CAR-T en paciente con mieloma múltiple refractario
Autora principal: Ana Gómez Martínez
Vol. XX; nº 17; 942
CAR-T in patient with refractory multiple myeloma
Fecha de recepción: 12 de agosto de 2025
Fecha de aceptación: 8 de septiembre de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 17 – Primera quincena de Septiembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 17; 942
Autores:
Ana Gómez Martínez, Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España)
Valeria Estefanía Delgado Pinos, Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España)
Resumen
El mieloma múltiple es una neoplasia hematológica incurable caracterizada por recaídas progresivas tras terapias convencionales. El caso clínico presentado corresponde a un paciente de 66 años con Mieloma Múltiple IgA kappa en segunda recaída. Ante la progresión documentada por estudios analíticos, médula ósea y PET-TC, se indicó tratamiento con terapia CAR-T anti-BCMA (ARI0002h) en contexto de uso compasivo. El paciente recibió linfodepleción con Fludarabina y Ciclofosfamida, seguida de la infusión de ARI0002h sin complicaciones agudas. La respuesta fue rápida y marcada, alcanzando una muy buena respuesta parcial al mes +1, con negativización del componente monoclonal y normalización de cadenas ligeras libres.
La terapia CAR-T ARI0002h ha demostrado alta eficacia en pacientes con mieloma múltiple recaído o refractario, con tasas de respuesta global del 95% y una mediana de supervivencia libre de progresión de hasta 20 meses. Su perfil de toxicidad es favorable, destacando baja incidencia de neurotoxicidad y síndrome de liberación de citoquinas graves en los pacientes que reciben esta terapia.
Este caso clínico pone de manifiesto el potencial de ARI0002h como alternativa terapéutica segura y eficaz en pacientes con Mieloma Múltiple recaídos o refractarios triple expuestos y apoya su incorporación progresiva en la práctica clínica habitual.
Palabras clave
Mieloma múltiple, recaída, refractario, terapia celular, CAR-T.
Abstract
Multiple myeloma is an incurable hematological neoplasm characterized by progressive relapses after conventional therapies. The clinical case presented corresponds to a 66-year-old patient with IgA kappa multiple myeloma in second relapse. Given the progression documented by analytical studies, bone marrow, and PET-CT, treatment with anti-BCMA CAR-T therapy (ARI0002h) was indicated in the context of compassionate use. The patient received lymphodepletion with fludarabine and cyclophosphamide, followed by infusion of ARI0002h without acute complications. The response was rapid and marked, reaching a very good partial response at month +1, with negativization of the monoclonal component and normalization of free light chains.
ARI0002h CAR-T therapy has demonstrated high efficacy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, with overall response rates of 95% and a median progression-free survival of up to 20 months. Its toxicity profile is favorable, with a low incidence of neurotoxicity and severe cytokine release syndrome in patients receiving this therapy.
This clinical case highlights the potential of ARI0002h as a safe and effective therapeutic alternative in patients with relapsed or refractory multiple myeloma who have undergone triple exposure and supports its progressive incorporation into routine clinical practice.
Keywords
Multiple myeloma, relapse, refractory, cellular therapy, CART-T.
Introducción
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica clonal caracterizada por la proliferación maligna de células plasmáticas en la médula ósea, con manifestaciones clínicas que incluyen hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas líticas. A pesar de los avances terapéuticos, la mayoría de los pacientes presentan recaídas, desarrollando formas de la enfermedad refractarias a múltiples líneas de tratamiento. El mieloma múltiple recaído y/o refractario (MMRR) representa un desafío clínico significativo, asociado a respuestas terapéuticas transitorias y un pronóstico desfavorable, especialmente en aquellos pacientes expuestos a inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma y anticuerpos anti-CD38 (triple expuestos).
En la actualidad, las terapias celulares han emergido como una opción prometedora. En particular, las terapias con linfocitos T con receptor quimérico de antígeno (CAR-T) dirigidas contra el antígeno de maduración de células B (BCMA) han demostrado una actividad antitumoral importante en pacientes con MMRR. Entre éstas, ARI0002h es una terapia CAR-T académica desarrollada en España, que ha mostrado resultados alentadores en términos de eficacia y con un perfil de seguridad óptimo, constituyendo una alternativa terapéutica viable en pacientes seleccionados.
A continuación, se expone el caso clínico de un paciente con diagnóstico de mieloma múltiple en situación de 2º recaída que recibió tratamiento según terapia CAR-T anti-BCMA con ARI0002h y las implicancias del uso de este tipo de terapias en escenarios de enfermedad refractaria avanzada.
Caso clínico
Paciente de 66 años con antecedentes de hipertensión arterial diagnosticado de Mieloma Múltiple IgA kappa en marzo de 2018. Recibió tratamiento de 1º línea según el esquema: VRD (Bortezomib + Lenalidomida + Dexametasona) por 6 ciclos y consolidación con autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (TASPE) (realizado en septiembre de 2018), seguido de tratamiento de mantenimiento con Lenalidomida hasta febrero de 2022. Recibió tratamiento concomitante con ácido zolendrónico durante año y medio (última dosis recibida en abril de 2018). Presentó 1º recaída confirmada por enfermedad ósea en PET-TC en julio de 2022 durante el tratamiento de mantenimiento. Se inició entonces tratamiento de 2º línea según esquema quimioterápico: DVd (Daratumumab + Bortezomib + Dexametasona), recibiendo 7 ciclos (último ciclo administrado en enero de 2023). Fue sometido a 2º TASPE en febrero de 2023, habiéndose alcanzado respuesta metabólica completa de las lesiones óseas detectadas a la recaída. Como principales complicaciones durante el tratamiento de 2º línea, destacó la necesidad de retraso del TASPE por hallazgo de PCR de CMV positiva en un lavado broncoalveolar en contexto de nódulo pulmonar como hallazgo incidental en PET-TC realizado intratratamiento; fue tratado con pauta oral de Valganciclovir. Durante dicho tratamiento el paciente presentó un episodio de tumefacción facial por lo que tuvo que suspenderse y cambiar por Famciclovir. Después de realizar el TASPE, sin complicaciones, continuó tratamiento de mantenimiento con Daratumumab subcutáneo hasta diciembre de 2024 (recibiendo 30 ciclos). Fue preciso la administración de inmunoglobulinas (Ig) iv de forma ambulatoria con carácter puntual debido a procesos infecciosos de repetición.
Durante el seguimiento del paciente en contexto de tratamiento de mantenimiento presentó datos de progresión biológica con componente monoclonal (CM) en ascenso (CM en noviembre de 2024: IgA kappa 0.99g/dL –> previo 0.74 g/dL en octubre de 2024, 0.55 en septiembre de 2024, 0.43g/dL en agosto de 2024, 0.25g/dL en julio de 2024, 0.21g/dL en junio). Se solicitó estudio de reevaluación completo con PET-TC y reevaluación medular donde se objetivó recaída por enfermedad ósea y progresión medular con incremento de infiltración de células plasmáticas clonales.
Estudio de reevaluación en 2º recaída.
Aspirado de médula ósea (27/11/24):
Citomorfología: Sospecha de progresión. En las extensiones revisadas se observa una infiltración medular por células plasmáticas atípicas compatible con progresión de enfermedad (infiltración del 10.1% actualmente, en último control del 1%).
Inmunofenotipo: Se detecta un 5.1% de células plasmáticas aberrantes en la muestra de médula ósea analizada. Estos hallazgos son compatibles con una progresión de mieloma múltiple.
Cariotipo: 46 XY.
Fish: del17p, amplificacion 1q, reordenamiento IGH:NSD2/FGFR3 negativo. del1p y ganancia 1q positivo.
Biología molecular: TP53 negativo.
Analítica sanguínea (18/12/24).
Bioquímica: Creatinina 1.14 g/dL, Filtrado Glomerular 66.64 ml/min, albúmina 3.9 g/dL, proteínas totales 6.7 g/dL, perfil hepático normal, LDH 149 U/L.
Hemograma: Leucocitos 4.73 mil/mm3 (neutrófilos 2.7 mil/mm3), hemoglobina 15,1 g/dL, hematocrito 45.4%, plaquetas 170 mil/mm3
Proteinograma suero: CM 1.04 g/dL (previo 0.99) –> en ascenso.
Ig: IgG 428 mg/dL, IgA 1179 mg/dL, IgM 15.5 mg/dL.
Cadenas ligeras libres (CLL) suero: K 37.51 mg/L, L 1.77 mg/L, K/L 21.29.
Inmunofijación (IF) suero: Proteína monoclonal IgA kappa.
Orina 24h: Negativa.
IF orina: No se detectan cadenas ligeras monoclonales libres en orina.
PET-TC (15/11/24): Médula ósea: hipermetabolismo endomedular en tercio proximal de diáfisis humerales (SUV max= 1.88 en el lado derecho y 1.86 en el izquierdo; Deauville 2), no sugestivo de afectación maligna. También se observan imágenes focales de hipermetabolismo en trocánter menor de fémur izquierdo (SUV max= 2.64; Deauville 3) y región subtrocantérea de fémur derecho (SUV max= 3.3; Deauville 4), ese último de etiología más dudosa. así como en ilíaco derecho (SUV max= 4.02). Lesiones óseas focales: en esternón con moderado hipermetabolismo (SUV max= 2.9; Deauville 3), sospechosas de afectación maligna. Lesiones líticas ametabólicas en calota craneal, raquis (C4, C7, D2, D5, D8 y D10) e ilíacos de predominio derecho. Otros hallazgos: Artefacto motivado por material metálico (fijación externa) de L2-L4, sin que se observen alteraciones significativas del metabolismo óseo. Metabolismo conservado en cerebro, senos paranasales, estructuras orofaríngeas, parótidas, submaxilares y tiroides. No se detectan alteraciones del metabolismo pulmonar. Hígado, bazo, glándulas suprarrenales y riñones con captación fisiológica. Ausencia de captación ganglionar en las cadenas abdominopélvicas. Resto sin interés. Diagnóstico / Conclusión: El estudio no es concluyente para el diagnóstico de mieloma múltiple activo, si bien existen imágenes de hipermetabolismo sospechosas en esternón (lesiones líticas con moderado hipermetabolismo) y por su actividad en ilíaco derecho y región subtrocantérea de fémur derecho (sendas imágenes sin alteraciones estructurales subyacentes).
En ese momento el paciente se encontraba estable clínicamente. Presentaba ECOG 0. Refería dolor en extremidades inferiores con buen manejo con analgesia convencional. Presentaba astenia moderada, sin disnea, ni clínica infecciosa recurrente. En el estudio de reevaluación se confirmaron los datos de progresión de enfermedad biológicos con incremento de CM y CLL. En estudio de PET-TC informaban de posible enfermedad ósea al objetivarse lesiones óseas no presentes en estudio previo. Por todo ello se decidió tratamiento de 3º línea, solicitándose administración de terapia celular por uso compasivo con infusión de CAR-T ARI0002h en Hospital Clinic de Barcelona.
Se realizó la linfoaféresis recibiendo tratamiento quimioterápico como terapia puente con un ciclo de Pd (Pomalidomida + Dexametasona). Se realizó linfodepleción según esquema Flu/Cy (Fludarabina + Ciclofosfamida) según régimen habitual de forma ambulatoria, recibiendo la infusión del CAR-T posteriormente sin complicaciones agudas [no presentó síndrome de liberación de citoquinas (CRS) ni síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS)]. Previo a la linfodepleción el paciente presentaba CM 3.88g/dL, CLL ratio K/L 2, proteinuria 543mg/24h, IF positiva (IgG kappa) e IF en orina también positiva (IgG kappa). En la reevaluación al mes +1 el paciente presentaba CM indetectable, CLL normales, IF orina negativa e IF en suero positiva, alcanzando muy buena respuesta parcial (MBRP). Actualmente continúa seguimiento y presenta buena evolución clínico-analítica. Está pendiente de reevaluación completa en mes +3 para confirmación de mejoría de respuesta inicial.
Discusión
El mieloma múltiple constituye una neoplasia hematológica que, en la mayoría de los casos, es incurable. El abordaje terapéutico convencional incluye protocolos de quimioterapia basados en el uso combinado de inhibidores del proteasoma, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales anti-CD38 y corticoterapia. El objetivo terapéutico es el de reducir la probabilidad de recaídas y alcanzar la mejor respuesta posible. La estratificación citogenética del riesgo juega un papel fundamental en la individualización del tratamiento, permitiendo alcanzar remisiones sostenidas y preservar la calidad de vida del paciente a largo plazo. No obstante, la evolución natural de esta enfermedad se caracteriza con frecuencia por episodios de recaída o refractariedad atribuibles a la marcada heterogeneidad biológica de esta hemopatía y al escape tumoral. Esto supone un reto terapéutico en la actualidad y es por lo que han surgido nuevas terapias dirigidas a diferentes dianas que intentan garantizar respuestas que minimicen el riesgo de recaída de enfermedad.
En este contexto, han emergido terapias celulares como las terapias CAR-T anti-BCMA. Actualmente, se están evaluando diversos productos de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) dirigidos contra BCMA, que incorporan distintas estrategias en relación con el origen del dominio de reconocimiento antigénico, el diseño del dominio coestimulador y la variabilidad de vectores de transducción (lentivirales y retrovirales).
La terapia ARI0002h, es una terapia con células CAR-T anti-BCMA humanizadas basadas en 4-1BB, transducidas con lentivirus en células T autólogas que se obtienen a través del proceso de leucoaféresis de sangre periférica, se modifican y se infunden posteriormente tras linfodepleción. Dicha terapia ha mostrado eficacia antitumoral en pacientes con diagnóstico de MMRR.
ARI0002h tiene indicación para su administración en pacientes con diagnóstico de MMRR que han recibido al menos dos líneas previas de tratamiento (incluidos un agente inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38) y que han presentado progresión de la enfermedad en el último tratamiento, por lo que su uso está indicado a partir de la 3º línea en pacientes triple expuestos.
Se administra después de la realización de linfodepleción según esquema combinado de Fludarabina y Ciclofosfamida con en 2 dosis (la primera de ellas precisa fraccionamiento de dosis en 3 días, la segunda dosis se administra en infusión única de forma completa habitualmente). La celularidad total infundida es de 6 x106 células ARI0002h/kg de peso corporal entre ambas dosis. Precisa de monitorización estrecha por el riesgo de complicaciones y reacciones adversas agudas, como ocurre con otras terapias celulares anti-BCMA, ya que el paciente puede presentar CRS o ICANS en distintos grados de gravedad, que pueden precisar soporte intensivo.
El estudio que dio aprobación de la terapia CAR-T ARI0002h fue un estudio académico multicéntrico de un solo brazo realizado en España, que evaluó la seguridad y eficacia de ARI0002h en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. Los criterios de inclusión incluyeron pacientes de 18 a 75 años, con al menos 2 líneas previas de tratamiento (triple expuestos) que presentaron refractariedad a la última línea y enfermedad medible (excluía pacientes con enfermedad extramedular no cuantificable). Se realizó una infusión inicial fraccionada de 3 × 106 células CAR-T por kg en tres alícuotas (días 0, 3 y 7), seguida de una dosis de refuerzo no fraccionada de hasta 3 × 106 células CAR-T por kg al menos 100 días después, en pacientes con respuesta y sin toxicidad grave inaceptable tras primera infusión. Los objetivos primarios fueron la tasa de respuesta global a los 100 días y la incidencia de CRS y ICANS en el mes +1. En el total de 60 pacientes incluidos, con una mediana de seguimiento de 24 meses, la tasa de respuesta global (TRG) en los primeros 3 meses fue del 95%, con un 58% de respuestas completas. El CRS ocurrió en el 90% (5% grado ≥3, el resto fueron grados leves) y la neurotoxicidad fue rara (3%, solo grado 1). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 20 meses, con un perfil de seguridad óptimo.
En este tipo de pacientes, en el que la SLP y la supervivencia global se ven comprometidas y acortadas en las sucesivas recaídas, la aparición de nuevas opciones terapéuticas innovadoras que reportan datos favorables en cuanto a estas variables es alentador y ofrece alternativas terapéuticas en una patología de difícil manejo. En el caso clínico expuesto, queda reflejada la precocidad y buena respuesta alcanzada por esta terapia con escasa repercusión clínica y ausencia de complicaciones graves, ofreciendo un perfil de seguridad óptimo. La baja carga de enfermedad en el momento de infusión tras confirmación de recaída, permitió incluso administración de parte del tratamiento de forma ambulatoria, reduciendo así complicaciones derivadas del ingreso hospitalario como el riesgo infeccioso.
Por tanto, la terapia CAR-T anti-BCMA se plantea como una opción prometedora con buenos resultados relativos a supervivencia que mejoran el pronóstico de los pacientes con MMRR y es una alternativa real disponible en nuestro medio.
Conclusiones
El mieloma múltiple en recaída o refractario continúa representando un desafío terapéutico, especialmente en pacientes triple expuestos a agentes inmunomoduladores, inhibidores del proteasoma y anticuerpos anti-CD38. Actualmente, las terapias CAR-T dirigidas contra BCMA han emergido como una alternativa eficaz y segura.
ARI0002h, una terapia CAR-T que ha demostrado una alta tasa de respuesta global y un perfil de toxicidad manejable en pacientes con MMRR. El caso clínico descrito refleja una respuesta rápida y profunda tras su administración, con buena tolerancia clínica, ausencia de toxicidades graves.
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