Características histopatológicas del adenocarcinoma gástrico: desde la morfología tradicional a los subtipos moleculares

Autor principal: Youset Francisco Chia Fernández

Vol. XXI; nº 03; 37

REVISIÓN

Características histopatológicas del adenocarcinoma gástrico: desde la morfología tradicional a los subtipos moleculares

Histopathological features of gastric adenocarcinoma: from traditional morphology to molecular subtypes

Youset Francisco Chia Fernández, Fiorella de Los Ángeles Amador Miranda, Alberto de Jesús Cervantes Zamora, María José Bravo Aguilar

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 03 – Primera quincena de Febrero de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 03; 37 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0037 – Cómo citar este artículo

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Resumen

Este artículo revisa la evolución de la clasificación histopatológica del adenocarcinoma gástrico (AG), desde los criterios tradicionales (Lauren, OMS) hasta los subtipos moleculares (TCGA, ACRG), destacando su impacto en el pronóstico y la terapia. Se realizó una revisión narrativa de la literatura en bases de datos biomédicas (PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library) de estudios entre 2014 y 2024, siguiendo principios de rigor metodológico. Las clasificaciones tradicionales y moleculares han revelado la heterogeneidad del AG, guiando terapias dirigidas. Biomarcadores como HER2 y PD-L1, evaluados por IHQ, FISH y NGS, son esenciales para la medicina de precisión. A pesar de los avances en tratamientos personalizados, persisten desafíos como la heterogeneidad tumoral y las discrepancias diagnósticas. La patología digital y la inteligencia artificial emergen como soluciones prometedoras para mejorar la precisión y eficiencia, optimizando los resultados clínicos futuros.

Palabras clave

Adenocarcinoma gástrico; Neoplasias gástricas; Histopatología; Subtipos moleculares; Biomarcadores

Abstract

This article reviews the evolution of the histopathological classification of gastric adenocarcinoma (GA), from traditional criteria (Lauren, WHO) to molecular subtypes (TCGA, ACRG), highlighting their impact on prognosis and therapy. A narrative literature review was conducted in biomedical databases (PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library) of studies between 2014 and 2024, following principles of methodological rigor. Traditional and molecular classifications have revealed the heterogeneity of GA, guiding targeted therapies. Biomarkers such as HER2 and PD-L1, assessed by IHC, FISH, and NGS, are essential for precision medicine. Despite advances in personalized treatments, challenges such as tumor heterogeneity and diagnostic discrepancies persist. Digital pathology and artificial intelligence emerge as promising solutions to improve accuracy and efficiency, optimizing future clinical outcomes.

Keywords

Stomach Neoplasms; Adenocarcinoma; Histopathology; Molecular Subtypes; Biomarkers

INTRODUCCIÓN

El adenocarcinoma gástrico (AG) constituye una de las neoplasias malignas más desafiantes a nivel global, tanto por su incidencia como por su mortalidad. La comprensión de sus características histopatológicas ha evolucionado significativamente, pasando de descripciones morfológicas tradicionales a una profunda caracterización molecular, lo que ha transformado el enfoque diagnóstico y terapéutico.

Contexto Epidemiológico del Adenocarcinoma Gástrico

El adenocarcinoma gástrico representa una carga considerable para la salud pública mundial. Es la segunda causa de muerte por cáncer a nivel global, con una incidencia que afecta aproximadamente el doble de hombres que de mujeres(1). Más de la mitad de los casos registrados anualmente se concentran en las regiones del este asiático, particularmente en China(2). En contraste, en Estados Unidos, se proyectan alrededor de 30,890 nuevos casos y 10,780 muertes por AG para el año 2025, lo que representa aproximadamente el 1.5% de todos los cánceres diagnosticados anualmente. La edad promedio de diagnóstico se sitúa en los 68 años, con un 60% de los casos presentándose en individuos mayores de 65 años(3).

La etiología del adenocarcinoma gástrico es multifactorial, implicando una compleja interacción entre factores ambientales y genéticos. La infección por Helicobacter pylori (H. pylori) es reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un carcinógeno de Grupo 1 y es, posiblemente, el factor de riesgo ambiental de mayor impacto. Esta infección puede inducir una progresión histológica que abarca desde la gastritis crónica activa hasta la atrofia gástrica, metaplasia intestinal, displasia y, finalmente, el desarrollo de adenocarcinoma de tipo intestinal(4). De hecho, la disminución en la incidencia de este subtipo de AG se ha correlacionado directamente con la reducción de la prevalencia de la infección por H. pylori(3).

Además de H. pylori, otros factores ambientales desempeñan un papel crucial. Las dietas ricas en alimentos conservados con sal, ahumados o curados, así como una baja ingesta de frutas y un alto consumo de carnes o pescados procesados, asados o emparrillados, aumentan el riesgo de AG. El consumo de tabaco y alcohol, la obesidad y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) también han sido identificados como factores de riesgo(5).

El perfil epidemiológico del adenocarcinoma gástrico presenta una notable divergencia. A pesar de que la incidencia global del cáncer gástrico, especialmente el tipo intestinal, ha mostrado una tendencia a la baja, en países occidentales como Estados Unidos, se observa un incremento en la incidencia del adenocarcinoma gástrico proximal y de la unión gastroesofágica. Esta tendencia sugiere que, si bien la erradicación de H. pylori ha sido efectiva en la reducción del cáncer gástrico distal, el aumento de la obesidad y la ERGE podría estar impulsando la creciente prevalencia de las neoplasias proximales(1). Esta distinción etiológica subraya la necesidad de estrategias de prevención y detección diferenciadas, donde las campañas de erradicación de H. pylori sigan siendo prioritarias para el cáncer gástrico distal, mientras que la gestión de la obesidad y la ERGE adquiera mayor relevancia para las formas proximales(6).

La susceptibilidad a desarrollar adenocarcinoma gástrico puede llevar a diseminación metastásica debido a sus componentes genéticos hereditarios. Las mutaciones patogénicas en genes que se sabe que aumentan la susceptibilidad incluyen CDH1, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2, MLH1, MSH2, MSH6, APC, STK11, SMAD4 y BMPR1A. Las predisposiciones genéticas se ven agravadas por factores ambientales como la infección por H. pylori, que supone un peligro más serio para los pacientes que poseen mutaciones germinales patogénicas en genes de recombinación homóloga como ATM, BRCA1, BRCA2 y PALB2, ya que el riesgo de desarrollar cáncer gástrico se vuelve aditivo. Un aspecto importante es la interacción de estos factores genéticos con los ambientales (7).

Esta información ilustra complejidades mayores que simplemente calcular los riesgos de forma individual, revelando escenarios intrincados en los que la disposición genética aumenta el efecto de un factor ambiental común. Este requisito define un nuevo imperativo para los enfoques de evaluación de riesgos en cánceres gástricos a través de un enfoque de medicina personalizada, donde detectar y tratar la infección por H. pylori se convierte en un punto clave para los pacientes con un fuerte historial familiar o mutaciones genéticas conocidas, lo cual puede llevar a protocolos de detección y estratificación personalizados más agresivos para subgrupos de alto riesgo(8).

Importancia del Diagnóstico Histopatológico y su Evolución

La base para la toma de decisiones en el manejo del adenocarcinoma gástrico se apoya en el diagnóstico histopatológico, que permite la estratificación del riesgo y la planificación terapéutica. La clasificación histológica es de fundamental importancia en la detección de precursores de malignidad y en las etapas más tempranas del cáncer, dado que un tratamiento relativamente simple, como la intervención endoscópica o quirúrgica, a veces con quimioterapia adyuvante, tiene una alta probabilidad de curar la enfermedad(7).

La investigación actual se enfoca menos en el organismo y más en las vías moleculares que median los diversos procesos del adenocarcinoma gástrico. Estudios avanzados sobre la biología de la enfermedad revelan su notable diversidad y la complejidad de las vías moleculares responsables de los diferentes subtipos de la enfermedad. Acompañando estas comprensiones moleculares, las clasificaciones histológicas son esenciales para orquestar tratamientos personalizados que se adaptan a los contornos de cada tumor, anunciando la era de la medicina de precisión. El enfoque con respecto al diagnóstico histopatológico ha cambiado de una descripción morfológica detallada y pronósticos hacia tener un valor predictivo directo para la terapia(9).

La capacidad de realizar clasificaciones histológicas y moleculares para la asignación de pacientes a terapias dirigidas indica que el informe patológico ya no es simplemente un resumen de hallazgos, sino que ha evolucionado hacia una guía de tratamiento. Esto aumenta la responsabilidad del patólogo, que integra no solo la morfología, sino también los biomarcadores moleculares, para proporcionar un informe de patología que sea completo y clínicamente útil. La cooperación multidisciplinaria entre patólogos, oncólogos y otros especialistas se vuelve crítica para racionalizar y optimizar las opciones terapéuticas(9).

Este entendimiento fundamental de la heterogeneidad del adenocarcinoma gástrico alimenta la investigación hacia la búsqueda de nuevos objetivos terapéuticos y el diseño de ensayos clínicos progresivamente más refinados. Para la práctica clínica, significa que un enfoque de talla única para el tratamiento está desactualizado; más bien, la caracterización profunda de cada tumor es vital para maximizar la eficacia terapéutica y minimizar la toxicidad(9).

El propósito de esta revisión narrativa es analizar y sintetizar las características histopatológicas del adenocarcinoma gástrico, que incluyen clasificaciones morfológicas tradicionales y subtipos moleculares emergentes. Su objetivo es valorar lo que se ha logrado en la comprensión del impacto de esta neoplasia en el pronóstico, la terapia y los desafíos diagnósticos actuales y futuros de la patología. La necesidad de este tipo de síntesis se hace evidente en un dominio que avanza rápidamente, donde coexisten marcos clasificatorios subyacentes de diversas épocas, como Lauren (1965) y los moleculares de TCGA y ACRG (2014/2015), reflejando tanto la evolución más rápida del conocimiento como su complejidad.

Esta revisión espera ofrecer una guía para los profesionales al proporcionar contexto de los últimos desarrollos en el manejo del AG, avanzando activamente hacia las necesidades fundamentales de educación continua y la actualización del conocimiento en patología oncológica.

METODOLOGÍA

Esta revisión se basa en una síntesis narrativa con recopilación de evidencia acerca de las características histopatológicas y moleculares del adenocarcinoma gástrico. Se realizó una búsqueda en bases de datos biomédicas clave como PubMed/MEDLINE, Scopus, Web of Science, y la Cochrane Library. La selección de estas bases de datos garantiza la cobertura de la literatura médico-biológica relevante.

Las palabras clave empleadas para la búsqueda, junto con los operadores booleanos, fueron: «adenocarcinoma gástrico», «cáncer gástrico,» «histopatología», «patología,» «»subtipos moleculares,» «biomarcadores». Se priorizaron estudios publicados entre 2014-2024, para incluir la publicación de las clasificaciones moleculares de TCGA (2014) y ACRG (2015) y la 5a edición de la clasificación de la OMS (2019) incorporando la evidencia más reciente y relevante en el campo. Se incluyeron revisiones sistemáticas, metaanálisis, ensayos clínicos, guías de consenso internacional y estudios sobre modificaciones fisiopatológicas pertinentes.

Elegir este marco temporal específico no es arbitrario; se alinea con el punto de inflexión en la comprensión del cáncer gástrico, en el cual los avances moleculares comenzaron a estructuralmente integrar en la clasificación y manejo de la enfermedad. Esta elección metodológica garantiza que la revisión se centre en el conocimiento más contemporáneo, incluyendo literatura primaria y directrices que capturan el ritmo del desarrollo en el dominio de la oncología de precisión.

RESULTADOS

Clasificación Histopatológica Tradicional

El diagnóstico histopatológico del adenocarcinoma gástrico ha, desde sus mismos orígenes, dependiente de características morfológicas particulares, teniendo en cuenta que estos aspectos siguen siendo clínicamente relevantes debido a su relación con el comportamiento tumoral y el pronóstico.

Clasificación de Lauren (1965)

La clasificación de Lauren, formulada en 1965, sigue siendo la clasificación histológica más básica para el adenocarcinoma gástrico considerada para la investigación, en gran parte debido a su simplicidad y fortaleza, así como a una profunda conexión con la etiología, el comportamiento clínico y el pronóstico. Esta clasificación distingue tres subtipos principales:

Tipo Intestinal: Este subtipo representa aproximadamente el 53-60% de los casos de adenocarcinoma gástrico. Se caracteriza microscópicamente por la formación de estructuras glandulares bien definidas, que a menudo se asemejan al adenocarcinoma de colon. El tipo intestinal se asocia frecuentemente con la infección crónica por H. pylori y se cree que se desarrolla a través de la secuencia de Correa: gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal (especialmente el tipo incompleto o colónico) y displasia(10). Epidemiológicamente, es más común en pacientes de edad avanzada y en hombres, y tiende a localizarse predominantemente en el antro o la porción distal del estómago. Generalmente, el tipo intestinal se asocia con un pronóstico más favorable en comparación con el tipo difuso. Su patrón de recurrencia después de una resección curativa es predominantemente a distancia (54%), seguido de recurrencia locorregional (20%) y peritoneal (15%) (5).

Tipo Difuso: Este subtipo constituye aproximadamente el 30-33% de los casos. Histológicamente, se caracteriza por células pobremente cohesivas que infiltran difusamente la pared gástrica sin formar glándulas. A menudo, se observan células en anillo de sello, que son células con una gran vacuola intracitoplasmática de mucina que desplaza el núcleo hacia la periferia. Este patrón de crecimiento puede conducir a una fibrosis extensa de la pared gástrica, resultando en la condición conocida como linitis plástica o «estómago en botella de cuero»(11). Se postula que el tipo difuso surge de novo, sin una clara relación con la gastritis atrófica, y se asocia con la desregulación o pérdida de expresión de la E-cadherina (CDH1), una molécula clave en la adhesión celular. Es más frecuente en pacientes jóvenes y en mujeres, y su incidencia es más notable en áreas geográficas de baja incidencia de cáncer gástrico. El tipo difuso se asocia con un pronóstico menos favorable. Su patrón de recurrencia más común es peritoneal (37%), seguido de metástasis a distancia (32%) y recurrencia locorregional (22%)(10).

Tipo Mixto: Este subtipo representa aproximadamente el 10-14% de los casos y exhibe características histológicas de ambos tipos, intestinal y difuso. Se define por la presencia de más del 25% de cualquiera de los componentes. El pronóstico de este tipo a menudo se alinea con el del tipo difuso(11).

Variantes Poco Frecuentes: Aunque la clasificación de Lauren se centra principalmente en los tipos intestinal y difuso, algunos autores mencionan un tipo «indiferenciado no mucoproductor» o «indeterminado», que puede englobar casos que no encajan claramente en los dos tipos principales o que presentan características combinadas de difícil clasificación(9).

Clasificación de la OMS (5ª Edición, 2019): principales variantes y diagnóstico diferencial

La 5ª edición de la clasificación de tumores del sistema digestivo de la Organización Mundial de la Salud (OMS), publicada en 2019, actualiza y refina las categorías morfológicas del adenocarcinoma gástrico, integrando los avances en la comprensión de estas neoplasias. Aunque conserva la base de ediciones anteriores, introduce descripciones actualizadas y nuevas variantes(12):

Adenocarcinoma Tubular: Es la variante histológica más común dentro de la clasificación de la OMS. Se caracteriza por la formación de glándulas bien diferenciadas y se correlaciona ampliamente con el tipo intestinal de Lauren(12).

Adenocarcinoma Papilar: Morfológicamente, presenta estructuras papilares. Este subtipo tiende a afectar a pacientes de mayor edad, se localiza con mayor frecuencia en el estómago proximal y se asocia con una mayor tasa de metástasis hepáticas y afectación ganglionar. También se engloba dentro del tipo intestinal de Lauren(12).

Carcinoma Poco Cohesivo (Poorly Cohesive Carcinoma – PCC): Este grupo incluye el Carcinoma de Células en Anillo de Sello (Signet-Ring Cell Carcinoma). Se caracteriza por células pobremente diferenciadas que infiltran difusamente la pared gástrica. La OMS discute la heterogeneidad de este tipo, y algunas definiciones sugieren que el carcinoma de células en anillo de sello debe tener más del 90% de estas células para su diagnóstico. Este subtipo corresponde al tipo difuso de Lauren(12).

Adenocarcinoma Mucinoso: Se define por la presencia de abundantes lagos de mucina extracelular en los que flotan las células tumorales.5 También se correlaciona con el tipo difuso de Lauren(12).

Adenocarcinoma Mixto: Se caracteriza por la coexistencia de componentes adenocarcinomatosos convencionales (glandulares) con áreas de diferenciación, a menudo células poco cohesivas o en anillo de sello(12).

Variantes Raras: La 5ª edición de la OMS ha añadido o descrito con más detalle subtipos raros como el carcinoma micropapilar, el adenocarcinoma gástrico de tipo glándula fúndica y el carcinoma indiferenciado(12).

Diagnóstico Diferencial

El diagnóstico diferencial del adenocarcinoma gástrico es importante para un abordaje adecuado del paciente. Clínica y macroscópicamente el AG puede presentarse con síntomas poco característicos que lo señalan como una úlcera péptica y sus complicaciones. Desde el punto de vista histórico, es fundamental separar de otras neoplasias primarias de estómago como los neoplasmas linfáticos del estómago o los carcinoides, los cuales contarán con otros distintos a su pronóstico y tratamiento. Globalmente en patología, uno de los problemas más difíciles es la diferenciación con adenocarcinoma metastásico de otros sitios como mama o pulmón, cuyos AG presentan arquitecturas y morfologías que le son análogas. En estos casos la diferenciación consiste en la IHQ que permite establecer el sitio original del tumor y, por ende, el tratamiento a administrar(13).

Correlación Histomorfológica-Molecular

La integración de la histomorfología con los perfiles moleculares ha sido un avance crucial en la comprensión del adenocarcinoma gástrico, permitiendo una clasificación más precisa y orientando terapias dirigidas.

Clasificación del TCGA (2014): Subtipo EBV+, Subtipo MSI, Subtipo Genómicamente Estable, Subtipo Cromosómicamente Inestable

El Proyecto del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) publicó en 2014 una clasificación molecular del adenocarcinoma gástrico en cuatro subtipos principales de acuerdo con un análisis integrador de datos genómicos y proteómicos(14). Esta clasificación sufrió un cambio fundamental en cuanto al enfoque de considerar la biología del tumor y su respuesta al tratamiento.

Subtipo EBV+ (Epstein-Barr Virus Positive): Este subtipo representa aproximadamente el 9% de los casos de AG. Se caracteriza por una hipermetilación del ADN, alta frecuencia de mutaciones en PIK3CA y amplificación de los genes PDL1/PDL2. El subtipo EBV+ se asocia con el mejor pronóstico de los cuatro subtipos(15).

Subtipo MSI (Microsatellite Instability): Los tumores con inestabilidad microsatelital alta (MSI-high) constituyen alrededor del 22.7% de los casos. Se caracterizan por una alta tasa de hipermutación en genes como ARID1A, componentes de la vía PI3K-PTEN-mTOR, KRAS y ALK(16).Histológicamente, este subtipo presenta predominantemente un patrón intestinal de Lauren (>60%) y se encuentra más frecuentemente en el antro (75%).8 Más de la mitad de los casos se diagnostican en etapas tempranas. El subtipo MSI tiene el mejor pronóstico después del EBV+, con la menor frecuencia de recurrencia (22%), y las metástasis suelen limitarse al hígado(17).

Subtipo Genómicamente Estable (GS): Este subtipo se caracteriza por un bajo número de aberraciones somáticas de número de copias.Se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes más jóvenes (edad media de 59 años) y está enriquecido con la variante histológica difusa de Lauren (73%). Los tumores GS exhiben una expresión elevada de moléculas en las vías de adhesión celular y angiogénesis, con mutaciones recurrentes en E-cadherina (CDH1) y RHOA. Las mutaciones en CDH1 subyacen al síndrome de cáncer gástrico difuso hereditario. Este subtipo se asocia con el peor pronóstico y el menor beneficio de la quimioterapia adyuvante(18,19).

Subtipo Cromosómicamente Inestable (CIN): Los tumores CIN se caracterizan por una marcada aneuploidía y una activación focal de la vía de las tirosinas quinasas receptoras-Ras (RTK/RAS). Se observan amplificaciones de genes como ERBB2 (HER2, 24%), KRAS/NRAS (18%), EGFR (10%), ERBB3 (8%), FGFR2 (8%) y MET (8%). Este subtipo también muestra una alta frecuencia de mutaciones en TP53 (73%) y amplificación de genes que codifican mediadores del ciclo celular como ciclinas E1, D1 (CCNE1, CCND1) y CDK6. Los tumores CIN se encuentran con mayor frecuencia en la unión gastroesofágica/cardias (65%) y exhiben una histología intestinal. El pronóstico de este subtipo es peor que el EBV+ y MSI, pero mejor que el GS. Los pacientes con el subtipo CIN experimentan el mayor beneficio de la quimioterapia adyuvante(20).

La identificación de estos subtipos moleculares tiene una importancia clínica significativa, ya que no solo proporciona información pronóstica detallada, sino que también revela posibles dianas terapéuticas para un enfoque de tratamiento más personalizado.

Clasificación del ACRG (Asian Cancer Research Group, 2015): Subtipos basados en expresión génica

En 2015, el Grupo Asiático de Investigación del Cáncer (ACRG) desarrolló una clasificación molecular del cáncer gástrico utilizando perfiles de expresión genética y un conjunto predefinido de vías de corte involucradas en la biología del cáncer gástrico, incluyendo la transición epitelial-mesenquimal (EMT), inestabilidad de microsatélites y citoquinas(21). Esta clasificación incluye cuatro subtipos:

Subtipo MSI: Al igual que en la clasificación TCGA, este subtipo se asocia con el mejor pronóstico(21).

MSS/EMT (Mesenchymal-like/Epithelial-Mesenchymal Transition): Este subtipo se caracteriza por evidencia de transición epitelial-mesenquimal y se asocia con el peor pronóstico. Presenta la mayor frecuencia de recurrencia (63%) y un alto riesgo de siembra peritoneal (64.1%). Se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes significativamente más jóvenes y en etapas avanzadas (III/IV), exhibiendo una histología de tipo difuso (>80%) y pérdida de expresión de CDH1 (22).

MSS/TP53+: Este subtipo presenta una mayor prevalencia de mutaciones en APC, ARID1A, KRAS, PIK3CA y SMAD4.8 Tiene el segundo mejor pronóstico después del subtipo MSI(22).

MSS/TP53-: Este subtipo, junto con el MSI, se asocia con la mejor supervivencia global. Cuando ocurre recurrencia, generalmente se limita a metástasis hepáticas (aproximadamente 20%)(23).

La clasificación ACRG muestra una superposición significativa con los subtipos de TCGA, lo que refuerza la validez de estas clasificaciones moleculares y su utilidad para la estratificación pronóstica y la guía terapéutica.

Biomarcadores e Inmunohistoquímica

La identificación y el análisis de biomarcadores mediante técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) y secuenciación de nueva generación (NGS) son fundamentales para el diagnóstico, pronóstico y la selección de terapias dirigidas en el adenocarcinoma gástrico.

Biomarcadores diagnósticos y pronósticos

HER2 (Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano): La sobreexpresión de la proteína HER2 o la amplificación de su gen ERBB2 se observa en un subconjunto de adenocarcinomas gástricos, predominantemente en los de tipo intestinal o no difuso. La sobreexpresión de HER2 se ha asociado con un peor pronóstico. Sin embargo, su importancia radica en que es un biomarcador predictivo de respuesta a terapias dirigidas anti-HER2, como el trastuzumab, que ha mostrado resultados alentadores en combinación con quimioterapia en pacientes con enfermedad avanzada. La prueba de HER2 se recomienda en todos los pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica recién diagnosticado, especialmente aquellos candidatos a terapia dirigida(24).

PD-L1 (Ligando 1 de Muerte Programada): La expresión de PD-L1 es un biomarcador crucial para la selección de pacientes que pueden beneficiarse de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios, como el pembrolizumab. La expresión de PD-L1 se evalúa mediante el Combined Positive Score (CPS), que calcula la proporción de células tumorales, linfocitos y macrófagos que tiñen para PD-L1. Un CPS ≥ 1 se considera positivo y orienta la elegibilidad para el tratamiento. La expresión elevada de PD-L1 se encuentra en aproximadamente el 40% al 65% de los tumores gástricos y, en general, se asocia con un peor pronóstico. No obstante, la heterogeneidad de la expresión de PD-L1 y su naturaleza dinámica presentan desafíos en su uso como biomarcador predictivo, y factores como la positividad para el virus de Epstein-Barr o la inestabilidad microsatelital pueden influir en la puntuación de PD-L1(25).

Ki-67: Este es un marcador de proliferación celular, cuyo índice de marcaje (LI) se define como el porcentaje de células positivas para el antígeno Ki-67. Un alto índice Ki-67 se ha asociado con un comportamiento tumoral más agresivo y, aunque controvertido, con un peor pronóstico en varios estudios. Se ha observado una correlación entre un Ki-67 LI alto, el tipo poco cohesivo de la clasificación de la OMS y la positividad para p53(26).

p53: El gen supresor tumoral TP53 está frecuentemente mutado en el cáncer gástrico. Las mutaciones suelen generar una proteína p53 menos activa y resistente a la degradación, lo que lleva a su acumulación y detección por inmunohistoquímica como una sobreexpresión. Las alteraciones en p53 se han correlacionado con un Ki-67 LI más alto y se asocian con un peor pronóstico(21).

Otros Biomarcadores: El Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR) también se sobreexpresa predominantemente en el cáncer gástrico no difuso. Las moléculas de adhesión celular, como las caderinas y cateninas, son importantes, y defectos en genes como APC, DCC y la hipermetilación del promotor del gen hMGL1 se han asociado con el tipo intestinal. La sobreexpresión de c-Met también se ha vinculado a un peor pronóstico, aunque su uso rutinario como biomarcador pronóstico no se recomienda actualmente(27).

Técnicas complementarias

Inmunohistoquímica (IHQ): Es una técnica ampliamente utilizada para detectar la expresión de proteínas específicas en el tejido tumoral. Se emplea rutinariamente para evaluar HER2, PD-L1, Ki-67 y p53. Existen criterios de puntuación estandarizados, como el sistema de puntuación para HER2 (0, 1+, 2+, 3+) y el CPS para PD-L1, que guían la interpretación y las decisiones terapéuticas(28).

Hibridación in situ con fluorescencia (FISH): Esta técnica molecular se utiliza para confirmar la amplificación del gen HER2 cuando los resultados de la IHQ son equívocos (2+). Un cociente HER2/CEP17 superior o igual a 2.0 se considera positivo para amplificación del gen(29).

Secuenciación de Nueva Generación (NGS):NGS ha revolucionado la oncología de precisión al permitir un perfil genómico exhaustivo del tumor. Esta técnica permite la identificación de mutaciones accionables, (es decir, aquellas con terapias dirigidas aprobadas o en investigación), como EGFR, BRAF, KIT, PDGFRA y SDH, lo que contribuye a una selección de terapia más efectiva y personalizada. NGS es un método altamente específico y sensible y se emplea frecuentemente como una prueba confirmatoria para los resultados de PESCADO o RT-PCR. Tiene un papel importante en la identificación de los subtipos moleculares definidos por categorías como TCGA y ACRG, lo que permite una comprensión más profunda de la biología tumoral e informa las decisiones de tratamiento(30).

Desafíos en el Diagnóstico Histopatológico

El diagnóstico histopatológico de un adenocarcinoma gástrico sigue teniendo problemas intrínsecos asociados con la profundidad analítica de la clasificación y el análisis molecular que puede amenazar su exactitud y reproducibilidad.

Heterogeneidad intratumoral y biopsias limitadas

A medida que avanza la medicina de precisión, el adenocarcinoma gástrico tiende a ser una enfermedad intrínsecamente heterogénea, sugiere que distintas áreas de un tumor pueden diferir en su arquitectura y también en su composición molecular. Esta variabilidad entre una región tumoral y otra complica notoriamente el diagnóstico a partir de biopsias, más aún si se trata de endoscópicas. Existe también el riesgo de que datos biológicos relevantes para el diagnóstico integral no sean obtenidos. Puede también ser que el tumor, por su perfil dinámico de sobreexpresión de HER2, con frecuencia de aumento en la expresión de su proteína dentro del tumor, es preciso repetir las pruebas post-resección quirúrgica, sugiriendo la necesidad de ampliamente repetitivas completas valoraciones exploratorias. Problemas asociados a la captura del contexto y un escaso del análisis visual sugiere que existen interdisciplinarias históricas(1,9,21).

Discrepancias interobservador

La interpretación de las características histopatológicas, especialmente en clasificaciones tradicionales como la de Lauren, puede estar sujeta a variabilidad entre diferentes patólogos. Aunque se ha reportado una buena concordancia general en la clasificación de Lauren (entre 77% y 95%), existen tasas de discordancia significativas (16% a 26%) entre los diagnósticos basados en biopsias y los obtenidos de las piezas quirúrgicas completas. Estas discrepancias se explican principalmente por la manifestación focal de subtipos, como un adenocarcinoma difuso que se presenta focalmente en una biopsia que, de otro modo, sugeriría un tipo intestinal.Esta variabilidad subraya la necesidad continua de estandarización de los procedimientos diagnósticos y de programas de control de calidad para minimizar las diferencias interobservador y asegurar la consistencia diagnóstica(31).

Integración de la patología digital e IA en el diagnóstico

La patología digital junto con la inteligencia artificial (IA) se está convirtiendo en una de las tecnologías importantes para abordar los problemas relacionados con el diagnóstico histopatológico del adenocarcinoma gástrico. Las herramientas impulsadas por IA permiten la asistencia automatizada de los patólogos, lo que les alivia de parte de su carga de trabajo mientras mejora la precisión y consistencia de los diagnósticos realizados. Los algoritmos de IA son capaces de analizar diapositivas digitalizadas (Imágenes de Diapositivas Completas – WSI) de biopsias gástricas y clasificarlas como carcinoma, adenoma o lesiones benignas con una precisión notable (rango del 91,3% al 97%). Esto indica un gran valor en la clasificación precisa del grado del tumor, la gradación y la predicción de la respuesta a la terapia. Además, la IA puede ser útil en el diagnóstico de infecciones por H. pylori a partir de imágenes de gastroscopia con cierto grado de precisión tanto en sensibilidad como en especificidad. Sin embargo, el uso generalizado de esta tecnología sigue obstaculizando por problemas relacionados con la estandarización, validación y costo-efectividad en los sistemas de salud(32,33).

CONCLUSIONES

El adenocarcinoma gástrico es una enfermedad compleja y heterogénea cuya comprensión ha mejorado significativamente con la combinación de clasificaciones histopatológicas tradicionales y caracterización molecular moderna. La clasificación de Lauren y sus subtipos intestinales y difusos siguen siendo una piedra angular que describe no solo la histología, sino que también predice el comportamiento clínico y los patrones de recurrencia, reflejando diferentes vías carcinogénicas. Junto a ella, la 5ª edición de la clasificación de la OMS también ha avanzado en las categorizaciones morfológicas. Los cambios revolucionarios vinieron con las clasificaciones moleculares como las de TCGA y ACRG, que descubrieron subtipos con firmas genéticas distintas proporcionando una comprensión más profunda de la biología tumoral y nuevas perspectivas para la medicina de precisión.

El progreso en el diagnóstico histopatológico y molecular ha sido determinante para la prognosis y terapia del adenocarcinoma gástrico. Gracias a la inmunohistoquímica y FISH, se pueden seleccionar los pacientes beneficiarios de terapia sometidos a inmunoterapia, como HER2 y PD-L1. Además, la identificación, por secuenciación de nueva generación (NGS), de mutaciones accionables se ha consolidado como una necesidad para el desarrollo de tratamientos personalizados. Sin embargo, estas metas hay importantes problemas como la heterogeneidad intratumoral biopsial, falta de compatibilidad entre las muestras, o discrepancias interobservador en la interpretación histopatológica, que demuestran la complejidad que caracteriza el diagnóstico.

El avance de la patología digital y la inteligencia artificial tienen un gran potencial para cambiar esto añadiendo nuevas formas de superar problemas de precisión diagnóstica, consistencia y agilidad evaluativa. Sin embargo, la búsqueda de nuevos biomarcadores, sumar la validación de dichas técnicas, y llevar estas implementaciones a la práctica clínica son pasos clave a realizar. En la inmensa cantidad de datos que existen, y que deben ser integrados a estrategias diagnósticas y terapéuticas, los patólogos, oncólogos, genetistas y bioinformáticos que trabajen de forma colaborativa serán los que mejor optimicen resultados en pacientes con adenocarcinoma gástrico.

REFERENCIAS

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Sobre los autores

Youset Francisco Chia Fernández
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0009-0001-6991-8739

Fiorella de Los Ángeles Amador Miranda
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0009-0000-0491-6604

Alberto de Jesús Cervantes Zamora
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5226-767X

María José Bravo Aguilar
Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
ORCID: https://orcid.org/0009-0009-6528-2735

Autor de correspondencia:
Youset Francisco Chia Fernández
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Sobre el artículo

Fecha de recepción: 22 de diciembre de 2025

Fecha de aceptación: 2 de febrero de 2026

Fecha de publicación: 12 de febrero de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0037

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.