Candidemia en el paciente hematológico. A propósito de un caso
Autora principal: María del Mar Moles Guerrero
Vol. XX; nº 05; 154
Candidemia in hematological patients: a case study
Fecha de recepción: 22/01/2025
Fecha de aceptación: 28/02/2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 154
Autores: María del Mar Moles Guerrero, Victoria Murillo Cortés, Laura Pérez Abad, Juan Vallejo Grijalba, Juan Ramón y Cajal Calvo, Enrique Díaz Gordo.
Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España
RESUMEN Las enfermedades fúngicas invasoras (IFD) son una causa importante de morbilidad y mortalidad en el paciente inmunodeprimido, como ocurre en los pacientes hematológicos. Pese a los grandes avances en cuanto a las técnicas para su detección precoz, aun su diagnóstico suele ser tardío y su manejo terapéutico sigue siendo todo un reto. Dado que las especies de Candida forman parte del microbiota normal a nivel gastrointestinal y genitourinario, estas pueden producir en determinadas ocasiones una diseminación hematológica, incluso invadir otros sistemas provocando en algunos casos endocarditis o afectación del sistema nervioso central, lo que dificulta aún más su manejo terapéutico. A pesar de que la Candida Albicans es la especie más frecuente; en los últimos años se ha visto un incremento en la incidencia de especies del género Candida no Albicans, como Candida Glabrata y Candida Auris, las cuales se caracterizan por presentar un perfil de resistencia mayor a los antifúngicos convencionales. La multirresistencia a varios agentes antifúngicos, como ocurre especialmente con los azoles y en algunos casos incluso a la Amfotericina B y Equinocandinas, implica en ocasiones el uso de dosis más elevadas y antifúngicos más potentes, siendo necesario incluso su uso ocasional en combinación. A todo ello se añade la prevalencia de colonización durante largos periodos tras la infección aguda lo que conlleva unas medidas de control posterior e incluso el uso de profilaxis en determinadas ocasiones.
A continuación, expondremos un caso clínico, que revela el gran desafío que supone el tratamiento de estas infecciones especialmente en la población inmunodeprimida.
Palabras clave: candidemia, antifúngicos, candida parapsilosis, enfermedad fúngica invasiva, inmunodeprimidos.
ABSTRACT: Invasive fungal diseases (IFDs) are a significant cause of morbidity and mortality in immunocompromised patients, such as those with hematological conditions. Despite significant advances in early detection techniques, the diagnosis is still often delayed, and therapeutic management remains a challenge. Since Candida species are part of the normal microbiota in the gastrointestinal and genitourinary systems, they can occasionally cause hematogenous dissemination, even invading other systems and, in some cases, leading to endocarditis or central nervous system involvement, further complicating therapeutic management. Although Candida albicans is the most common species, recent years have seen an increase in the incidence of non-albicans Candida species, such as Candida glabrata and Candida auris, which are characterized by a higher resistance profile to conventional antifungals. Multidrug resistance, particularly with azoles and, in some cases, even Amphotericin B and echinocandins, sometimes necessitates the use of higher doses and more potent antifungals, and in some instances, their combined use. Additionally, the prevalence of colonization over extended periods following acute infection leads to control measures and, in certain cases, the use of prophylaxis.
Below, we present a clinical case that illustrates the significant challenge of treating these infections, especially in the immunocompromised patients.
KEYWORDS: candidemia, antimycotic agents, Candida parapsilosis Invasive fungal diseases , immunocompromised patients.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todas han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
PLANTEAMIENTO DEL CASO:
Se trata de un paciente, varón de 45 años, sin antecedentes médicos ni familiares relevantes. Su país de procedencia era Nicaragua, aunque actualmente es residente desde hace dos años en España, sin realizar viajes recientes a otros países. No relata ambiente epidemiologico infeccioso. Se realiza una detallada anamnesis, sin encontrar ningún antecedente infeccioso de interés.
El paciente acude por clínica constitucional y una lesión en zona nasal. Tras varias biopsias de la zona, es diagnosticado por anatomía patológica de linfoma no Hodgkin T (LNH-T) de alto grado tipo NOS (no especificado) sin expresión de ALK y siendo positivo para CD30. Al diagnóstico presenta un estadio IA según en el sistema de clasificación de Ann Arbor, con un riesgo bajo según la escala pronóstica interacional (IPI) y sin afectación del sistema nervioso central (SNC). El estado general previo estaba conservado. Con todos estos datos se decide administrar tratamiento inicial de primera linea basado en inmunoquimioterapia. Se administran en total seis ciclos según el esquema Brentuximab – Ciclofosfamida- doxorrubicina- prednisona (BV-CHP). A su vez se complementa con radioterapia local posterior presentando en el estudio de PET/TAC de revaluación una respuesta metabólica completa.
A los cinco meses tras la revaluación, comienza con un cuadro constitucional que describe como pérdida de peso, sudoración y astenia, por lo que se decide volver a revaluar. Se realiza un nuevo nuevo estudio mediante PET/TAC donde se visualizan hallazgos sugestivos de proceso linfoproliferativo con afectación ganglionar supradiafragmática junto con una lesión hipermetabólica nasosinusal. Dicha lesión presenta una perforación septal, visualizándose una ulcera con un aspecto necrótico localizada en el paladar duro cuyo diámetro aproximado es de 1.5 cm
Se procede a realiza la biopsia nasosinusal, cuyo resultado resulta no ser compatible con el proceso linfoproliferativo previo. En cambio en el cultivo de dicha lesión se objetiva al mismo tiempo el aislamiento microbiológico de un Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SAMR) y de Prevotella nigrescens, iniciándose el tratamiento dirigido con Linezolid y Amoxicilina junto con ácido clavulánico según el resultado obtenido en el antibiograma. Este tratamiento debido a la localización y características de los microorganismos aislados se decide mantener durante 21 días. El paciente presenta buena evolución, lo que permite finalizar el tratamiento sin complicaciones inmediatas.
Posteriormente, a las tres semanas del episodio, el paciente acude al servicio de urgencias por fiebre persistente junto con un deterioro del estado general y pérdida de peso. A su llegada relata un dolor bien localizado a nivel faríngeo que impide la deglución tanto de sólidos como de líquidos, junto con un aumento del volumen escrotal con dolor de varios días de evolución.
Con estos hallazgos dado el mal estado general se decide ingresar al paciente para estudio. Durante el ingreso se realiza nueva biopsia de la lesión hipermetabólica nasosinusal y se inicia antibioterapia empírica con Piperacilina Tazobactam ante un cuadro de fiebre en paciente inmunodeprimido.
RESOLUCIÓN DEL CASO Y EVOLUCIÓN:
En la biopsia nasal realizada se obtuvieron dos aislamientos microbiológicos: una K. pneumoniae junto con una P. aeruginosa. Se mantiene tratamiento con piperacilina tazobactam ante sensibilidad en el antibiograma, persistiendo el deterioro progresivo del estado general y fiebre. Se decide ampliar estudio, en el cual se observa el cumpliendo de los criterios de síndrome hemofagocítico por lo que se inicia tratamiento con dexametasona con buena respuesta.
Posteriormente, se obtiene el estudio de anatomía patológica de la biopsia nasal que confirma el diagnóstico de Linfoma T/NK extranodal tipo nasal según la Clasificación Internacional de Consenso Internacional de neoplasias linfoides (ICC 2022) y linfoma extranodal con virus de Epstein-Barr positivo (EBV+) de célula T/NK según la clasificación de Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS 2022). Con este diagnóstico se decide iniciar quimioterapia según esquema SMILE modificado. Este régimen de quimioterapia se basa la administración de dexametasona, metotrexato, ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido a dosis modificadas.
En el PET/TAC resaltó un infiltrado pulmonar incierto, objetivándose en la muestra obtenida por fibrobroncoscopia el aislamiento de Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter bugandensis. En este contexto realiza un nuevo pico febril debido a una bacteriemia polimicrobiana nosocomial por Moraxella atlantae y Candida parapsilosis pansensible con afectación retiniana y sin signos de endocarditis, coincidiendo con neutropenia post quimioterapia. Ante estos hallazgos se inicia tratamiento antifúngico con Caspofungina y se modifica antibiobioterapia a Cefepime. Su evolución posterior es favorable con hemocultivos de control negativos y resolución de retinitis, motivo por el que finalizamos antibioterapia y discontinuamos a los 15 días el tratamiento antifúngico.
Debido al dolor por úlcera palatina que impide la ingesta oral se decide colocación de PEG y nutrición enteral, que aumenta la estancia hospitalaria de forma que recibe durante este mismo ingreso el segundo ciclo de quimioterapia con protocolo SMILE modificado.
En el día 20 de este segundo ciclo, presenta un nuevo episodio de fiebre no neutropénica iniciándose tratamiento antibiotico empírico con piperacilina-tazobactam. Posteriormente se identificó una infección del tracto urinario por Pseudomonas aeruginosa asociando candidemia por Candida parapsilosis. Tras este hallazgo se decide realizar el estudio de fondo de ojo y ecocardiograma sin observarse afectación retiniana ni endocárdica. Con este resultado se inicia nuevamente Caspofungina con hemocultivos negativos tras solo cinco días de tratamiento. Dada su buena evolucion posterior es posible desescalar angifungico cambiando caspofungina por fluconazol el cual era sensible en el micograma realizado. Se retiró cateter venoso central (CVC) ante sospecha de probable foco infeccioso a pesar de que no se objetivaron signos locales de infección, siendo el cultivo de punta de catéter positivo para Candida parapsilosis. Mantuvimos fluconazol hasta dos semanas tras obtener los hemocultivos negativos.
En cuanto a su hemopatía, se realizó un estudio de revaluación mediante prueba de imagen tipo PET-TC tras la finalización del segundo ciclo de tratamiento. En este se observó que presentaba respuesta metabólica completa. Persistiendo únicamente un hipermetabolismo en el testículo izquierdo de dudoso significado cuya captación máxima fue de SUV 3,64.
Discusion
Es importante recordar que la candidemia presenta una alta tasa de mortalidad, y desgraciadamente en muchas ocasiones el diagnóstico es tardío debido al bajo rendimiento de los hemocultivos y su lento crecimiento. Esto implica, la necesidad de considerar plantear profilaxis antifúngica en aquellos pacientes de alto riesgo, e iniciar ante sospecha de infección un tratamiento empírico lo antes posible.
Actualmente, dada la alta tasa de resistencias a fluconazol se recomienda inicio del tratamiento de las candidemias con equinocandinas (Grado 1b en pacientes neutropénicos). En cambio, algunas especies como la Candida parapsilosis son menos sensibles, recomendándose cambio a fluconazol siempre que la evolución sea favorable y resulte sensible en el micograma. Esto último es importante ya que existen algunas cepas de Candida parapsilosis portadoras de la mutación Y132F en ERG11 que les hacen resistentes a los azoles y asocian un aumento de la mortalidad. Otro aspecto a destacar es el manejo de la afectación retiniana; pese a que las equinocandinas alcanzan poca concentración a nivel ocular, recomendándose el uso de fluconazol, en el caso de nuestro paciente su evolución fue favorable sin necesidad de utilizar un régimen alternativo.
Por otro lado; si analizamos los distintos factores de riesgo asociados a infecciones fúngicas podemos observar como nuestro paciente presentaba diversas causas predisponentes para desarrollar candidemia: una estancia hospitalaria prolongada, el uso de un catéter central y de antibioterapia de amplio espectro debido a infecciones polimicrobianas intercurrentes.
Conclusiones y/o recomendaciones.
Es imprescindible continuar con la investigación y el análisis en vida real con el fin de mejorar el manejo de la infección fúngica en el paciente hematológico. Como ya hemos comentado, debido tanto a su alta morbimortalidad como a la incidencia cada vez mayor de especies resistentes a los antifúngicos habituales, y el riesgo presente de colonización, es necesario establecer una serie de consensos y guía de actuación clínica centrada especialmente en el paciente hematológico. En este ámbito, existen algunos grupos de trabajo, como la Conferencia Europea sobre Infecciones en Leucemia (ECIL) que ofrece determinadas recomendaciones tanto para establecer estrategias diagnósticas como de terapia profiláctica.
LA ENFERMEDAD HEMATOLÓGICA: LINFOMA DE CELULAS T EXTRANODAL.
Los linfomas no Hodgkin de células T (LNH-T), son un subgrupo de linfomas de baja prevalencia e incidencia. Aunque se conoce que estos linfomas surgen de la expansión clonal de células T, su fisiología y patogénesis aún no está totalmente definida. Pese a ello, los nuevos avances publicados en cuanto al diagnóstico y especialmente gracias a la estandarización de las nuevas clasificaciones internacionales ha permitido una mejor categorización de los mismos y por tanto una mejor aproximación terapéutica.
Actualmente se ha demostrado que la mayoría de los linfomas de células T tienen un comportamiento más agresivo, que aquellos de estirpe linfocitaria B. Dentro de estos LNH-T, se encuentra un subtipo aún más desconocido que es el que tiene afectación extranodal como es el caso de nuestro paciente. El linfoma T extranodal es una entidad maligna con asociación variable de la infección por el virus Epstein-Barr (VEB).
Su localización más habitual se sitúa en la cavidad nasal y en las estructuras adyacentes. De esta forma es frecuente que se desarrollen lesiones en los senos maxilares, paladar o hipofaringe. La forma de presentación suele ser agresiva provocando en numerosas ocasiones tumores o lesiones destructivas. Raramente se asocian a otras localizaciones como el tracto digestivo, huesos, hígado, órganos reproductivos o en el pulmón.
En cuanto a las anomalías genéticas asociadas, dado que normalmente el estudio de la muestra suele ser insuficiente o necrosado dificulta el análisis citogenético y en ocasiones incluso es necesario obtener varias muestras hasta llegar al diagnóstico de anatomía patológica.
A pesar de que suelen tener una presentación localizada, en el mayor número de casos la evolución es agresiva con un mal pronóstico y refractariedad al tratamiento.
Como hemos visto el tratamiento del linfoma de células T extranodal es complejo, se ha demostrado que la radioterapia juega un papel importante en los casos de enfermedad localizada. Generalmente los regímenes basados el L-asparraginasa proporcionan una mayor tasa de respuesta. El régimen SMILE se basa en el uso de poliquimioterapia para evitar la resistencia multiple a fármacos de este tipo de linfomas.
A pesar de estos avances, aún no disponemos de un tratamiento estandarizado del linfoma T extranodal. siendo necesario continuar realizando actualizaciones en cuanto a su diagnóstico y comportamiento que permitan mejorar su manejo y supervivencia global.
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