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Análisis de las pruebas Gold estándar utilizadas para el diagnóstico temprano de cáncer de cuello uterino asociado al virus del papiloma humano (VPH) en Colombia

Análisis de las pruebas Gold estándar utilizadas para el diagnóstico temprano de cáncer de cuello uterino asociado al virus del papiloma humano (VPH) en Colombia

Autora principal: Paula Camila Acero Jiménez

Vol. XVII; nº 21; 835

Analysis of the gold standard tests used for the early diagnosis of cervical cancer associated with human papillomavirus (HPV) in Colombia

Fecha de recepción: 17/10/2022

Fecha de aceptación: 09/11/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 21 Primera quincena de Noviembre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 21; 835

 Autores:

Paula Camila Acero Jiménez

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca

Programa de Bacteriología y Laboratorio clínico

Semillero Neonature

Bogotá D.C, Colombia

Laura Valentina Cantor Cárdenas

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca

Programa de Bacteriología y Laboratorio clínico

Semillero Neonature

Bogotá D.C, Colombia

Johanna Marcela Moscoso Gama

Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca

Programa de Bacteriología y Laboratorio clínico

Grupo de investigación ceparium

Bogotá D.C, Colombia

Los autores de este manuscrito declaran que:

odos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)

El manuscrito es original y no contiene plagio

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

 Resumen

El virus de papiloma humano es uno de los agentes etiológicos más importantes en el desarrollo de cáncer de cuello uterino en mujeres de todo el mundo y se ha convertido en un problema de salud pública emergente de salud en Colombia y otros países en vía de desarrollo que representan una de las tasas de incidencia y mortalidad más altas con respecto a países desarrollados, a causa de la falta de programas de tamizaje y a los diagnósticos inoportunos de las anormalidades celulares y del grado de lesiones cervicales. Teniendo en cuenta que las lesiones en el cérvix y la presencia de neoplasias son de mal pronóstico, diversos estudios sugieren la existencia de programas con estrategias definidas y ampliamente difundidas con relación a la promoción de la salud y prevención de la enfermedad, es decir, que los sistemas de salud den diagnósticos oportunos, diferenciales y eficaces a partir de pruebas con alta sensibilidad y reproducibilidad que contribuyan en la detección de VPH de bajo y alto riesgo, y de neoplasias en cuello uterino en las etapas más tempranas de la lesión cervical, por lo que la detección deben incluir pruebas de cribado como lo son: citología cervical, colposcopia, biopsias, conización, pruebas moleculares y el uso de marcadores tumorales novedosos.

Palabras clave: Cáncer de cuello uterino, Virus del Papiloma Humano, neoplasia, lesión cervical, diagnóstico, marcador tumoral, Gold standard.

Abstract

Human papillomavirus infection is one the most important etiological agents in the development of cervical cancer in women around de world and has become an emerging public health problem in Colombia and other developing countries who represents the highest incidence and mortality rates compared to developed countries, due to the lack of screening programs and untimely diagnosis of cellular abnormalities and the degree of cervical lesions. Considering that lesions in the cervix and the presence of neoplasia have a poor prognosis, several studies suggest the existence of defined and widely disseminated strategies related to health promotion and disease prevention, in other words, that health systems provide timely and efficient diagnoses, based on the high sensitivity and reproducibility tests to contribute to the detection of low and high-risk HPV and cervical neoplasia in the early stages of cervical lesions, so that detection should include screening tests such as: cervical cytology, colposcopy, biopsies, conization, molecular testing and the use of novel tumor markers.

Keywords: Cervical cancer, Human papillomavirus, neoplasm, cervical lesion, diagnosis, tumor marker, gold standard.

Introducción

El cáncer se define como un grupo de enfermedades caracterizadas por el crecimiento anormal de células que pueden invadir un tejido (1), estas anomalías tienen la capacidad de diseminarse por el torrente sanguíneo y/o vasos linfáticos causando metástasis; debido a que una célula cancerígena o tumoral pierde la capacidad de apoptosis, ocasionando división y diseminación incontrolada hacia cualquier parte del cuerpo, formando masas, tumores o neoplasias. Por ello, el cáncer se considera como una enfermedad de importancia a nivel epidemiológico y de salud pública, tanto en países desarrollados como en vía de desarrollo (2). Sin embargo, las tasas más elevadas las enfrentan los países de bajos y medianos ingresos, esto a consecuencia de las barreras sociales como la pobreza, el analfabetismo y la desconfianza en el sistema de salud, que generan aún más brechas entre las comunidades y el acceso a los servicios médicos (2).

Tal como lo indica el Instituto Nacional de Cancerología (INC), en Colombia para el año 2020 se atendieron 4.771 casos nuevos de cáncer, donde las mujeres representan las tasas más altas de prevalencia del mismo y alrededor de 1.789 de estos se presentan en personas de más de 65 años, representando así el 37,5 por ciento de los casos nuevos que se reportan al año, de los cuales la mitad de los casos pertenecen al régimen de afiliación tipo subsidiado (3). Ahora bien, de los datos reportados a partir del sexo de los pacientes, se presentaron entre 1.970 y 2.801 nuevos casos en hombres y mujeres respectivamente, lo que representa el 41,3 por ciento de los diagnósticos emitidos para los hombres y el 58.7 por ciento para las mujeres (3).

Un ejemplo de ello, es el cáncer de cuello uterino (CCU) asociado al virus del papiloma humano (VPH), una neoplasia rara y poco frecuente, pero de alta mortalidad, pues, aunque solo representan el 1 a 2 % de los procesos tumorales en cuello uterino, alrededor del 40 al 70% de las pacientes con carcinoma cervical asociado a virus del papiloma humano (VPH) desarrollan metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos en el momento en el que son diagnosticadas y tratadas (4,5).

Asimismo, en Colombia el cáncer de cuello cervicouterino de etiología viral es la tercera causa de muerte en mujeres en edad fértil entre 30 y 59 años (3,6,7), siendo los tipos de VPH 16 y 18 los de mayor importancia clínica, ya que son los causantes del 70% de los cánceres de cuello uterino y de las lesiones precancerosas del cuello del útero, aunque el tipo de virus con tendencia a mayor riesgo a desarrollar cáncer in situ o cáncer invasor es el VPH 16 (7).

Una consecuencia de esto, es la falta de continuidad en los procesos de detección, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, así como la inoportunidad de la atención de pacientes con sintomatologías inespecíficas y citologías con resultados poco concluyentes que no conducen a tratamientos oportunos y eficaces (8). Asimismo, los tratamientos actuales contra el cáncer son convencionales e incluyen diferentes estrategias como cirugía, quimioterapia, radioterapia y el uso de diversos fármacos (9).

Por otra parte, en la presente revisión se darán a conocer diversas investigaciones que permiten identificar y determinar la importancia de las pruebas Gold standard utilizadas en la detección temprana de cáncer de cuello uterino asociado al virus del papiloma humano (VPH) en Colombia, partiendo de la forma en la que actualmente se están llevando a cabo estas pruebas, los retos que enfrenta la comunidad científica en el desarrollo de pruebas confirmatorias que permitan el diagnóstico temprano de estas neoplasias y el problema de salud pública al que se enfrenta el país como consecuencia de los diagnósticos inespecíficos e inoportunos de la enfermedad. Por ello, se pretende describir las diferentes pruebas Gold standard utilizadas en el diagnóstico y control de cáncer de cuello uterino que actualmente se llevan a cabo en el sistema integral de salud de Colombia.

Generalidades del cáncer de cuello uterino

 

El cáncer de cuello uterino o cáncer cervical se origina cuando las células que revisten el cuello uterino se proliferan significativamente, a través del desarrollo progresivo de lesiones intraepiteliales cervicales (CIN) de bajo y alto grado, donde la infección por VPH desempeña un papel causal importante (10). El cuello uterino está compuesto por dos partes y está cubierto con dos tipos diferentes de células. La primera de ellas, es el endocérvix que es la abertura del cuello uterino que lleva hasta el útero, y está cubierto de células glandulares. En segundo lugar, se encuentra el exocérvix o ectocérvix que es la parte externa del cuello uterino, el cual está cubierto de células escamosas (11).

El cáncer de cuello uterino (CCU) es el cuarto cáncer más común entre las mujeres a nivel mundial (12), pues constituye uno de los más frecuentes en cuanto a incidencia y tasas de mortalidad por cáncer en el sexo femenino (13), es decir, que mundialmente cada año se producen más de 500.000 nuevos casos; de ellos alrededor de unos 272.000, son diagnostican en países subdesarrollados(13), puesto que en estas regiones carecen de programas organizados de detección y vacunación contra el VPH. Por lo que se estima que para 2030 la mortalidad por cáncer cervicouterino (CCU) será de aproximadamente 474.000 mujeres al año de las cuales el 95% ocurrirán en países de bajos y medianos ingresos (14).

En este sentido, el aumento de las tasas de mortalidad de CCU se debe a que son neoplasias que se originan a partir de células neuroendocrinas, productoras de hormonas, monoaminas, péptidos y otras sustancias biológicamente activas y ampliamente distribuidas en el organismo (15), que al producirse una anormalidad celular no generan cambios significativos con respecto a la mucosa exocervical y endocervical, haciendo que estas se conserven con morfología normal (16), es decir, que son proliferaciones subepiteliales de lento crecimiento y de larga supervivencia que no presentan sintomatología específica y su detección por medio de citologías vaginales o prueba de Papanicolaou a pesar de los resultados  sean anormales en la mayoría de los casos (17). Esto demuestra que las estrategias de detección diseñadas para identificar precursores de carcinoma de células escamosas son menos efectivas al momento de diagnosticar lesiones endocervicales, dada la ausencia de planes de tamizaje poblacional (16).

Factores de riesgo

El virus de papiloma humano o VPH, es un virus de la familia Papovaviridae que infecta y réplica en el núcleo de células epiteliales (piel y mucosas), la morfología de este virus se caracteriza por tener una cápside proteica distribuida en 95% de proteína L1 y un 5% por la proteína L2, en simetría icosaédrica (18). Además, dicho virus pertenece al Grupo I en la Clasificación de Baltimore, su genoma es ADN bicatenario circular, con 8.000 pares de bases, ocho genes y una región regulatoria no codificante que presenta sitios de unión para factores proteicos y hormonales del hospedero, que son indispensables para que el virus pueda completar su ciclo de replicación (19).

Los factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer de cuello uterino son la edad, los niveles de educación, el bajo nivel socioeconómico, el tabaquismo, inicio temprano de vida sexual, las múltiples parejas sexuales, el número de partos, uso de ligadura de trompas como método de anticoncepción y antecedentes de cirugía ginecológica (20, 21). Asimismo, se ha demostrado que el VPH es el principal agente causal del carcinoma de cuello uterino y los tipos de VPH 16, 18, 31, 33 y 45 son los que están relacionados principalmente con el carcinoma invasivo del cuello uterino (20), es decir, que el proceso carcinogénico comienza a través de la infección de las células epiteliales escamosas del cuello uterino por parte de VPH, generando así lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado hasta continuar con la aparición del cáncer de cuello uterino.

Algunos estudios han demostrado que la mayoría de las lesiones endoteliales cervicales son causadas por una sola infección de tipo VPH de alto riesgo, (22) en procesos de coinfección se tiene poco efecto debido al estado de infección latente para otros tipos de VPH, especialmente cuando un tipo primario de VPH es el que prolifera. Sin embargo, otros estudios han indicado que la infección con múltiples tipos de VPH puede aumentar el riesgo de proliferación celular anormal y lesiones cervicales en mujeres (21).

Adicionalmente, se ha encontrado que la infección por VPH está relacionada con una infección de transmisión sexual que prevalece en mujeres menores de 30 años, aunado a estos la falta de acceso a colposcopia y biopsia cuando hay índices de lesiones preneoplásicas y la ausencia de registros de diagnóstico definitivos,  la no centralización las lecturas de citologías y la no estandarización de laboratorios que prestan servicios y la no estandarización de la colposcopia como método de detección y control del tratamiento de la enfermedad (24), así como la ausencia de planes de tamizaje poblacional que abarquen a la mayoría de las mujeres en condiciones de vulnerabilidad y con factores de riesgo han conllevado al aumento de casos (23).

 Pruebas Gold standard que se utilizan para el diagnóstico de lesiones uterinas y cáncer de cuello uterino

 Citología cervical convencional o prueba de Papanicolau

La citología cervicovaginal es un método de cribado citológico para diagnóstico precoz de lesiones o neoplasias cervicouterinas, por lo que la valoración celular se basa en la técnica de Papanicolaou, que tiene en cuenta todas las propiedades celulares del epitelio del cuello uterino así como las características nucleares y citoplasmáticas de las mismas (24), es decir, que es un prueba de tamizaje para la detección de cáncer cervicouterino, que consiste en la obtención de células del endocérvix y exocérvix, las cuales son extendidas a lo largo de un portaobjetos, teñidas a partir de técnica de Papanicolaou y observadas en el microscopio con el fin de identificar cambios o alteraciones en la morfología de las células (25). Por ello, es un método que posibilita la detección de casi todas las neoplasias cérvico uterinas durante las fases premaligna o maligna oculta temprana (26) Además, ha permitido implementar formas amplias y efectivas de identificación de lesiones cervicales causadas por diferentes agentes patógenos como virus, bacterias, hongos y otros en distinto grado de severidad.

Por otra parte, existen diferentes criterios para evaluar la calidad de la muestra, uno de ellos es el sistema Bethesda que utiliza dos categorías de reporte; Satisfactoria para evaluación (con la especificación de si existen o no elementos de la zona de transformación), y la Insatisfactoria para evaluación (cuando el espécimen no se encuentra identificado, la laminilla está rota o existen elementos que impiden su interpretación, como sangre o inflamación) (25). Este sistema de reporte establece los criterios mínimos de celularidad y visibilidad, tanto glandular como escamosa, y resalta la importancia de las células endocervicales o de la zona de transformación como indicador principal para la calidad de la toma de la muestra (25).

Sin embargo, este estudio citológico convencional, pese a su amplia utilidad diagnóstica y a qué registra una alta sensibilidad al momento de realizar el diagnóstico de una neoplasia intraepitelial cervical (NIC), ha reportado una variación entre los diferentes centros de detección citológica con un promedio del 51% de sensibilidad y 86% a 99% de especificidad (26). Lo que ha ocasionado qué en los últimos años se indaguen nuevas técnicas y sistemas de tamizaje que permitan optimizar el análisis de los resultados con una mayor sensibilidad y especificidad, aumentando así la frecuencia de diagnósticos realizados en etapa temprana de detección celular anormal, pues se ha visto que los países que poseen programas de detección organizada perciben una disminución entre 60 y 70%, en la incidencia del cáncer cérvico uterino y los índices de mortalidad(26).

En este sentido, algunos estudios han demostrado que, tras la realización de pruebas de cribado periódicas, con resultados negativos en la citología cervicovaginal, aumenta la probabilidad que se detecten lesiones de adenocarcinoma en estadios iniciales (27). Asimismo, se recomienda qué la primera citología cérvico vaginal o prueba de Papanicolaou se realice en mujeres a partir de su primera relación sexual y se repita la prueba de forma anual o según el diagnóstico médico (28), ya que el riesgo de qué se produzca cáncer de cuello uterino aumenta mientras más tiempo transcurre desde la última prueba de Papanicolaou con resultados anormales o, de manera semejante, con la disminución de la frecuencia de los exámenes de detección (28). Igualmente, el cribado finalizará a los 65 años, siempre que se den las siguientes dos condiciones; en primer lugar, el cribado previo adecuado y negativo con tres resultados citológicos consecutivos negativos, o bien 2 pruebas VPH negativas en los 10 años anteriores, y en segundo lugar las pacientes deben presentar ausencia de antecedentes CIN o CCU tratado durante los 20 años anteriores (29).

Colposcopia (inspección visual con Ácido Acético al 5% y Lugol al 10%)

 La colposcopia es un procedimiento primordial en la revisión del tracto genital inferior al momento de detectar lesiones tempranas y cáncer de cuello uterino, pues esta exploración permite identificar lesiones cervicales intraepiteliales, conocer su extensión, localización y características morfológicas, con el fin de decidir la realización de biopsia ante lesiones sospechosas epiteliales o infiltrantes (31), debido a que las lesiones intraepiteliales de alto grado clasificadas así por su nivel de daño celular y los adenocarcinomas in situ del cuello uterino están relacionados principalmente con infecciones causadas por VPH oncogénico en las células basales (32). Teniendo en cuenta, que este procedimiento busca hacer una evaluación integral del cuello uterino, se utiliza la apariencia ampliada después de la aplicación de una solución de ácido acético y yodo de Lugol, como método para identificar y clasificar el inicio de las diferentes anomalías cervicales, recolectando así el material tisular para diagnóstico histológico y procedimientos de escisión posteriores a la prueba (33).

Adicionalmente, los hallazgos anormales de la colposcopia se clasifican en cambios de primer y segundo grado; el primero generalmente sugiere anomalías benignas o de bajo grado, mientras que el segundo grado suelen ser cambios mayores, asociados a lesiones de alto grado e inespecíficas que incluyen leucoplasia, erosión y hallazgos como pólipos y condilomas que son observados tras la aplicación de yodo de Lugol (34). Sin embargo, la colposcopia es bastante subjetiva y su precisión depende principalmente del entrenamiento y la habilidad del colposcopista o profesional qué realice el procedimiento al momento de reconocer anomalías cervicales (34). Del mismo modo, también depende la evaluación del estadio de la patología, la clínica de la paciente y el tiempo de evolución de la enfermedad, destacando así, que las sensibilidades y especificidades informadas a partir de colposcopia varían ampliamente según los grados de severidad de las lesiones. Además, el estudio de detección por este método realizado en mujeres con posibles resultados con anormalidades en el diagnóstico primario o con citologías cérvico uterinas con alguna alteración juegan un papel importante en el algoritmo de diagnóstico de lesiones en cuello uterino y en la detección de cáncer de cuello uterino (34).

Los casos qué son referidos para evaluación colposcópica son: Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado (NIC I), Lesión escamosa intraepitelial de alto grado (NIC II, III), carcinoma de células escamosas sin lesión visible, ASCUS persistente, AGUS, Inflamación severa persistente, sospecha clínica de malignidad, inspección visual con ácido acético sospechosa y/o positiva. estos casos deben recibir seguimiento continuo, especialmente aquellos que arrojan resultados positivos (35). Es así como las colposcopias se han vuelto aún más frecuentes y representan un examen obligatorio incluso para pacientes con anomalías cervicales únicas y que tengan una infección por VPH de alto riesgo (36); por lo que, en los últimos años la colposcopia ha hecho una contribución innegable a la prevención y el tratamiento del cáncer y precáncer de cuello uterino (37).

 Citología cervical a base liquida

 La citología de base líquida (LBC) se ha utilizado como herramienta de diagnóstico para el cáncer de cuello uterino por muchos años y ahora se está adoptando como método diagnóstico de otros cánceres ginecológicos (38), esta técnica es capaz de corregir las distintas fuentes de error responsables de los falsos negativos, ya que casi la totalidad de las células son transferidas a un medio conservante, fijándose inmediatamente; por ende, el proceso dispersa y homogeniza la muestra celular obteniéndose como resultado, una capa fina de células representativas, bien conservadas y libres de artefactos qué interfieren en el proceso de interpretación, permitiendo así una mejoría en los resultados emitidos a partir de la citología en medio líquido (35), de esta manera  se  han  evidenciado resultados más eficaces y verídicos con la implementación de la citología en medio líquido para diagnóstico de alteraciones celulares en cuello uterino (39).

Adicionalmente, la LBC es un procedimiento que no requiere de un extendido inicial, pues generalmente se extrae la muestra con un cepillo y se deposita en un medio líquido fijador, este preparado se debe centrifugar con el fin de detectar lesiones escamosas intraepiteliales. Asimismo, una de las ventajas que ofrece este método es que puede usarse repetidas veces a diferencia de otras pruebas (40).Es importante resaltar qué la citología líquida es una técnica qué ha permitido corregir distintas fuentes responsables de los falsos negativos en estadios iniciales de la enfermedad.

Estudios moleculares

 Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

 En los programas de detección del cáncer de cuello uterino asociado a VPH en  los últimos años se han  implementado pruebas directas para la identificación y amplificación del genoma del VPH de alto riesgo (VPH-AR) a partir de un fragmento de ADN viral, con o sin genotipo, o mediante la detección de ARNm, permitiendo así la detección de los 13 genotipos cancerígenos asociados a VPH, utilizando la amplificación de la cadena de la polimerasa o PCR convencional (41), un método prometedor para la detección del ADN de los genotipos malignos asociados al virus del papiloma humano (VPH) (42). Teniendo en cuenta que la PCR es uno de los métodos más sensibles para la detección del ácido nucleico viral extendido desde el cuello uterino hacia el canal vaginal, lo convierte en una técnica con mayor especificidad en la detección del genoma viral (43). De esta manera la determinación del genotipo del VPH es útil para realizar una clasificación adicional del VPH causante de la lesión, destacando que también es importante realizar en pruebas de Papanicolau o colposcopias positivas, para así determinar los siguientes pasos a seguir para el manejo y tratamiento.

Actualmente, en el mercado existen más de 125 técnicas para la detección del VPH. Estas técnicas se pueden diferenciar en 4 tipos: técnicas de detección de ADN; el ADN del VPH qué se detecta tanto en la región de la cápside como en el oncogén E6 y técnicas de detección de ARN: el ARNm se detecta a partir de los oncogenes VPH E6/7 (44). Igualmente, es importante tener en cuenta que de acuerdo a la tecnología utilizada para cada una de las lecturas, actualmente se tienen dos sistemas disponibles comercialmente que se pueden clasificar en: métodos de amplificación de señal, que se encargan de la captura de híbridos de ARN-ADN y en métodos de amplificación de ADN, que son PCR en tiempo real, PCR multiplex, amplificación mediada por transcripción (TMA), oligonucleótido de cebado doble (DPO) y la espectrometría de masas de tiempo de vuelo de desorción/ionización asistida por matriz (MALDI- EM TOF)(44).

Todas estas tecnologías han permitido un avance significativo en la detección de anormalidades celulares y de esta manera el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y control, ya que el uso de pruebas moleculares como un método de cribado primario, ha favorecido el diagnóstico oportuno de cáncer de cuello uterino. Sin embargo, las limitaciones y realización de estas pruebas están ligadas a la economía de los países qué la usan, además de los planes de prevención de la enfermedad, que hacen parte de los aspectos claves para mejorar la eficacia de la detección primaria de la enfermedad (45).

Híbrido II

 La prueba de captura de híbridos dos también llamada (CH2) es una prueba de tamizaje útil clínicamente en el diagnóstico de por lo menos 13 genotipos de VPH a partir de la identificación de híbridos de ADN en un cóctel de sondas de alto riesgo, es decir, que esta técnica hace un análisis de hibridación del ácido nucleico donde las muestras con el ADN se cruzan por hibridación con una antena del ARN de VPH, por lo que los híbridos de ADN-ARN se capturan en una microplate recubierto con anticuerpos conjugados con fosfato alcalino para los híbridos que posteriormente son observados utilizando métodos de quimioluminiscencia (35). La amplificación de la señal ocurre cuando varios anticuerpos conjugados se atan a cada híbrido, mientras el fosfato alcalino, va llevando la emisión de la luz que se captura utilizando un luminometer. Si el ADN de la muestra está presente, puede ser descubierto a partir de la presencia de luz (35).

Por otro lado, esta técnica se ha venido implementando desde el año 2.000 para la detección complementaria de cáncer cervical dada su alta sensibilidad y su alto valor predictivo, que junto con la citología cervicovaginal contribuyen en el diagnóstico inicial de la enfermedad. No obstante, esta prueba no discrimina el genotipo presente, por lo que su especificidad es limitada y puede presentar reacciones cruzadas con sondas utilizadas para el diagnóstico de VPH de bajo riesgo (46). A su vez, la implementación de dicha prueba se debe a que en el país solo se utilizan como estrategias diagnósticas la inspección visual con ácido acético o colposcopia y citología convencional, por lo que ha surgido la necesidad de realizar un tamizaje local que utilice pruebas de detección de VPH como la de CH2 para la identificación inicial de la enfermedad y el seguimiento de los casos positivos en mujeres en edades fértiles o con factores de riesgo asociados a VPH (46).

 Biopsia dirigida y conización

En los programas de detección temprana del cáncer de cuello uterino se utilizan diferentes tipos de biopsias, con el objetivo de identificar lesiones premalignas o lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado en mujeres con mayor riesgo de desarrollar carcinoma invasivo (47). Esta técnica se ha considerado una de las pruebas Gold standard en los últimos años después de citología y colposcopia, en la detección de alteraciones celulares, pues se ha visto que, en lesiones amplias, se debe considerar la realización de un mapeo biópsico a partir de varias tomas pequeñas, puesto que el resultado de la biopsia no solamente da un diagnóstico preciso, sino que también permite evaluar los resultados de la citología y la colposcopia (26).

Cuando se detecta una lesión premaligna con el colposcopio, se puede aplicar diversos tratamientos, entre ellos la crioterapia en la lesión luego de la realización de una biopsia o emplear la escisión electroquirúrgica con asa (LEEP). Respecto a esto, hay evidencia de que los mejores métodos para tratar lesiones de bajo grado son los ablativos, mientras que, para las lesiones de alto grado, suelen ser las técnicas escisionales. Los métodos escisionales son conocidos como conización cervical, la cual puede realizarse de las siguientes formas: fría o quirúrgica, LEEP o radiofrecuencia y láser. Actualmente, la conización cervical se considera como el tratamiento de elección de las lesiones intraepiteliales de alto grado o NIC III (26).

La conización es la extirpación de una porción del cuello uterino que corresponde a un cono o cilindro con una base exocervical cuyo borde pasa por fuera de la lesión y un vértice endocervical a distancia de la unión escamocilíndrica. Cabe destacar que el tamaño de la lesión debe definir el tamaño de la resección para preservar la función cervical en pacientes jóvenes (32). La conización es una de las opciones diagnósticas con mayor relevancia en los últimos años dado qué evalúa con un alto grado de precisión la propagación de la enfermedad, en especial cuando está en etapa inicial y se recomienda después de haber realizado una biopsia de cuello uterino sin la obtención ni definición de la invasividad celular anormal presente en el cérvix (48). La conización diagnóstica es un método importante para determinar la etapa exacta del cáncer y la estrategia de tratamiento más precisa para pacientes con cáncer de cuello uterino. No obstante, no hay consenso actual sobre si la conización diagnóstica es apropiada incluso cuando se pronostican márgenes positivos (48).

Biomarcadores séricos utilizados en el diagnóstico de cáncer de cuello uterino

 Los marcadores tumorales (MT) son moléculas que pueden estar elevadas en presencia de un cáncer localizado en cualquier parte del cuerpo, como bien la reacción del huésped ante el tumor o bien como producto del propio tumor en desarrollo. Estos marcadores son útiles para la detección precoz, establecer la extensión y localización del cáncer y la respuesta a la terapia y tratamientos, estos en su mayoría presentan una elevada sensibilidad, especificidad y un valor predictivo positivo al ser órgano-específicos y tumor-específicos (49).

Dentro de los marcadores que presentan más relevancia ginecológica se encuentra el antígeno carbohidrato 125 (CA 125), la hormona gonadotropina coriónica (beta HCG) y el carcinoma de células escamosas (SCC), mientras que para diagnóstico diferencial se destacan; el antígeno carcinoembrionario (CEA), alfafetoproteína (AFP), antígeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3), antígeno carbohidrato CA 19.9, (CA 19.9), deshidrogenasa láctica (LDH), proteína C reactiva (PCR). Cada de uno de estos marcadores biológicos son medibles y generan cambios bioquímicos, fisiológicos o morfológicos ya que en patologías oncológicas y ginecológicas son de gran importancia al ser un parámetro significativo en la detección de lesiones cancerígenas presentes en estadios iniciales de la enfermedad (49).

El principal marcador tumoral para cáncer cérvico uterino es CA-125, una glicoproteína codificada por el gen MUC16 en el cromosoma 19 que se encuentra en niveles elevados en el 85% de los carcinomas serosos y en el 65% de los carcinomas endometrioides (50). Esta glicoproteínaes expresada en la superficie de las células del epitelio celómico y mülleriano del aparato genital, (51). En muchos casos la especificidad de esta, se ve alterada por la presencia de falsos positivos, debido a que sus niveles pueden aumentar en condiciones ginecológicas no malignas, como; embarazo, endometriosis, miomas uterinos y en enfermedades no oncológicas relacionadas con el hígado (cirrosis hepática, y hepatitis), la pancreatitis y las algunas cardiopatías congénitas (50). En este sentido, es un marcadortumoral Gold standard que se encuentra en niveles séricos altos en mujeres con cáncer de ovario o con algún cáncer de carácter ginecológico en estadio inicial como CCU (52). Es decir, que la determinación de este marcador tumoral resulta de gran utilidad en la valoración de masas pélvicas en mujeres debido a que sirve para diferenciar entre un proceso benigno o maligno, siendo CA-125 útil en casos de tumores precoces, pues este permite el diagnóstico y seguimiento de cáncer de cérvix y en el caso de tumores avanzados valora el pronóstico de la enfermedad y el posible tratamiento qué se le pueda dar (53).

El segundo biomarcador más importante es la gonadotropinacoriónica humana o hCG, un heterocomplejo que consta de una subunidad α y una subunidad β específica, que en conjunto actúan en la activación del receptor de hormona luteinizante/hCG (LH/hCGR) al interior de las células gonadales para regular la síntesis de hormonas sexuales y los procesos reproductivos (54). Además, es una hormona producida principalmente por las células sincitio trofoblásticas de la placenta durante el embarazo y es la encargada de la estimulación del cuerpo lúteo y de la producción de progesterona. Sin embargo, durante algunos procesos tumorales también se pueden producir hCG  (55). Un ejemplo de ello es la asociación sérica de hCG con el cáncer de cuello uterino, pues se ha visto que la determinación y detección de la hormona es importante en el diagnóstico inicial y el manejo de tumores cervicales avanzados.

El fundamento de las pruebas séricas para hCG parte de que son ensayos inmunométricos que utilizan dos anticuerpos que se unen a la molécula de hCG, es decir, que de esta manera hay un anticuerpo fijo y un anticuerpo radiomarcado que se adhieren a diferentes sitios de la molécula, intercalando e inmovilizando para que sea detectables (56). Además, la expresión de hCGβ junto con otros marcadores han contribuidoa la identificación de algunas neoplasias en estadios iniciales (56).

El antígeno de células escamosas  (SCC) es una glicoproteína que regulan eventos proteolíticos asociados a la coagulación, fibrinólisis, apoptosis e inflamación. Este marcador puede estar incrementado en el carcinoma epidermoide de cérvix uterino, por lo que es el marcador más utilizado durante el manejo clínico del cáncer avanzado de cérvix (53), es decir, se puede emplear principalmente como marcador tumoral en pacientes con neoplasias de estirpe epidermoide, principalmente de pulmón y cérvix, y en menor porcentaje en localización urogenital, cutánea o esofágica, También, puede ser útil en el diagnóstico de enfermedades ginecológicas benignas en cérvix, vagina y vulva y en ciertas enfermedades dermatológicas (53).

Por otra parte, los marcadores específicos de tumor o marcadores plasmáticos asociados a tumor, que son utilizados como parte del diagnóstico diferencial de la enfermedad, entre ellos se destaca en primer lugar la glicoproteína conocida como antígeno carcinoembrionario (CEA) asociado a tumores rectales y qué se encuentra en otro tipo de neoplasias de carácter maligno y benigno respectivamente (53). Este marcador tumoral puede inhibir la apoptosis de las células tumorales, un proceso caracterizado por el anclaje de dichas células a la matriz extracelular. En este sentido es una glicoproteína qué promueve la metástasis tumoral, provocando la activación de los fibroblastos asociados al cáncer mediante las vías de señalización. Ya qué estos fibroblastos secretan altos niveles de fibronectina, lo que permite la implantación y adherencia de las células cancerosas qué se expresan (57, 58).

En segundo lugar, la Alfafetoproteína (AFP) es una glicoproteína oncofetal qué homóloga a la albúmina, y que en condiciones normales es sintetizada en el saco vitelino, hígado fetal y líquido amniótico. La AFP está elevada en el 80 % de los tumores germinales no seminomatosos y se relaciona con la diferenciación a tejido del seno endodérmico o carcinoma embrionario (53). Este marcador tumoral muestra valores elevados en aproximadamente el 60% de los pacientes con cáncer de hígado, otras neoplasias; como las metástasis hepáticas, adenocarcinoma de pulmón, estómago, páncreas o riñón y en situaciones no tumorales; como el embarazo y enfermedades hepáticas (53, 49).

En tercer lugar, se hallan lo marcadores CA 15-3 y CA 19.9, dos glicoproteínas de alto peso molecular que son sintetizadas en diversos epitelios, utilizadas como marcadores principalmente para el control del tratamiento del cáncer de mama y tumores pancreáticos respectivamente, sobre todo en sus formas avanzadas (enfermedad metastásica). Dado que estos marcadores no suelen elevarse en los estadios iniciales de la enfermedad, evidenciando qué si están alterados en un porcentaje   entre el 20 al 50 % de las pacientes con cáncer siendo un importante factor pronóstico en el diagnóstico diferencial pues altas concentraciones se asocian a un retroceso evolutivo de la enfermedad, y de esta manera están asociados con otros tipos de tumores como el cáncer de cérvix (53).

Finalmente, la proteína C reactiva o (PCR) una proteína reactante de fase aguda considerada clínicamente como un marcador de inflamación, la PCR es sintetizada y secretada principalmente por los hepatocitos en respuesta a citoquinas tales como las interleuquinas 1 y 6 (IL-1, IL-6) y el factor de necrosis tisular alfa (TNF-alfa), esta proteína  juega un papel importante en la defensa del organismo, induciendo la activación del complemento, la opsonización y la fagocitosis de microorganismos patógenos (59). Es el marcador inflamatorio con más ventajas en la clínica actual puesto qué se encuentra en una disponibilidad continua y su reproducibilidad y fiabilidad es amplia y de fácil acceso respecto a otras pruebas para diagnóstico inflamatorio. La PCR se ha asociado como un marcador predictivo para el desarrollo de lesiones intraepiteliales de alto grado, pues se ha utilizado en tres escenarios de importancia clínica como lo son: infección, inflamación crónica y riesgo metabólico, todos ellos importantes en el diagnóstico inicial de tumores o neoplasias de importancia ginecológica (59). Cabe destacar que existen muchos factores que modifican los valores de estos marcadores tumorales ocasionando resultados poco concluyentes o falsos negativos, que son más comunes cuando se miden en un tiempo indeterminado (60).

Posibles biomarcadores

El proceso carcinogénico del cáncer cérvico uterino comienza a través de la infección de las células epiteliales escamosas del cuello uterino por parte del Virus del Papiloma Humano (VPH) (61), dicha infección es la causa principal de lesiones preneoplásicas en diferente grado de severidad, que pueden presentar fenómenos de regresión o progresión dependiendo la oportunidad de diagnóstico, control y tratamiento de la enfermedad. Por ello, en la comunidad científica ha surgido la necesidad de buscar e implementar nuevos biomarcadores tumorales que no solo permitan la detección y evaluación de las lesiones epiteliales, sino que estos sean convertidos en pruebas Gold standard específicas y sensibles para esta enfermedad ya que en los últimos años se ha visto que estos pueden tener gran utilidad diagnóstica a pesar de que el proceso de focalización no siempre es continuo y la identificación no suele ser órgano-específica.

Es así, como diversos estudios han identificado la expresión del mARN de los genes SFRP1, PTPRN, CDO1, EDNRB, CDX2, EPB41L3 y HAND1 como posibles biomarcadores involucrados en la progresión de las lesiones cervicales, a partir de la detección de alteraciones epigenéticas de estos en muestras de tejido cervical de pacientes Colombianas con diferentes grados de lesión; sin presencia de lesión cervical, lesión preneoplásica y cáncer cervical (61), es decir, que se ha analizado la presencia de estos genes en muestras negativas para lesiones intraepiteliales cervicales, muestras con lesiones intraepiteliales de bajo grado o grado 1 (LIEBG) y alto grado o grados 2 y 3 (LIEAG), en donde los que los genes estudiados no presentan diferencias significativas al producir una baja expresión de ARNm en muestras con normalidad histopatológica así como en lesiones LIEBG (61).

En cuanto a la expresión de los genes en LIEAG los que más se sugieren como posible biomarcador e indicador de progresión al cáncer cervical son CDX2 y EDNRB, pues el gen CDX2 puede brindar cierto factor pronóstico favorable al representar un indicador de regresión de la lesión intraepitelial escamosa de alto grado hacia una lesión de bajo grado. Asimismo, el aumento en la expresión de EDNRB se encuentra asociado al mal pronóstico ya que posiblemente en la patología cervical se puede relacionar con procesos de progresión de LIEAG hacia cáncer cervical invasivo (61). Por ello, es que estos genes posiblemente puedan servir como biomarcadores específico, sensible y oportuno pero por mecanismos distintos a la metilación que induzcan expresión génica, como lo son los microARNs que han sido identificados como biomarcadores prometedores para la detección de metástasis en pacientes con cáncer de cuello uterino ya que pueden alterar la expresión de algunos genes implicados en procesos celulares importantes en la carcinogénesis cervical al actuar como promotores o supresores de tumores, contribuyendo así a la transformación celular maligna, la regulación génica del cáncer de cuello uterino (62).

Por otra parte, la expresión genómica de SFRP1 en otros estudios no muestra una tendencia ni cambios significativos en la expresión de mRNA en los casos de progresión, pero si demuestra cambios importantes en los casos de regresión ya que presenta una tendencia de mayor expresión en muestras de LIEBG y LIEAG, es decir, que este gen disminuye significativamente en casos de progresión y aumenta la expresión de ARN en casos de regresión, lo que permite que sea considerado como un potencial biomarcador en las lesiones preneoplásicas del cuello uterino asociadas al VPH (63).

Conclusiones

El carcinoma de cuello uterino es uno de los cánceres más comunes entre las mujeres en el mundo y representa uno de los principales problemas de salud pública, especialmente en los países en vía de desarrollo, donde los programas de prevención y detección del cáncer de cuello uterino son inadecuados e inoportunos y el aumento de las tasas de mortalidad casi siempre está asociado con la progresión de la enfermedad. Esto permite concluir que los países deben plantear programas importantes de tamizaje de cáncer cervicouterino, en los que se garantice la calidad del sistema en cada uno de los procedimientos que lo integran, con el fin de reducir la incidencia y la mortalidad por cáncer de cuello uterino.

Asimismo, el método de tamizaje citológico es uno de los programas más utilizados a nivel mundial para el diagnóstico de la enfermedad, ya que el cáncer de cuello uterino generalmente se diagnostica a partir de la combinación del examen pélvico, citología, colposcopia, biopsia o conización. Sin embargo, la técnica que se utiliza con más frecuencia es la prueba de Papanicolaou ya que esta permite la detección de las diferentes lesiones o anormalidades cervicales en distintos grados de severidad y se ha convertido en una herramienta fundamental en la prevención del cáncer de cuello uterino gracias a los porcentajes de especificidad que presenta.

Por otra parte, es posible concluir que el riesgo de adquirir cáncer de cuello uterino aumenta como consecuencia de lesiones asociadas al virus del papiloma humano (VPH), ha contribuido al desarrollo de nuevas estrategias de diagnóstico para los diferentes estadios de la enfermedad; entre ellas, se destaca el uso de pruebas moleculares y marcadores tumorales como un cribado específico y sensible, que ayude en la detección genómica en las lesiones cervicales asociadas a VPH; especialmente. la PCR que se ha incluido como una de las pruebas Gold standard al permitir la amplificación y detección de los diferentes genotipos con el fin de estimar con exactitud la carga viral presente en blancos celulares durante los diferentes estadios de las lesiones en el cuello uterino, siendo esta una consideración significativa en el adelanto de nuevos marcadores tumorales qué se destaquen por su alta capacidad de diagnóstico.

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