Biomarcadores genéticos en la predicción de la respuesta a antidepresivos: Avances y aplicaciones clínicas
Autora principal: Marcela María Murillo Betancourt
Vol. XX; nº 12; 725
Genetic biomarkers in predicting response to antidepressants: Advances and clinical applications
Fecha de recepción: 15 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 20 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 725
Autores:
Marcela María Murillo Betancourt, Médico Especialista en Medicina Interna, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0001-1872-7393. Código Médico: 14158
Luis Enrique Vásquez Villalobos, Médico General, en Hospital Dr. Fernando Escalante Pradilla. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0002-0094-7213. Código Médico: 16817
Karen Paola Castillo Bustos, Médico General, en Área de Salud Guatuso. Alajuela, Costa Rica. ORCID: 0009-0006-7803-6718. Código Médico: 19258
María Noelia Rojas Sánchez, Médico General, Investigadora Independiente, Alajuela, Costa Rica. ORCID: 0009-0005-5340-7001. Código Médico: 19303
Marianela Sanchún Chacón, Médico General, en Clínica Solón Núñez Frutos. San José, Costa Rica. ORCID: 0000-0002-2286-9909. Código Médico: 16655
Daniela Consumi Cordero, Médico General, Investigadora Independiente. Alajuela, Costa Rica. ORCID: 0000-0003-3655-9343
Resumen:
La comprensión de las bases genéticas de la respuesta a los antidepresivos ha permitido identificar biomarcadores relevantes en los procesos de farmacocinética y farmacodinamia. Entre ellos destacan las enzimas del citocromo P450, en especial CYP2C19 y CYP2D6, cuyas variantes genéticas determinan diferentes fenotipos metabólicos que afectan directamente los niveles plasmáticos de los medicamentos, así como su eficacia terapéutica y los efectos adversos. La genotipificación de estos marcadores ha mostrado utilidad clínica en la predicción de respuestas a antidepresivos como escitalopram, aunque los resultados aún no son concluyentes. También se han investigado genes relacionados con la neurotransmisión serotoninérgica, como SLC6A4 y HTR2A, y otros asociados a la neuroplasticidad y la respuesta al estrés, como BDNF y FKBP5, aunque su incorporación en la práctica clínica todavía es limitada.
La farmacogenómica, al integrar datos genéticos con conocimientos farmacológicos, ha impulsado el desarrollo de pruebas que permiten personalizar la selección y dosificación de los fármacos. Estas pruebas han mostrado beneficios modestos en estudios clínicos y metaanálisis, aunque su aplicación generalizada requiere mayor validación científica. Asimismo, los paneles multigénicos permiten una evaluación más amplia de la respuesta a medicamentos, pero su interpretación sigue siendo compleja y depende de factores ambientales y clínicos, como la edad, el sexo, las comorbilidades y el estilo de vida.
Palabras clave:
Metabolismo, farmacogenómica, polimorfismos, eficacia, efectos adversos, genotipificación.
Abstract:
Understanding the genetic basis of response to antidepressants has allowed us to identify relevant biomarkers in pharmacokinetic and pharmacodynamic processes. Among these, cytochrome P450 enzymes stand out, especially CYP2C19 and CYP2D6, whose genetic variants determine different metabolic phenotypes that directly affect drug plasma levels, as well as their therapeutic efficacy and adverse effects. Genotyping of these markers has shown clinical utility in predicting responses to antidepressants such as escitalopram, although the results are not yet conclusive. Genes related to serotonergic neurotransmission, such as SLC6A4 and HTR2A, and others associated with neuroplasticity and stress response, such as BDNF and FKBP5, have also been investigated, although their incorporation into clinical practice is still limited.
Pharmacogenomics, by integrating genetic data with pharmacological knowledge, has driven the development of tests that allow for personalized drug selection and dosing. These tests have shown modest benefits in clinical studies and meta-analyses, although their widespread application requires further scientific validation. Multigene panels also allow for a broader assessment of drug response, but their interpretation remains complex and depends on environmental and clinical factors, such as age, sex, comorbidities, and lifestyle.
Keywords:
Metabolism, pharmacogenomics, polymorphisms, efficacy, adverse effects, genotyping.
Introducción:
La depresión es un trastorno prevalente y clínicamente heterogéneo, caracterizado por una amplia gama de síntomas que varían en intensidad y duración, lo que dificulta tanto su diagnóstico como su abordaje terapéutico. Esta heterogeneidad se manifiesta en la combinación única de síntomas que cada paciente puede presentar, así como en la coexistencia de factores genéticos y ambientales que influyen en su aparición y evolución. Tal complejidad clínica repercute directamente en la elección de tratamientos, ya que no existe un enfoque universal que garantice una respuesta adecuada. En este contexto, las tasas de respuesta a los antidepresivos siguen siendo limitadas, lo que pone de manifiesto la necesidad de estrategias terapéuticas más personalizadas. En este escenario, los biomarcadores genéticos se perfilan como una herramienta prometedora para guiar decisiones clínicas basadas en el perfil biológico del paciente (1; 2).
La diversidad sintomática y etiológica de la depresión ha sido ampliamente documentada. Estudios recientes señalan que esta patología abarca un amplio espectro de manifestaciones clínicas y que ciertos subtipos, como la depresión de inicio temprano, presentan una heredabilidad significativa, lo que sugiere un componente genético importante en su fisiopatología (1). Sin embargo, la falta de especificidad de los tratamientos actuales, que no actúan directamente sobre los mecanismos causales del trastorno, ha llevado a tasas de remisión insatisfactorias. Menos del 35% de los pacientes logran una remisión completa, mientras que aproximadamente el 60% presenta alguna forma de resistencia terapéutica, lo que resalta la urgencia de enfoques más eficaces y dirigidos (2; 3).
Los avances en farmacogenómica han permitido identificar variantes genéticas que modulan la respuesta a los antidepresivos. En particular, los polimorfismos en genes codificantes de enzimas metabolizadoras, como CYP2D6 y CYP2C19, han demostrado tener un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de diversos fármacos, afectando tanto su eficacia como su tolerabilidad. La incorporación de estas variantes como biomarcadores podría facilitar la selección de tratamientos con base en el perfil genético del paciente, minimizando el enfoque tradicional de prueba y error (4).
Asimismo, el desarrollo de tecnologías de secuenciación genómica ha posibilitado la identificación de nuevos polimorfismos de un solo nucleótido, asociados no solo con la susceptibilidad a la depresión, sino también con la probabilidad de respuesta terapéutica. Diversos metanálisis han revelado la existencia de estos SNP como potenciales indicadores clínicos, lo que abre la posibilidad de clasificar a los pacientes en subgrupos más homogéneos y de diseñar intervenciones farmacológicas más precisas (3).
El presente artículo tiene como objetivo analizar el papel de los biomarcadores genéticos en la predicción de la respuesta a tratamientos antidepresivos, con el fin de destacar su relevancia en la personalización terapéutica de los pacientes con depresión. A través de una revisión crítica de la literatura reciente, se busca examinar la influencia de variantes genéticas específicas sobre la eficacia y tolerancia de diferentes fármacos antidepresivos, así como evaluar el potencial de estos marcadores para reducir la variabilidad en los resultados clínicos y disminuir las tasas de resistencia al tratamiento.
Metodología:
Para el desarrollo de esta investigación sobre el uso de biomarcadores genéticos en la predicción de la respuesta a antidepresivos, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el propósito de examinar la evidencia científica disponible respecto a las variantes genéticas asociadas con la eficacia, tolerabilidad y resistencia al tratamiento antidepresivo. Esta revisión abarcó aspectos clave como los genes involucrados en el metabolismo de fármacos (por ejemplo, CYP2D6 y CYP2C19), la modulación de neurotransmisores, y los polimorfismos genéticos que influyen en la farmacodinamia de los antidepresivos.
Para garantizar la relevancia y calidad de la información analizada, se consultaron bases de datos científicas reconocidas como PubMed, Scopus y Web ofScience, seleccionadas por su rigurosidad editorial y amplia cobertura en temas de farmacogenética, neuropsiquiatría y medicina personalizada. Se establecieron criterios de inclusión estrictos: se consideraron únicamente estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que abordaran la identificación, validación o aplicación clínica de biomarcadores genéticos relacionados con el tratamiento de la depresión. Se excluyeron artículos duplicados, investigaciones con datos incompletos o sin revisión por pares. La búsqueda bibliográfica incluyó términos clave como: Metabolismo, farmacogenómica, polimorfismos, eficacia, efectos adversos, genotipificación.
Tras una primera selección, se identificaron 29 fuentes relevantes, incluyendo estudios clínicos, revisiones sistemáticas y directrices de asociaciones científicas. A partir de esta literatura, se realizó un análisis cualitativo y comparativo, que permitió organizar los hallazgos en categorías temáticas, tales como predictores genéticos de eficacia terapéutica, metabolización de fármacos y limitaciones actuales en la implementación clínica. Este enfoque permitió generar una visión estructurada del estado del conocimiento sobre farmacogenómica aplicada a la depresión, así como destacar las oportunidades futuras en la personalización del tratamiento antidepresivo.
Bases genéticas de la respuesta a antidepresivos:
La farmacocinética de los antidepresivos está fuertemente influenciada por las enzimas del citocromo P450, en particular por CYP2C19 y CYP2D6, las cuales desempeñan un papel esencial en el metabolismo de muchos de estos fármacos. Las variaciones genéticas en estos loci generan distintos fenotipos metabólicos, que incluyen metabolizadores lentos, intermedios, normales y ultrarrápidos. Estas diferencias impactan directamente en los niveles plasmáticos de los medicamentos y, en consecuencia, en la eficacia terapéutica y la aparición de efectos adversos. Algunos estudios han reportado que los pacientes con fenotipo de metabolizador lento del CYP2C19 presentan mayores tasas de remisión cuando se trata la depresión, aunque estos hallazgos no siempre se mantuvieron estadísticamente significativos tras la corrección por pruebas múltiples (5; 6). Por otra parte, las variaciones del CYP2D6 no han mostrado una asociación clara con la respuesta al tratamiento en algunos análisis (6).
Desde el punto de vista clínico, se ha observado que los metabolizadores lentos de escitalopram debido a variantes en CYP2C19 tienen una mayor propensión a cambiar de antidepresivo y a experimentar efectos secundarios, lo que sugiere que la genotipificación de este gen podría orientar mejor las decisiones terapéuticas (7). De igual manera, se ha propuesto que la genotipificación conjunta de CYP2C19 y CYP2D6 podría mejorar la seguridad y la eficacia en pacientes tratados con escitalopram en monoterapia (8).
Además de los genes metabolizadores, existen otros marcadores genéticos relevantes en el contexto de la farmacodinamia, particularmente aquellos involucrados en la neurotransmisión serotoninérgica. El gen SLC6A4, que codifica el transportador de serotonina, y HTR2A, que codifica un receptor serotoninérgico, han sido objeto de numerosos estudios. Polimorfismos en estos genes, como el 5-HTTLPR en SLC6A4, se han asociado con variaciones en la respuesta al tratamiento y la aparición de efectos adversos. No obstante, los resultados han sido inconsistentes entre los estudios, y su aplicación clínica aún no está establecida de manera concluyente (9). Por ejemplo, ciertas variantes de HTR2A se han vinculado con un mayor riesgo de autolesiones en jóvenes tratados con escitalopram, subrayando la necesidad de una evaluación genética cuidadosa en poblaciones vulnerables (10). A pesar de estos hallazgos, la utilidad clínica de dichos marcadores sigue siendo limitada y su uso rutinario no está generalizado (11).
Asimismo, genes relacionados con la neuroplasticidad y la respuesta al estrés, como BDNF y FKBP5, también han sido investigados por su potencial influencia en la fisiopatología de la depresión y en la eficacia de los antidepresivos. Aunque se han descrito asociaciones prometedoras entre variantes del BDNF y la respuesta terapéutica, la evidencia aún no es concluyente y requiere de estudios adicionales para validar su relevancia clínica (9).
En síntesis, aunque se han identificado múltiples variantes genéticas que podrían influir en la respuesta a los antidepresivos, el conocimiento actual no permite una integración completa de estos marcadores en la práctica clínica habitual. Persisten importantes brechas en la investigación, lo que pone de manifiesto la necesidad de estudios más robustos y replicables que permitan determinar el verdadero impacto de estos genes en la farmacoterapia personalizada de los trastornos depresivos (12).
Tipos de biomarcadores genéticos relevantes:
Los biomarcadores farmacocinéticos son esenciales para comprender la variabilidad interindividual en el metabolismo de los fármacos, variabilidad que puede influir significativamente en los resultados terapéuticos (13). Esta influencia se debe a que las diferencias genéticas entre individuos pueden alterar la forma en que los medicamentos son absorbidos, distribuidos, metabolizados y excretados. Un ejemplo claro de esta interacción es la variación genética en el gen ABCG2, la cual se ha identificado como un biomarcador clave que afecta la farmacocinética de fármacos como el apixabán. Estas variantes influyen directamente en parámetros como la concentración máxima y el área bajo la curva, modificando así la eficacia y seguridad del tratamiento (14). En este contexto, la farmacogenómica, al integrar la genética con la farmacología, se vuelve fundamental para determinar las dosis óptimas de los medicamentos, especialmente en poblaciones con alta diversidad genética, donde los perfiles de respuesta son más heterogéneos (15).
En paralelo, los biomarcadores farmacodinámicos contribuyen a predecir cómo responderán los pacientes a un fármaco, incluyendo la posibilidad de experimentar efectos secundarios (16). Las variantes en genes como F13A1 y C3 se han asociado con características farmacodinámicas particulares, lo que influye directamente en la eficacia y la seguridad de determinados medicamentos (14). Estos biomarcadores resultan cruciales para identificar grupos de pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de terapias específicas, lo que se traduce en un aumento de la eficacia del tratamiento y una mejor relación beneficio-riesgo (17).
Asimismo, el uso de paneles multigénicos ha cobrado relevancia como una herramienta que permite integrar múltiples marcadores genéticos en un análisis conjunto. Esta estrategia ofrece un enfoque integral que proporciona una comprensión más amplia de la respuesta individual a los medicamentos (13). Entre sus principales ventajas se encuentran una mejor predicción tanto del metabolismo como de la respuesta clínica a los fármacos, facilitando así tratamientos más personalizados y efectivos (17). No obstante, también existen limitaciones importantes. La interpretación de los datos puede ser compleja, y es necesario realizar estudios a gran escala para validar los hallazgos. Además, deben considerarse factores de confusión, como la dieta y los medicamentos concomitantes, que pueden influir en la expresión génica y modificar la respuesta terapéutica esperada (13).
Evidencia clínica y validación de biomarcadores:
La validación clínica de los biomarcadores en psiquiatría ha sido objeto de numerosos estudios, siendo el estudio STARD uno de los más representativos por su amplitud y relevancia metodológica. Este estudio multicéntrico incluyó a 4.041 participantes y tuvo como objetivo evaluar la eficacia de distintas terapias antidepresivas en varios niveles de tratamiento. Una de las principales conclusiones del STARD fue la obtención de una tasa de remisión acumulada del 35% cuando se empleó la escala de calificación de Hamilton para la depresión, según lo estipulado en el protocolo. Esta cifra fue considerablemente inferior al 67% reportado inicialmente, una diferencia atribuida a discrepancias metodológicas, lo que pone de manifiesto la necesidad de criterios estandarizados en la evaluación de la eficacia terapéutica (18).
En los últimos años, las herramientas farmacogenómicas (PGx) han sido objeto de múltiples metaanálisis y ensayos clínicos con el fin de determinar su impacto en la práctica clínica. Estas herramientas, diseñadas para guiar el tratamiento antidepresivo en función del perfil genético del paciente, han mostrado beneficios modestos pero estadísticamente relevantes. Por ejemplo, los tratamientos guiados por farmacogenómica han demostrado una tasa de remisión un 37% más alta y una tasa de respuesta un 18% superior en comparación con el tratamiento habitual (19; 20). No obstante, persisten dudas sobre su utilidad clínica generalizada, ya que muchos estudios no han demostrado mejoras significativas en los resultados primarios, lo que subraya la necesidad de investigaciones más sólidas y con mejor diseño metodológico (21).
En paralelo, la identificación de biomarcadores específicos ha sido una estrategia explorada para predecir la respuesta al tratamiento antidepresivo. Entre los más estudiados se encuentran el CYP2D6 y la proteína S100B. Esta última, cuando se presenta en niveles basales elevados, se ha asociado con una mejor respuesta al tratamiento, lo que sugiere su posible utilidad como biomarcador predictivo (22). Sin embargo, la aplicación de estos hallazgos a la práctica clínica enfrenta importantes limitaciones. La falta de biomarcadores genéticos consistentes, junto con la necesidad de replicación en estudios más amplios y diversos, dificulta su integración efectiva en entornos clínicos reales (23; 14 23).
En este contexto, la comparación entre la práctica clínica estándar y el uso de herramientas PGx es especialmente relevante. Tradicionalmente, la selección de antidepresivos se ha basado en un enfoque de ensayo y error, dadas las diferencias en la respuesta individual a los tratamientos. Las herramientas farmacogenómicas buscan reducir esta incertidumbre proporcionando información genética que oriente la elección terapéutica. No obstante, la evidencia que respalda la adopción generalizada de estas herramientas aún es limitada, y la comunidad científica coincide en la necesidad de realizar ensayos clínicos más rigurosos, idealmente ciegos y controlados, para validar de forma concluyente su eficacia (21; 25).
Finalmente, los modelos de predicción basados en inteligencia artificial han emergido como una alternativa innovadora en este campo. El uso de algoritmos de aprendizaje automático que integran datos multidimensionales como imágenes por resonancia magnética funcional en estado de reposo, perfiles de metilación del ADN, variables clínicas y características demográficas ha demostrado una alta capacidad para predecir la eficacia temprana de los antidepresivos. Estos modelos superan a los métodos tradicionales al ofrecer una visión más completa y personalizada del tratamiento, abriendo nuevas posibilidades para una medicina de precisión más eficaz en el ámbito de los trastornos del estado de ánimo (25).
Aplicaciones en psiquiatría de precisión:
Las pruebas farmacogenéticas representan una herramienta prometedora en psiquiatría para predecir las respuestas individuales a los psicofármacos, al centrarse en el análisis de variaciones genéticas que afectan directamente el metabolismo de los medicamentos. En particular, las enzimas del citocromo P450, como CYP2C19 y CYP2D6, son fundamentales en la biotransformación de antidepresivos y antipsicóticos, por lo que sus polimorfismos pueden influir en la eficacia terapéutica y la aparición de efectos adversos (26; 27). Con base en esta evidencia, el Consorcio de Implementación de la Farmacogenética Clínica (CPIC, por sus siglas en inglés) ha desarrollado directrices específicas sobre la relación entre genes y fármacos, proporcionando recomendaciones prácticas para la interpretación de pruebas genéticas relacionadas con estas enzimas y su aplicación en la prescripción de psicofármacos (27).
Sin embargo, a pesar de estos avances y del potencial clínico de las pruebas farmacogenéticas, su adopción generalizada en la práctica psiquiátrica sigue siendo limitada. Esta reticencia se debe, en parte, a la complejidad inherente al metabolismo de los fármacos psicotrópicos, que involucra múltiples vías metabólicas y factores moduladores. Además, persiste la percepción de que estas pruebas solo ofrecen beneficios marginales, lo que limita su integración en la toma de decisiones clínicas. En consecuencia, el uso de la farmacogenética en psiquiatría continúa siendo desigual y depende del contexto clínico, los recursos disponibles y el conocimiento del personal médico (28).
Frente a este panorama, la psiquiatría de precisión propone un enfoque más amplio que va más allá del componente genético, abogando por la integración de los datos farmacogenéticos con otros factores clínicos y personales del paciente. Variables como la edad, el sexo, el peso corporal, el estilo de vida y los antecedentes familiares influyen significativamente en la respuesta a los tratamientos, por lo que su incorporación puede mejorar la individualización terapéutica (11; 29). Asimismo, los factores ambientales y la presencia de comorbilidades como trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares o el consumo de otras sustancias también condicionan la efectividad y seguridad del tratamiento psicofarmacológico, lo que subraya la necesidad de adoptar un enfoque holístico al momento de planificar el tratamiento (26).
En línea con esta visión integradora, organismos internacionales como la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos han reconocido la relevancia de las pruebas farmacogenéticas en psiquiatría. Ambas instituciones han emitido directrices que promueven su implementación en la práctica clínica, especialmente para orientar la selección y dosificación de los psicofármacos en función del perfil genético del paciente (27). Estas recomendaciones buscan reducir el enfoque empírico de prueba y error que caracteriza tradicionalmente al tratamiento psiquiátrico, con el objetivo de mejorar la eficacia, minimizar los efectos adversos y avanzar hacia una medicina más personalizada y basada en la evidencia (11).
Conclusiones:
Las variaciones genéticas en enzimas metabolizadoras como CYP2C19 y CYP2D6 influyen significativamente en la respuesta a los antidepresivos, afectando tanto la eficacia como la aparición de efectos adversos. Aunque se ha identificado su potencial como biomarcadores clínicos, su aplicación en la práctica sigue siendo limitada por la falta de evidencia concluyente y replicable.
La integración de herramientas farmacogenómicas, especialmente los paneles multigénicos, ofrece un enfoque más personalizado en el tratamiento psiquiátrico. No obstante, la complejidad en la interpretación de los datos genéticos, así como la influencia de factores ambientales y clínicos, exige un abordaje holístico y multidimensional para una implementación efectiva.
A pesar de los avances regulatorios y científicos, como las directrices emitidas por agencias internacionales, la adopción generalizada de las pruebas farmacogenéticas en psiquiatría aún enfrenta obstáculos. Se requieren más estudios clínicos rigurosos y controlados que validen su eficacia, así como estrategias de formación clínica que faciliten su uso rutinario en entornos de salud mental.
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Declaración de buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.