Análisis de la efectividad y seguridad en vida real del switch a biterapia basada en dolutegravir/rilpivirina
Autora principal: Isabel Gutiérrez Fernández
Vol. XVIII; nº 18; 966
Analysis of the effectiveness and safety in real life of the switch to dolutegravir/rilpivirine based bitherapy
Fecha de recepción: 09/08/2023
Fecha de aceptación: 19/09/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 18 Segunda quincena de Septiembre de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 18; 966
Autores: Isabel Gutiérrez Fernández, Laura Sánchez Luque, María De Frutos Del Pozo, Lorena Alba Hernández, Cristina González Prado, Carmen Blanco Abad, Ana Infante Camarero
Institución: Hospital Universitario de Burgos, Burgos, España.
INTRODUCCIÓN: El desarrollo de antirretrovirales más simplificados ha permitido utilizar regímenes de dos fármacos reduciendo así las toxicidades a largo plazo sin impactar negativamente en la eficacia.
OBJETIVOS: Evaluar la no inferioridad del cambio de tratamiento con biterapia basada en DOLUTEGRAVIR+RILPIVIRINA(DTG+RPV) en pacientes diagnosticados de VIH frente al tratamiento previo con triple terapia estándar(TTE) en un hospital terciario.
PACIENTES Y MÉTODOS: Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo (mayo2019-diciembre2021) de los pacientes VIH+ con TTE, que pasaron a DTG/RPV.
Criterios de inclusión: recogida de DTG/RPV en farmacia, TTE estable previa durante ≥6meses. Criterios de exclusión: DTG/RPV ≤6 meses, no disponibilidad de datos analíticos previos y/o posteriores al switch, recoger antirretrovirales asociados a DTG/RPV.
Se recogieron variables a partir de la historia clínica electrónica, programa de laboratorio y de dispensación a pacientes externos: fecha de nacimiento, sexo, fecha de inicio biterapia, TTE previa, linfocitos CD4+(cel/mm3) y CV(copias/ml) (correspondientes a la última analítica previa a la biterapia y posteriores), perfil renal y hepático.
RESULTADOS: 137 pacientes con recogida de DTG/RPV con TTE estable previa ≥6 meses. De los cuales se excluyeron 5 por biterapia ≤6 meses y 10 pacientes por no disponer de datos analíticos de CD4 o CV(3 de ellos tomaban otro fármaco asociado a DTG/RPV). Ninguno presentó FV. De los 122 pacientes a estudio, 77,05% eran hombres de edad media=50,05 años (IC95% 48,06-52,03 años). La media de duración de la biterapia fue 24,43 meses (IC95% 23,41-25,46 meses). Análisis previo al switch: media LCD4=818,53 cel/μL(IC95% 748,77- 888,29 cel/μL) y control virológico=100%; posterior al switch: media LCD4=805,12 cel/μL (IC95% 745,90- 864,35 cel/μL) y control virológico=100%. Diferencia de medias: 13,40 cel/μL(IC95% -0,05-13,35 cel/μL), p- valor=0.257.
CONCLUSIONES: Estos valores indican que no hay diferencias estadísticamente significativas ya que el IC95% incluye el valor cero y p>0.05. Por tanto, el control inmunológico y virológico se mantiene tras el cambio a DTG/RPV.
Palabras clave: biterapia, dolutegravir, rilpivirina, efectividad.
INTRODUCTION: The development of more simplified antiretrovirals has made possible to use two-drug regimens thus reducing long-term toxicity without negatively impacting efficacy.
OBJECTIVES: To assess the non-inferiority of changing treatment to a dual therapy based on DOLUTEGRAVIR+RILPIVIRINE(DTG+RPV) in patients with HIV diagnosis compared to previous treatment with standard triple therapy (STT) in a third level hospital.
PATIENTS AND METHODS: Observational, descriptive, retrospective study (May 2019-December 2021) of HIV+ patients treated with STT, who switched to DTG/RPV.
Inclusion criteria: DTG/RPV collection data in pharmacy records, previous stable triple therapy for ≥6 months. Exclusion criteria: DTG/RPV ≤6 months, no availability of analytical data (before/after the switch), collect antiretrovirals associated with DTG/RPV.
Variables were collected from electronic medical record, laboratory program and outpatient dispensing module: date of birth, sex, date of start of bitherapy, previous STT, CD4+ lymphocytes in cells/mm3 and viral load in copies/ml (corresponding to the last blood test prior to bitherapy and subsequents), renal and hepatic profile.
RESULTS: 137 patients with DTG/RPV have consumption records with STT ≥6 months. 5 patients were excluded because duration of DTG/RPV was ≤6 months and 10 because of no availability of data records about CD4 o CV(3 because they had a third drug associated). None presented virological failure. Of the 122 patients studied, 77.05% were men with mean age of 50.05years (95% CI 48.06-52.03years). The mean duration of DTG/RPV was 24.43months (95% CI 23.41-25.46months). Pre-switch analysis: mean LCD4=818.53 cells/μL(95%CI 748.77-888.29 cells/μL) and virological control(VC)=100%; after the switch: mean LCD4=805.12 cells/μL(95% CI 745.90-864.35 cells/μL) and VC=100%. Mean difference: 13.40 cells/μL(95% CI -0.05-13.35 cells/μL), p-value=0.257.
CONCLUSIONS: These data indicate that there are no statistically significant differences because IC95% includes the zero value and p>0.05. Therefore, immunological and virological control is maintained after switching to DTG/RPV.
Keywords: dual therapy, dolutegravir, rilpivirine, effectiveness.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
INTRODUCCIÓN
Se sabe que durante 20 años han sido necesarios regímenes de tres fármacos para poder proporcionar una eficacia virológica adecuada y una barrera genética óptima. Sin embargo, el desarrollo de regímenes de dos fármacos, minimiza la exposición acumulativa a fármacos y reduce los riesgos de toxicidades a largo plazo relacionadas con los medicamentos, las comorbilidades adyacentes mientras mejoran la tolerabilidad y la adherencia(1).
El dolutegravir (DTG) es un inhibidor de la integrasa (INI) con una alta barrera genética, y la rilpivirina (RPV) es un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) considerado un fármaco antirretrovitral metabólicamente inocuo. Esta combinación dual fármacos está indicada para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en adultos que están virológicamente suprimidos (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) en una pauta antirretroviral estable de al menos seis meses sin antecedentes de fracaso virológico y sin resistencia conocida o sospechada a cualquier NNRTI o inhibidor de la integrasa(2).
La biterapia con DTG 50 mg más RPV 25 mg, ambos una vez al día, emerge como una opción terapéutica atractiva con una alta actividad antirretroviral y buena tolerabilidad. Los ensayos clínicos aleatorizados de fase III de eficacia y la seguridad de DTG más RPV (SWORD-1 y SWORD-2) mostraron resultados no inferiores al TAR establecido, durante 48 semanas, en pacientes con supresión del VIH y además mostraron un perfil de seguridad coherente a sus componentes(3).
Respaldando así el uso de régimen de dos fármacos basados en DTG/RPV como una excelente opción de tratamiento para adultos con infección por VIH-1 ya suprimidos virológicamente en su actual régimen antirretroviral(4).
OBJETIVOS
El objetivo principal del estudio es: evaluar la efectividad del cambio de tratamiento con biterapia basada en DTG+RPV en pacientes diagnosticados de VIH frente al tratamiento previo con TTE en un hospital terciario (estudio de no inferioridad).
Objetivo secundario: evaluar la seguridad del cambio de tratamiento a DTG+RPV en base al perfil renal y hepático.
Para proporcionar más datos en vida real sobre la eficacia de DTG/RPV en pacientes infectados por el VIH-1 con tratamiento previo estable, independientemente de cuál fuese su TAR anterior, evaluando al mismo tiempo la seguridad de la nueva terapia simplificada.
METODOLOGÍA
Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo desde mayo de 2019 a diciembre de 2021, de todos los pacientes VIH+ en tratamiento con triple terapia que, pasaron a biterapia con DTG/RPV, en un hospital de tercer nivel.
Criterios de inclusión: recogida de DTG/RPV en la consulta de pacientes externos (PE) de farmacia, TTE estable previa durante ≥6meses.
Criterios de exclusión: DTG/RPV ≤6 meses dentro del periodo estudio, no disponibilidad de datos analíticos previos y/o posteriores al switch, recoger otros antirretrovirales asociados a DTG/RPV.
Se recogieron las siguientes variables: fecha de nacimiento, sexo, fecha de inicio biterapia, TAR previo, linfocitos CD4 en cel/mm3 y carga viral en copias/ml (correspondientes a la última analítica previa a la biterapia y posteriores), adherencia, perfil renal y hepático.
- Biterapia definida como asociación de dos fármacos: DTG/RPV.
- Se definen los registros analíticos posteriores al cambio a DTG/RPV como aquellos en los que hayan transcurrido como mínimo 3 meses desde el inicio de la biterapia
- Linfocitos CD4: medidos en cel/mm3 (correspondientes a la última analítica previa a la biterapia y posteriores). Definiendo control inmunológico como niveles de linfocitos > 300 CD4+/mm3.
- Carga viral: medida en copias/ml (correspondientes a la última analítica previa a la biterapia y posteriores). El control virológico se define mediante la supresión viral: carga viral indetectable por debajo de 50 copias/mL
- Fracaso virológico (FV): >50 copias/ml en 2 determinaciones consecutivas, separadas por 2-4 semanas
- Adherencia: medida por la asiduidad en la recogida de medicación en la consulta de pacientes externos del Servicio de Farmacia
- Perfil renal: función renal (FR) evaluada a partir de la tasa de filtrado glomerular (TFG) expresada en ml/min y estimada a partir de CDK-EPI. Se recogieron datos previos y posteriores al cambio del régimen antirretroviral, pudiendo clasificar a los pacientes con FR normal (TFG superior a 60 ml/min/1,73 m2), o bien insuficiencia renal (IR) leve (45-59 ml/min/1,73 m2), moderada (30-44 ml/min/1,73 m2), o grave (inferior a 15- 29 ml/min/1,73 m2) y considerando fallo renal a una TFG menor de 15 ml/min/1,73 (5)
- Perfil hepático: función hepática (FH) evaluada a partir de los valores de enzimas hepáticas en Se registraron los valores de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST). Se recogieron datos previos y posteriores al cambio del régimen de TAR, definiendo alteración en la FH como un aumento en los valores normales (VN) de ALT: 5 a 60 UI/L y/o AST: 10 a 34 UI/L.
Hipótesis nula: no existen diferencias con la simplificación del tratamiento a dos fármacos y se mantiene el control inmunológico y virológico de los pacientes.
La recogida de datos se realizó a partir de la Historia Clínica Electrónica, el programa de Laboratorio del centro y del módulo de pacientes externos del Servicio de Farmacia. El tratamiento de los datos y el análisis estadístico se realizó con hojas de cálculo Microsoft-Excel 2016® y el programa estadístico SPSS®.
Obtención de los datos:
Se realizó un primer filtro de los datos analíticos obtenidos con el programa de laboratorio del hospital por fechas (desde mayo de 2019 a diciembre de 2021). De todos esos datos se seleccionaron con Microsoft Excel sólo aquellos NHC que cumplan los criterios de inclusión.
Se eliminaron posteriormente aquellos pacientes que cumplían los criterios de exclusión de la base de datos con los pacientes seleccionados previamente realizando varios cruces de los datos analíticos por fechas (antes y después del cambio de tratamiento).
En cuanto a la estrategia de análisis y las técnicas estadísticas utilizadas:
- Estadística descriptiva: se llevó a cabo un análisis descriptivo de las variables recogidas, para describir nuestra población a estudio de forma observacional
- Inferencia estadística: se realizó un análisis de los datos analíticos sobre perfil lipídico y renal, del control inmunológico (LCD4+ >300 células/μL) y virológico (CV indetectable) antes y después del switch con Microsoft
Una vez obtenidos los datos de CV y LCD4, se llevó a cabo una media aritmétrica +/- desviación estándar y los correspondientes IC95%. Se realizó la diferencia de medias para antes y después del cambio de tratamiento a biterapia, de cada conjunto de datos. Se calculó el estadístico t, y posteriormente se obtuvo el valor p mediante la prueba T de Student para datos apareados. Se analizaron las diferencias estadísticamente significativas para poder aceptar o no la hipótesis nula.
Si se mantiene la indetectabilidad en todos los pacientes se analizarán los resultados de CV como prevalencias y distribución normal.
- El valor de significación estadístico aceptado para este estudio fue 0,05.
RESULTADOS
Se obtuvieron 137 pacientes de los registros de consumos de pacientes externos en el programa de farmacia que recogieron DTG/RPV durante el periodo de estudio con TTE estable previa ≥ 6 meses.
Se excluyeron 5 por biterapia ≤ 6 meses durante el periodo de estudio y 10 pacientes por no disponer de datos analíticos de CD4 o CV: en 1 paciente sin datos antes y después del switch y en 9 pacientes sin datos después del switch (3 de ellos además tomaban otro fármaco asociado a DTG/RPV).
Ver Figura nº1. Diagrama de flujo de selección de pacientes. (al final del artículo)
De los 122 pacientes a estudio, el 77,05% eran hombres con una edad media de 50,05 años (IC95% 48,06 – 52,03 años).
La media de duración de la biterapia durante el periodo de estudio fue 24,43 meses (IC95% 23,41 – 25,46 meses).
En el análisis previo al switch, se observaron datos de LCD4 con una media de 818,53 cel/μL (IC95% 748,77 – 888,29 cel/μL) y control virológico = 100%. Los datos observados tras el cambio mostraron una media de LCD4 de 805,12 cel/μL (IC95% 745,90 – 864,35 cel/μL) y control virológico = 100%.
Ninguno presentó fracaso virológico. Se observaron BLIPS (CV=50-500 copias/ml) aislados en 8 pacientes (6 previos y 2 posteriores al switch). Hubo 1 paciente con 2 determinaciones aisladas de >30.000 copias por abandonos del tratamiento recuperando CVI en <4 semanas tras insistir en la adherencia. El resto de los pacientes aparentemente recogían de forma regular la medicación en la consulta de pacientes externos de la Farmacia.
Se ha visto que, en los pacientes en los que se realizó el switch a DTG/RPV, ya presentaban una adherencia y estabilidad en el tratamiento previamente (necesaria para cumplir la indicación en ficha técnica(6)) que se ha mantenido tras el cambio.
Ver figura nº 2. Resultados de control inmunológico pre y post switch. Eficacia en vida real. (al final del artículo).
Ver figura 3. Resultados de control virológico pre y post switch. Eficacia en vida real. (al final del artículo).
La diferencia de medias fue 13,40 cel/μL (IC95% -0,05 – 13,35 cel/μL), p-valor=0.257 (mediante prueba t Student para datos apareados). Estos valores indican que no hay diferencias estadísticamente significativas ya que el IC95% incluye el valor cero y p>0.05.
Por tanto, el control inmunológico y virológico se mantiene tras el cambio a DTG/RPV.
En cuanto a la seguridad, de los 1006 datos recogidos desde el programa de laboratorio para estudiar el perfil hepático y renal (tasa de filtrado glomerular (TFG) estimada a partir de CDK-EPI, valores de AST y ALT) antes y después del cambio de tratamiento, sólo se pudieron cruzar datos para 12 pacientes de esas fechas. Por lo que no se pudo realizar el análisis estadístico planteado.
DISCUSIÓN
La estrategia de simplificación del tratamiento antirretroviral a un régimen dual de mantenimiento basado en DTG/RPV no presenta diferencias en cuanto a efectividad en comparación a pautas de tres fármacos. Nos encontramos ante un cambio de paradigma hacia el uso común de esta estrategia dual en pacientes con supresión virológica previa del VIH. Estos datos virológicos e inmunológicos obtenidos en vida real respaldan el uso de la biterapia, sumado a la calidad de éstos nuevos fármacos con potencia y alta barrera genética. Parece que la necesidad de usar tres fármacos en pacientes controlados ya no es necesario, siempre que se mantenga al menos un fármaco con alta barrera genética.
Por otro lado, como limitación del estudio, la valoración de la adherencia al tratamiento presenta la limitación de que la recogida de medicación no es sinónimo de cumplimiento correcto y que la amplitud del área geográfica de la provincia a estudio, la probable movilidad de los pacientes junto con el hecho de poder compartir medicación con sus allegados, aporta sesgos en el análisis.
Aunque no se ha podido analizar el perfil de seguridad en vida real en nuestros pacientes, los estudios ya publicados respaldan el mantenimiento de la función renal y el buen perfil de seguridad renal de DTG + RPV(7). Habría que realizar más estudios de seguridad en vida real que preespecifiquen los subgrupos de pacientes en función del TAR de partida antes del cambio.
CONCLUSIONES
Los resultados obtenidos en el estudio muestran que no hay diferencias estadísticamente significativas en el control inmunológico de los pacientes antes y después del switch a biterapia, partiendo de una triple terapia estable previa con una adherencia al tratamiento óptima.
El control inmunológico y virológico de los pacientes se mantiene, por lo tanto, podemos afirmar que se cumple la hipótesis nula: no existen diferencias tras la simplificación del tratamiento a dos fármacos, dolutegravir y rilpivirina.
BIBLIOGRAFÍA
- Sun HY, Chang SY, Hung CC. Dolutegravir-rilpivirine coformulation. Curr Opin HIV AIDS [Internet]. 2018 Jul 1 [cited 2022 Jul 10];13(4):320–5. Available from: https://journals.lww.com/co- hivandaids/Fulltext/2018/07000/Dolutegravir_rilpivirine_coformulation.8.aspx
- Departamento, Medicamentos, AEMPS UH. Informe de Posicionamiento Terapéutico de dolutegravir y rilpivirina (Juluca ®) en la infección por
- Llibre JM, Hung CC, Brinson C, Castelli F, Girard PM, Kahl LP, et Efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir-rilpivirine for the maintenance of virological suppression in adults with HIV-1: phase 3, randomised, non-inferiority SWORD-1 and SWORD-2 studies. Lancet (London, England) [Internet]. 2018 Mar 3 [cited 2022 Feb 27];391(10123):839–49. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29310899/
- Cento V, Perno CF. Two-drug regimens with dolutegravir plus rilpivirine or lamivudine in HIV-1 treatment-naïve, virologically-suppressed patients: Latest evidence from the literature on their efficacy and J Glob Antimicrob Resist [Internet]. 2020 Mar 1 [cited 2022 Feb 27];20:228–37. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31446092/
- MINISTERIO DE SANIDAD SSEI. Guía de Práctica Clínica sobre la Detección y el Manejo de la Enfermedad Renal Crónica. Red española de agencias de evaluación de Tecnologías y prestaciones del Sistema Nacional de Salud.
- FICHA TECNICA JULUCA 50 MG/25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA [Internet]. [cited 2022 Jul 10]. Available from: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1181282001/FT_1181282001.html
- Cento V, Perno CF. Two-drug regimens with dolutegravir plus rilpivirine or lamivudine in HIV-1 treatment-naïve, virologically-suppressed patients: Latest evidence from the literature on their efficacy and J Glob Antimicrob Resist. 2020 Mar 1;20:228–37.