedad controlable, con un pronóstico radicalmente distinto al que presentaba hace apenas una década (1-5).
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