Análogos y antagonistas de la GnRH disponibles en España para el tratamiento de los síntomas asociados a la endometriosis

Análogos y antagonistas de la GnRH disponibles en España para el tratamiento de los síntomas asociados a la endometriosis

Autora principal: Fernández Gracia, I

Vol. XX; nº 22; 1053

GnRH analogues and antagonists available in Spain for the treatment of symptoms associated with endometriosis

Fecha de recepción: 16 de octubre de 2025
Fecha de aceptación: 11 de noviembre de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 22 –Segunda quincena de Noviembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 22; 1053

Autores

Fernández Gracia, I. Servicio de Ginecología y Obstetricia, Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza, España)

Resumen

El dolor pélvico crónico debido a la endometriosis puede tratarse con fármacos, cirugía o una combinación de ambos. La primera línea de tratamiento la constituyen los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), anticonceptivos combinados de estrógenos y progesterona (ACOs) o los anticonceptivos de sólo progesterona^1,2. La cirugía se reserva a aquellos casos en los que no existe respuesta al tratamiento médico, dado que existe riesgo de daños colaterales sobre el aparato genital interno o los órganos vecinos, así como la frecuente recurrencia del dolor y la enfermedad tras la cirugía.

Para aquellas mujeres con síntomas persistentes tras la cirugía o en pacientes que no han respondido al tratamiento empírico con AINES o anticonceptivos, la administración de agonistas o antagonistas de las gonadotropinas se considera una estrategia eficaz.

Palabras clave

endometriosis, dolor pélvico crónico, terapia médica, agonistas, antagonistas

Abstract

Chronic pelvic pain due to endometriosis can be treated with medication, surgery, or a combination of both. The first line of treatment is nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), combined estrogen-progestogen contraceptives (COCs), or progestogen-only contraceptives^1,2. Surgery is reserved for cases that fail to respond to medical treatment, given the risk of collateral damage to the internal genital tract or neighboring organs, as well as the frequent recurrence of pain and disease after surgery.

For women with persistent symptoms after surgery or in patients who have not responded to empirical treatment with NSAIDs or contraceptives, the administration of gonadotropin agonists or antagonists is considered an effective strategy.

Keywords

Endometriosis, chronic pelvic pain, medical therapy, agonists, antagonists

Agonistas de la GnRH

Mecanismo de acción y efectos adversos

Los agonistas de la GnRH se unen a los receptores de gonadotropinas de la hipófisis. Dado que los análogos de la GnRH tienen una vida media más larga que la GnRH natural, el eje hipotálamo-hipófisis-ovario se regula a la baja y se produce un hipoestrogenismo¹. El dolor relacionado con la endometriosis se cree que mejora debido a la inducción de amenorrea y la atrofia endometrial progresiva³.

No obstante, a su vez, el estado hipoestrogénico es la principal causa de los efectos adversos asociados a estos fármacos, como sofocos, sequedad vaginal, disminución de la libido, cambios de humor, cefalea y disminución de la densidad mineral ósea⁴. Los efectos negativos pueden reducirse mediante terapia hormonal complementaria (THC), generalmente con una combinación de estrógeno y progesterona (es decir, anticonceptivos orales combinados) o bien la administración vía oral de 19-noretisterona¹.

Pautas de tratamiento

Los regímenes de tratamiento más frecuentemente utilizados en España y que han demostrado eficacia en la reducción del dolor asociado a la endometriosis son la triptorelina en dosis de 3.75mg administrado por vía intramuscular 1 vez al mes, la dosis de 11.25mg cada 3 meses o 22.5 mg cada 6 meses. Otras opciones disponibles para el tratamiento de la endometriosis, aunque menos utilizadas por su mayor dificultad de administración, es el acetato de nafarelina a dosis de 200 mcg 2 veces al día en pulverización nasal o el implante de groserelina vía subcutánea en pared abdominal anterior cada 28 días. También se comercializa en España el acetato de leuporelina en forma depot a dosis de 3.75mg en inyección mensual.

Eficacia comparativa

La evidencia muestra que los agonistas de GnRH reducen significativamente el dolor pélvico y la dismenorrea, con resultados comparables a otros fármacos como el danazol, pero con un perfil de efectos secundarios más favorable. No obstante, la recurrencia tras suspender el tratamiento es frecuente.

Un metaanálisis de 41 ensayos que incluyeron a casi 5000 mujeres indicó que los agonistas de la GnRH fueron más eficaces que el placebo y tan eficaces como otras terapias médicas (danazol, levonorgestrel, ACOs) para aliviar el dolor⁵. El metaanálisis concluyó que la evidencia era limitada en cuanto a la dosis óptima y la duración del tratamiento, y que ninguna vía de administración parecía superior a las otras.

Antagonistas de la GnRH

Mecanismo de acción y efectos adversos

Los antagonistas de la GnRH se unen competitivamente al receptor de gonadotropinas de la hipófisis, suprimiendo rápidamente la producción de la hormona gonadotropina hipofisaria y creando un estado hipoestrogénico⁶. La supresión hipofisaria es casi inmediata, sin causar un aumento inicial de la hormona luteinizante (LH) ni de la hormona folículo estimulante (FSH), y sin requerir de 7 a 14 días para la supresión de la GnRH. Además, a diferencia de los agonistas de la GnRH, existen agentes antagonistas que se administran por vía oral (relugolix, linzagolix), lo cual supone una importante ventaja de estos últimos frente a los anteriores en el tratamiento de los síntomas asociados a la endometriosis.

Los antagonistas de la GnRH, al igual que los agonistas, inducen un estado hipoestrogénico dosis-dependiente para inhibir la proliferación de células endometriósicas. Tanto el alivio del dolor pélvico como los efectos adversos hipoestrogénicos (fenómenos vasomotores, la atrofia vaginal y la pérdida mineral ósea), dependen de la dosis administrada. Los ensayos clínicos han demostrado que en los pacientes que reciben terapia hormonal combinada con relugolix, la pérdida ósea inicial es significativamente menor en comparación con solo relugolix (<1% vs 6%), manteniéndose estable durante dos años de terapia⁷.

Pautas de tratamiento

Los fármacos antagonistas de la GnRH comercializados en España incluyen aquellos de administración subcutánea como cetrorelix o ganirelix, utilizados en Reproducción Asistida, y aquellos de administración oral, que son los utilizados para tratar los síntomas de la endometriosis (relugolix y linzagolix).

El relugolix se administra en forma de comprimidos de 40mg al día de relugolix combinados con 1 mg de estradiol y 0.5 mg de acetato de noretisterona. El linzagolix está disponible en comprimidos recubiertos de 200mg, estando aprobado su uso para administración en dosis de 100 o 200 mg al día. Para el tratamiento de la endometriosis, la dosis recomendada es de 200mg 1 vez al día vía oral, añadiendo aparte un tratamiento hormonal complementario (1mg de estradiol y 0.5 mg de acetato de noretisterona).

Eficacia comparativa

Actualmente, según la guía sobre endometriosis de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), tanto los agonistas como los antagonistas de la GnRH se consideran terapias hormonales de segunda línea.

Los agonistas de la GnRH han demostrado eficacia en la reducción de los síntomas clínicos de la endometriosis (dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico), pero presentan algunas limitaciones como el inicio de acción retardado, la aparición de efectos secundarios hipoestrogénicos o su forma de administración intramuscular, que impide la interrupción del tratamiento de forma inmediata⁸. En cuanto a los antagonistas de la GnRH (relugolix y linzagolix), suprimen totalmente los niveles de estradiol, aunque la adición de terapia hormonal complementaria (THC) consigue compensarlo haciendo que la supresión sea solo parcial. Además, presentan ventajas como la rápida reversibilidad de la secreción hormonal tras el fin del tratamiento, su disponibilidad en forma de administración oral y que pueden administrarse de forma ininterrumpida con control periódico de la densidad mineral ósea.

En base a esto, y al no existir estudios que comparen directamente el linzagolix + THC versus relugolix + THC, se consideran opciones de tratamiento al mismo nivel para mujeres con endometriosis y antecedentes de tratamiento médico o quirúrgico previo de la misma^9,10.

Discusión

El manejo médico de la endometriosis ha experimentado una evolución significativa gracias al desarrollo de nuevos moduladores hormonales que buscan optimizar el equilibrio entre eficacia terapéutica y efectos adversos. Tradicionalmente, los agonistas de la GnRH han constituido el pilar de la terapia hormonal de segunda línea, al demostrar una reducción sustancial del dolor pélvico mediante la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. Sin embargo, su perfil de tolerabilidad limitado y la necesidad de administración parenteral han impulsado la búsqueda de alternativas más seguras y cómodas para las pacientes.

En este contexto, los antagonistas de la GnRH representan una innovación relevante. Su mecanismo de acción competitivo permite una supresión inmediata y reversible de las gonadotropinas, evitando el aumento inicial de estrógenos que ocurre con los agonistas y reduciendo los efectos indeseables asociados al hipoestrogenismo. Además, la disponibilidad de formulaciones orales combinadas con terapia hormonal complementaria (THC), como el relugolix y el linzagolix, mejora significativamente la adherencia al tratamiento y la calidad de vida de las pacientes. Los estudios clínicos recientes (SPIRIT¹¹, EDELWEISS¹⁰) han confirmado su eficacia sostenida y un perfil de seguridad favorable durante tratamientos prolongados.

A pesar de estos avances, la selección del tratamiento ideal sigue siendo individual y debe considerar factores como la edad, la severidad del dolor, los deseos reproductivos y los antecedentes de respuesta a terapias previas. Además, la falta de estudios comparativos directos entre los distintos antagonistas limita aún la posibilidad de establecer una jerarquía clara entre ellos.

En definitiva, los antagonistas de la GnRH se perfilan como una alternativa moderna y eficaz frente a los agonistas tradicionales, aportando mayor flexibilidad terapéutica y mejor tolerabilidad sin comprometer la eficacia en el control del dolor asociado a la endometriosis.

Conclusiones

-Los agonistas y antagonistas de la GnRH son terapias hormonales eficaces de segunda línea para el manejo del dolor asociado a la endometriosis.

-Los agonistas reducen los síntomas al inducir un estado hipoestrogénico y atrofia endometrial, aunque su uso prolongado se limita por efectos secundarios hipoestrogénicos.

-Los antagonistas orales de la GnRH (relugolix y linzagolix) ofrecen una supresión hormonal más rápida, reversible y mejor tolerada, especialmente cuando se combinan con terapia hormonal complementaria.

-Ambos grupos son opciones válidas en el tratamiento del dolor de la endometriosis, pero los antagonistas representan una alternativa más cómoda, segura y flexible, consolidándose como una herramienta prometedora en el tratamiento médico de la endometriosis.

Bibliografía

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8. Giudice LC, As-Sanie S, Arjona Ferreira JC, et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet 2022; 399:2267.
9. Giudice LC, As-Sanie S, Arjona Ferreira JC, et al. Once daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind, studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet 2022; 399:2267.
10. ClinicalTrials. Extension to Study on Efficacy and Safety of Linzagolix for the Treatment of Endometriosis-associated Pain (EDELWEISS 6) [Internet]. 2024.
11. Giudice LC, As-Sanie S, Arjona Ferreira JC, Becker CM, Abrão MS, Lessey BA, et al. Once-daily oral relugolix combination therapy versus placebo in patients with endometriosis-associated pain: two replicate phase 3, randomised, double-blind studies (SPIRIT 1 and 2). Lancet [Internet]. 2022 [cited 2025 Oct 13];399(10343):2267–79. Available from: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00606-5.

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
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Han preservado las identidades de los pacientes.