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Causas y tratamiento de la colitis pseudomembranosa asociada a la infección por Clostridioides difficile en el período del 2010 al 2020

Causas y tratamiento de la colitis pseudomembranosa asociada a la infección por Clostridioides difficile en el período del 2010 al 2020

Autor principal: Juan Carlos Umaña Zárate

Vol. XIX; nº 15; 502

Causes and Treatment of the Pseudomembranous Colitis Associated to Clostridioides difficile in the period from 2010 to 2020

Fecha de recepción: 10/07/2024

Fecha de aceptación: 30/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 15 Primera quincena de Agosto de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 15; 502

Autores principales: Dr. Juan Carlos Umaña Zárate1 y Dra. Daniela Secades Mesén2

Autores secundarios: Dra. Daniela Poveda Garro3, Dr. Mauro Quirós Salas4 y Natalia Guerrero Vargas5

  1. Doctor e investigador independiente de la Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica
  2. Doctora e investigadora independiente de la Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica
  3. Doctora e investigadora independiente de la Universidad de Costa Rica, San José,  Costa Rica
  4. Doctor e investigador independiente de la Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica
  5. Estudiante de Medicina y Cirugía de la Universidad de Costa Rica, San José, Costa Rica

 

Abstract: Pseudomembranous colitis is a multicausal disease, whose increase in incidence has been attributed mainly to the C. difficile bacillus, coupled with the increase in the use of antimicrobial therapies. This bacteria is capable of releasing two toxins (A and B), which are responsible for generating inflammation that ultimately triggers the secretion of substances that cause the formation of pseudomembranes. The indiscriminate use of antibiotics alters the intestinal microbiota, which facilitates the colonization of the colonic mucosa by this bacteria, in addition to stimulating the resistance of pathogens to these medications. Although any antibiotic is capable of triggering this condition, those most commonly associated with pseudomembranous colitis due to C. difficile are fluoroquinolones, clindamycin, penicillins, and broad-spectrum cephalosporins. C. difficile infection is one of the most common nosocomial infections, and is the most frequent cause of nosocomial diarrhea, and its incidence has been increasing, so it is of utmost importance to optimize therapies that effectively help in the control of these infections in current clinical practice; as well as maintenance techniques that effectively help in recovery and allow remission. This review makes an updated analysis of studies in the clinical setting of Costa Rica and other countries and compares the findings regarding the use of effective antibiotic therapies in the treatment of pseudomembranous colitis caused by C. difficile in the period from 2010 to 2020.

Keywords: antibiotics, Clostridioides difficile, diarrhea, pseudomembranous colitis

Resumen: La colitis pseudomembranosa es una enfermedad multicausal, cuyo aumento en la incidencia se ha atribuido principalmente al bacilo C. difficile, aunado al incremento en el uso de terapias antimicrobianas. Esta bacteria es capaz de liberar dos toxinas (A y B), las cuales son las encargadas de generar la inflamación que, en última instancia, desencadena la secreción de sustancias que provocan la formación de pseudomembranas. El uso indiscriminado de antibióticos altera la microbiota intestinal, lo que facilita la colonización de la mucosa colónica por parte de esta bacteria, además de estimular la resistencia de los patógenos a estos medicamentos. A pesar de que cualquier antibiótico es capaz de desencadenar esta condición, los que más comúnmente se asocian a colitis pseudomembranosa por C. difficile son las fluoroquinolonas, clindamicina, penicilinas y cefalosporinas de amplio espectro. La infección por C. difficile es una de las infecciones nosocomiales más comunes, y es la causa más frecuente de diarreas nosocomiales, y su incidencia ha ido en aumento, por lo que es de suma importancia la optimización de terapias que ayuden de forma efectiva en el control de estas infecciones en la práctica clínica actual; así como técnicas de mantenimiento que ayuden eficazmente en la recuperación y permitan la remisión. Esta revisión hace un análisis actualizado de estudios en el ámbito clínico costarricense y de otros países y compara los hallazgos en cuanto al uso de terapias antibióticas efectivas en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa causada por C. difficile en el período del 2010 al 2020.

Palabras clave: Clostridioides difficile, colitis pseudomembranosa, diarrea, fármacos antibacterianos, trasplante fecal.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La colitis pseudomembranosa (CPM) es una afección inflamatoria del intestino grueso que se describió por primera vez en 1893 por Finney con la publicación de un caso. Era un cuadro poco frecuente en la era pre-antibiótica. Posteriormente en 1970, se aisló el Clostridium difficile (ahora Clostridioides difficile) con sus toxinas en las heces de pacientes con CPM, y éstas se identificaron como las causantes de dicha entidad. 1

Cabe mencionar que, si bien la CPM es más frecuente debido a la infección por C. difficile, existe una variedad de otras causas como otras infecciones, isquemia, trombosis microvascular, químicos, medicamentos y enfermedades inflamatorias de la mucosa intestinal. Estas otras causas se deben considerar si, tras la aparición de pseudomembranas, las pruebas para C. difficile son negativas o si la terapia contra C. difficile no genera respuesta. 2

C. difficile forma parte de la microbiota intestinal en aproximadamente 3-5% de los adultos sanos y en 8-10% de adultos hospitalizados por períodos prolongados. En una persona sana, es una bacteria inofensiva y compite con otras por alimento y sitios para asentarse en la pared intestinal. 1

Esta bacteria es un bacilo anaerobio Gram positivo, productor de toxinas y formador de esporas. Puede existir en forma de esporas y vegetativas, según dónde se encuentre. Fuera del colon, sobreviven en forma de esporas; son resistentes al calor, los ácidos y los antibióticos. Una vez en el intestino, las esporas se convierten a su forma vegetativa completamente funcional, productora de esporas y se vuelven susceptibles a ser destruidas por agentes antimicrobianos. 3

Las exotoxinas liberadas por la bacteria que median la colitis y diarrea son: la toxina A (TcdA) y la toxina B (TcdB). Cuando están de forma intracelular, ambas inactivan las vías reguladoras mediadas por proteínas de la familia Rho, conduciendo a ulceraciones superficiales en la superficie de la mucosa intestinal. Además, ambas alteran las uniones estrechas intercelulares; dando paso a la entrada de neutrófilos, lo cual genera la inflamación característica de la CPM. 3, 4 El mecanismo se detalla a continuación:

            El mecanismo de patogenicidad inicia cuando TcdA y TcdB se unen a sus receptores en la célula huésped. Se han implicado dos proteínas de superficie para el dominio CROP de ambas toxinas: 1. la sucrosa-isomaltasa la cual es una glicoproteína de las células del intestino delgado y 2. la glicoproteína 96, localizada en los colonocitos humanos. Se ha demostrado que la unión al receptor no se limita al dominio CROP, sino que se han identificado otros dominios como CSPG4, NECTIN3 y FDZs.5

            Tras la unión a sus receptores, TcdA y TcdB son endocitados por la célula. Ambos usan un mecanismo de entrada dinamina dependiente. La dinamina es una GTPasa que facilita la escisión y la liberación de estructuras endocitadas de la membrana plasmática al citosol. Además, la TcdA es independiente de clatrina y la TcdB es dependiente de la misma. 5

            Una vez internalizadas las toxinas, requieren de un pH bajo para actuar. Dicho pH se consigue en los endosomas, donde un dominio especializado en formación de poros y translocación, lleva a la inserción en la membrana de segmentos hidrofóbicos, creando un poro permanente para el paso de iones, el cual actúa como conducto para que las toxinas lleguen al citosol. Se sabe que las regiones más hidrofóbicas de la TcdA están entre los aminoácidos 958 y 1130, mientras que las de la TcdB están entre los aminoácidos 956 y 1128. Estas regiones son las implicadas en la inserción en la membrana, la formación del poro y la translocación. 5

            El inductor de la escisión es el inositol hexaquifosfato (InsP6) el cual mediante un residuo de leucina concluye con la liberación del dominio GTD N-terminal de las toxinas (subunidades enzimáticas de ambas toxinas), generando el procesamiento proteolítico. la TcdB es más sensible  que la TcdA a dicha escisión. 5

La GTD N-terminal inactiva GTPasas de la familia Rho, estas GTPasas son “interruptores moleculares”, que cambian entre los estados activo (GTP) e inactivo (GDP). En su estado activo, las proteínas Rho interactúan con moléculas como kinasas, fosfatasas, lipasas, entre otras, por lo que puede regular muchas funciones celulares incluyendo el ensamblado y organización del citoesqueleto, además son un componente importante en el mantenimiento de la morfología y polaridad celular. Por esta razón la glucosilación que resulta en la inactivación de las GTPasas mediada por las toxinas, resulta en la pérdida de la estructura citoesquelética, la inhibición del intercambio de nucleótidos por los GEFs, la unión de los GDI, la interacción con las proteínas efectoras y la muerte de las células epiteliales, generándose los efectos citopáticos y citotóxicos observados. 5

Además la inactivación de GTPasas afecta al ciclo celular ya que se produce una reducción de la expresión de ciclina D1, requerida en la progresión de la fase G1 a la fase G1-S. 5

Al interrumpir las uniones estrechas epiteliales e inducir su muerte, las toxinas causan una lesión directa al epitelio colónico. Seguidamente se reclutan neutrófilos y se da la liberación de mediadores proinflamatorios como citocinas e interleucinas-1, -6 y -8. Una barrera desgastada sumada con inflamación activa conllevan a un aumento en la permeabilidad intestinal y vascular, promoviendo así la secreción de fluidos, lo que lleva finalmente a la formación de pseudomembranas. 5

En resumen, las toxinas conducen a la muerte de los colonocitos, pérdida de la función de barrera intestinal y colitis neutrofílica. 3

Cuando se administran antibióticos, la mayoría de microbiota muere, lo que favorece la proliferación desproporcionada de C. difficile y consecuente producción de toxinas, instaurándose mediante los mecanismos de las toxinas ya  descritos, la CPM. De este modo, tanto la enfermedad como los síntomas son causados por las toxinas y no por la bacteria misma. 1

Se ha visto un aumento en la frecuencia de CPM en los últimos años por el amplio e indiscriminado uso de antibióticos.1 Los antibióticos implicados con mayor frecuencia en la predisposición a la infección por C. difficile (ICD) son las fluoroquinolonas, la clindamicina y las penicilinas y cefalosporinas de amplio espectro. Sin embargo, cualquier antibiótico puede predisponer a la colonización por C. difficile, incluidos el metronidazol y la vancomicina, que son los principales antibióticos utilizados para tratar la ICD. 3

Se han descrito dos funciones principales de los antibióticos en la patogenia de C. difficile. En primer lugar, alteran la función de la barrera de la microbiota colónica normal, proporcionando un nicho que permite que la bacteria se multiplique y elabore toxinas. En segundo lugar, el desarrollo de resistencia de C. difficile a clindamicina o fluoroquinolonas parecen desempeñar un papel importante en la enfermedad debido a las cepas con mayor virulencia. 3

De este modo, el uso de antibióticos es el factor de riesgo más ampliamente reconocido y modificable para la ICD. Otros factores de riesgo ya establecidos son edad avanzada, hospitalización y la enfermedad comórbida grave. Adicionalmente se incluyen alimentación enteral, cirugía gastrointestinal, obesidad, quimioterapia contra el cáncer, trasplante de células madre hematopoyéticas, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis y posiblemente supresión del ácido gástrico, ya que son factores que alteran los mecanismos de defensa (tanto innatos como adaptativos), así como su capacidad de respuesta ante la infección por el patógeno.3

Con respecto a factores protectores, los anticuerpos antitoxina séricos son el factor del huésped mejor descrito. Los portadores asintomáticos muestran niveles séricos más elevados de anticuerpos de IgG contra la toxina A que aquellos pacientes que desarrollan ICD clínica; además el montaje de una respuesta de anticuerpos séricos a la toxina A durante un episodio inicial de ICD se asoció con una protección relativa frente a ICD recurrente. La colonización con cepas no toxigénicas también proporciona protección, se sugiere que la cepa colonizadora inicial puede ocupar un nicho microbiano en el intestino grueso que protege contra la superinfección con una nueva cepa de C. difficile productora de toxinas. 3

Con respecto a la ICD, se definen distintas gravedades de la presentación clínica. La ICD leve/moderada es aquella que tiene diarrea como único síntoma. La ICD grave se define en términos clínicos (fiebre, inestabilidad hemodinámica, signos de íleo, dolor abdominal, entre otros), en términos de laboratorio (leucocitosis marcada, creatinina y lactato séricos aumentados, albúmina disminuida), términos radiológicos (distensión del colon, engrosamiento de la pared colónica) y en términos endoscópicos con la presencia de pseudomembranas. Basados en esto, la colitis pseudomembranosa es una de las presentaciones de ICD grave. 6

Justificación y pertinencia

La infección por C. difficile es una de las infecciones nosocomiales más comunes y una causa importante de morbilidad y mortalidad, especialmente en pacientes adultos mayores.3 A nivel mundial, C. difficile es la entidad más frecuente de diarreas nosocomiales. El número de casos asociados a este bacilo ha incrementado, en las últimas décadas, gracias al uso de antibióticos y a la contaminación con esporas. 7

En Costa Rica, se han observado brotes importantes gracias a este agente etiológico, principalmente en el Hospital San Juan de Dios en los años 2008 y 2009. 7 , por estas razones resulta de suma importancia conocer los antibióticos relacionados con el desarrollo de la CPM, datos en la historia clínica de un paciente que pudiesen orientar a su uso (como antecedente de infección de tejidos blandos o de cirugía), así como el tratamiento indicado según la gravedad de la presentación clínica.

Objetivo general

Identificar las manifestaciones clínicas, la patogénesis y los abordajes terapeúticos de la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile.

Objetivos específicos

  1. Describir la clínica de la colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile.
  2. Explicar los mecanismos fisiopatológicos involucrados con las toxinas de Clostridium difficile en la generación de la colitis pseudomembranosa.
  3. Reconocer los antibióticos útiles en el tratamiento de infecciones por Clostridium difficile.
  4. Indicar las terapias no farmacológicas utilizadas en infecciones por Clostridium difficile.

Metodología

La presente revisión bibliográfica pretende recopilar y analizar investigaciones recientes relacionadas con la fisiopatología de la colitis pseudomembranosa causada por C. difficile, así como los fármacos utilizados actualmente, a la luz de su relación con tratamientos antibióticos inefectivos, así como la resistencia antibacteriana asociada a la enfermedad.

Para la elaboración de dicha revisión, se utilizaron varias fuentes documentales  tanto en inglés como en español, principalmente artículos publicados en revistas científicas y libros, encontrados en las bases de datos suscritas por la Universidad de Costa Rica, como Access Medicine, Access Pharmacy, American Physiological Society Journals, Clinical Key, SCIELO, ScienceDirect, además de otras como MEDLINE y el motor de búsqueda PubMed. Se realizó una búsqueda de bibliografía entre los meses de Septiembre y Noviembre del 2020 utilizando los descriptores: C. difficile, clostridioides, Colitis Pseudomembranosa, Colitis post antibioticoterapia, tratamientos en colitis pseudomembranosa.  Además se complementa con una búsqueda en Google Académico con los mismos términos. Se seleccionaron los documentos sobre los criterios de una revisión descriptiva como lo son una actualización en el tratamiento de colitis pseudomembranosa causada por C. difficile.

Se basó la elección de los documentos según su nivel de actualización ya que se seleccionan documentos publicados  desde 2012 al 2020, principalmente documentos con un fin académico e informativo desde el punto de vista del campo médico. Además se seleccionan documentos que contengan estadísticas relevantes nacionales e internacionales. Asimismo, se excluyen documentos publicados en un periodo previo al seleccionado, y todas aquellas investigaciones dedicadas a otros tipos de colitis diferentes a la pseudomembranosa o por patógenos distintos a C. difficile.

Para la selección de palabras clave indexadas acordes a la investigación, se utilizó la herramienta Descriptores en Ciencias de la Salud, de la Organización Mundial de la Salud y la Organización Panamericana de la Salud, en colaboración con otras instituciones.

Resultados

Con respecto a los antibióticos relacionados con el desarrollo de colitis pseudomembranosa por C. difficile en Costa Rica, según una revisión bibliográfica realizada en el 2017, se generó una clasificación de agentes frecuentes y agentes muy frecuentes la cual se muestra en el Cuadro 1. 8  En el estudio realizado por Barber, se tomaron en cuenta 4126 pacientes, de los cuales sólo 120 (2,9%) desarrolló ICD posterior a la hospitalización. Se determinó que los antibióticos más frecuentemente utilizados, que dichos pacientes tenían en común, fueron los betalactámicos (52.6%) y las quinolonas (59.0%). 9

Cuadro 1. Antibióticos relacionados con el desarrollo de diarrea por C. difficile colitis pseudomembranosa.

Muy frecuentes Frecuentes
Ampicilina

Amoxicilina

Cefalosporina

Clindamicina

 Quinolonas

Betalactámicos

Macrólidos

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Trimetoprim

La ICD puede presentarse de manera leve, moderada o severa y, para cada una de estas, se plantea un tratamiento. La colitis pseudomembranosa se ubica en la categoría de presentación grave. Este se puede observar en el Cuadro 2. 10, 11, 12 Los tratamientos más frecuentes son el metronidazol oral y la vancomicina. En el caso de que no se tolere la vía oral, se debe utilizar la vía endovenosa y regresar a la vía oral cuando sea posible. En cuanto a la recurrencia de la patología con el uso de vancomicina es de un 20,2% y metronidazol 18,4% por lo que no se encuentra una diferencia estadísticamente significativa. 11

Cuadro 2. Antibióticos para el tratamiento de colitis pseudomembranosa según la gravedad de la enfermedad.

Gravedad Tratamiento Planteado
 

Leve/Moderada

 Metronidazol oral durante 10 a 14 días

Vancomicina  oral durante 10 a 14 días (de no tolerar o no obtener respuesta ante la administración de metronidazol )
 

Severa

 Vancomicina oral 250-500 mg QID (4 veces al día) y Metronidazol 500 mg IV.

Si tuviera íleo severo se hacen enemas de vancomicina rectal.
ICD Fulminante o Refractaria al tratamiento Trasplante fecal VO o rectal

Colostomía

Estos tratamientos se deben aplicar en conjunto con la reposición de líquidos y electrolitos y el aislamiento del paciente; esto para evitar contagios de los demás individuos hospitalizados. Además, se debe suspender los antibióticos utilizados por otra causa en cuanto sea posible, y se ha visto que se puede llegar a una remisión hasta del 20-25% de los casos en las siguientes 48-72 horas posteriores a la suspensión del antibiótico. 11

En alguna literatura se mencionan otros tratamientos, sin embargo en los diversos casos clínicos y artículos analizados no se utilizaron. Estos tratamientos alternativos podrían ser el uso de inmunoglobulinas, nitazoxanida y la rifaximina. 10, 11

Finalmente, se realizó un análisis de casos de pacientes con presencia de pseudomembranas causadas por C. difficile. Entre ellos, un paciente de 5 años fue tratado exitosamente con vancomicina oral e intra colónica. 13  También un paciente de 71 años con antecedente de una cirugía reciente y tratado con antibacterianos, desarrolló pseudomembranas. Este fue tratado en múltiples intentos con vancomicina y metronidazol sin mostrar mejoría clínica, por lo que se recomendó una colectomía total, la cual rechazó. Como opción alternativa surgió un trasplante de materia fecal (TMP) al cual respondió satisfactoriamente. 14

También se analizó un estudio de una serie de casos de 56 pacientes con ICD refractaria a vancomicina y metronidazol. Estos se dividieron en dos grupos de 28 personas de manera aleatoria. En el primer grupo hubo 17 pacientes con presencia de pseudomembranas, mientras que en el segundo hubo 19. El primer grupo recibió una única infusión fecal mediante colonoscopia seguida de un ciclo de vancomicina de 14 días, mientras que el segundo grupo recibió múltiples infusiones más un curso de vancomicina de 14 días, aquellos con colitis pseudomembranosa se sometieron a más infusiones hasta la desaparición de las pseudomembranas. El primer grupo tuvo un 75% de éxito, mientras que el segundo grupo tuvo un 100% de éxito. Con este estudio se concluyó que múltiples infusiones fecales y vancomicina concomitante fueron más eficaces que un único trasplante fecal seguido de vancomicina para curar casos graves de ICD refractarios al tratamiento. 8

Otro caso fue un masculino de 54 años portador de insuficiencia renal crónica de quien se sospecha colitis pseudomembranosa posterior a la administración de quimioterapia por un cáncer colorrectal y se le administra vancomicina oral (24.4 mg/kg/día), sin observar mejoría. Se comenzó a monitorear los niveles de vancomicina en suero que llegaron a estar hasta 30.6mg/mL 96 horas posterior al inicio. Tras una evaluación endoscópica a los 36 días posteriores a la administración de la vancomicina oral se vio que no había mejorado la colitis. Finalmente, 3 meses después de la administración, el paciente entró en falla multiorgánica. 15

Otro de los casos contemplados fue el de una paciente femenina de 69 años con diarrea con moco y dolor abdominal bajo persistente por 5 meses. Se le trató con vancomicina y metronidazol sin éxito. Posteriormente se decidió realizar un TMP, se le trasplantó 50 g de heces frescas + 500 ml de  solución salina. Un mes después de TMP se realizó una colonoscopia y no se observaron signos de recaída. 16

Tras el análisis de los casos mencionados, se puede objetivar que el tratamiento en el caso de colitis pseudomembranosa grave utilizando únicamente vancomicina podría o no ser efectivo. Por otro lado, en cuanto al TMP se ha visto que es una alternativa adecuada y eficaz para tratar la colitis pseudomembranosa que no responde a farmacoterapia.

Discusión

La colitis pseudomembranosa es la inflamación del colon, caracterizada por la formación de pseudomembranas llenas de fibrina, componentes necróticos, mucina y células inflamatorias. 2 En esta, hay una leucocitosis importante y se puede presentar fiebre y dolor abdominal. Los casos más severos incluyen hipovolemia, hipotensión, hipoalbuminemia, insuficiencia renal y artritis. 4

Esta puede deberse a diferentes causas, dentro de las cuales se encuentran medicamentos (como antiinflamatorios no esteroideos y vasopresores), químicos (exposición a glutaraldehído), colitis colagenosa, enfermedad del intestino irritable y  exposición a patógenos infecciosos (Clostridium difficile, Campylobacter, Escherichia coli 0157:H7, Salmonella, citomegalovirus y Strongyloides). Estos se asocian con daño endotelial e isquemia y, posteriormente, necrosis de la mucosa gastrointestinal; lo cual predispone a la formación de pseudomembranas.2

Sin embargo, la principal causa de la CPM es la infección por Clostridium difficile.  Un factor de riesgo importante, que predispone a la ICD, es el uso de antibióticos. 2 Como se observó en el Cuadro 1, los antibióticos más frecuentemente relacionados con el desarrollo de una ICD en Costa Rica son: ampicilina, amoxicilina, cefalosporinas, clindamicina, quinolonas, macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol y trimetropim. Esto se debe a que el uso indiscriminado de los antibióticos, principalmente los de amplio espectro, causa una alteración en la microflora intestinal y da paso a que se generen infecciones por patógenos oportunistas. 8

Como se explicó previamente, C. difficile lleva al desarrollo de la CPM por la acción de sus toxinas A y B. Dado que estas se unen a receptores en la superficie de las células y, al final de todo el proceso, inactivan las GTPasas (Rac y la Rho), alterando las vías de señalización intracelulares.5 La inactivación de las GTPasas es lo que lleva a alteraciones en el citoesqueleto, cambios morfológicos celulares, activación de citoquinas, muerte celular, entre otros. Además, se afectan las uniones estrechas entre las células epiteliales colónicas, por lo que ocurre la infiltración de neutrófilos y, así, se genera la inflamación de la CPM. 4

Adicionalmente, la activación de macrófagos y monocitos provoca la liberación de citoquinas inflamatorias (interleuquinas 1 y 8, factor de necrosis tumoral y leucotrieno-B4). Esto daña más la mucosa y también predispone a la formación de pseudomembranas. 4

Debido a los factores expuestos, y a la aparición de la CPM asociada con el uso de los antibióticos expuestos en el Cuadro 1, se han realizado esfuerzos para dar con una terapia antimicrobiana adecuada para el tratamiento. El antimicrobiano deseable debe apegarse a una serie de criterios que lo vuelvan elegible, entre estos  destacan que este logre frenar la producción de toxinas, erradicar el microorganismo, atenuar la sintomatología y disminuir la recurrencia. Para este fin, y como se observa en el Cuadro 2, se cuenta actualmente con dos tratamientos principales que han demostrado la mayor eficacia: metronidazol y vancomicina.8

El metronidazol, en este caso, ha demostrado ser el prototipo adecuado dentro de los antibióticos imidazólicos para este fin, siendo este el tratamiento de elección en primer episodio o ante un episodio de gravedad leve a moderada, en este caso, se debe seguir el esquema propuesto en el Cuadro 2, en el que  la dosis es 500 mg vía oral 3 veces al día durante 10-14 días, este esquema  se ha recomendado debido a que se espera resolución de la diarrea en 2 semanas en el 80% de los pacientes.8

Su actividad bactericida parece ser dependiente de la formación de un metabolito intermedio que favorece una reacción de reducción-oxidación en la bacteria. Este metabolito tóxico puede interactuar principalmente con el ADN, ARN o proteínas intracelulares. Sin embargo, su efecto principal es la ruptura del ADN bacteriano; en cuanto a resistencia tanto clínica como microbiológica, se ha descrito sólo en raras ocasiones para C. difficile. 8

Las formas farmacéuticas disponibles incluyen la vía oral, intravenosa, vaginal y tópica; para el caso de la CPM, la más empleada suele ser la vía oral. Posterior a la administración oral, el fármaco es bien absorbido y su biodisponibilidad es mayor al 90%, presentando su pico de concentración plasmática de 1 a 2 horas posteriores a su ingesta. La ruta de eliminación principal es renal (75% aproximadamente); el resto se excreta mediante la vía fecal.8

Un aspecto, sin embargo, que se debe tomar en cuenta, es que el metronidazol es metabolizado en el hígado, por lo cual la administración simultánea con fármacos que aumentan o disminuyan la actividad microsomal de enzimas hepáticas podría conducir a concentraciones plasmáticas alteradas. Además, cuando no se puede recurrir a la vía oral, la administración IV sería la elección porque sufre circulación enterohepática, con lo cual provee concentraciones comparables a nivel intestinal con las obtenidas con la administración oral. Sin embargo, se debe descartar cualquier tipo de daño o insuficiencia hepática en el paciente, ya que esto implicaría la necesidad de ajustar la dosis o incluso replantear el tratamiento.8

Por otro lado, la vancomicina ha sido categorizada como la segunda opción antimicrobiana, especialmente para casos de CPM resistente al tratamiento con metronidazol y para casos severos, tal como se demuestra en el Cuadro 2. Este medicamento es un antibiótico tipo glucopéptido tricíclico complejo con actividad principalmente contra bacterias gram positivas, actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular al unirse con gran afinidad a la terminal D-ala-D-ala de unidades precursoras, con lo que inhibe la transglicosilasa y la posterior síntesis de peptidoglicano. 8,9

Su biodisponibilidad con la administración oral, a diferencia del metronidazol, es mínima, no obstante, con esta se ha documentado que se logran concentraciones en heces que exceden los valores de concentración inhibitoria mínima para este agente. La otra forma de administración es la intravenosa, misma que debe darse en un periodo estimado de 1 hora con el fin de reducir al mínimo los efectos adversos.9 La ruta de eliminación es principalmente por la vía renal, recuperándose en la orina más del 80-90% de forma inalterada a las 24 horas posteriores a la administración de una dosis única.8

De acuerdo con la clasificación terapéutica del cuadro 2, este glucopéptido es el tratamiento de elección en el primer episodio severo y en la infección recurrente; la dosis para primer episodio severo es de 125 mg 4 veces al día por 10-14 días, vía oral; se usa la misma dosis en el episodio complicado con la adición de 500 mg de metronidazol IV cada 8 horas. Otras guías recomiendan dosis de vancomicina de 500 mg 4 veces al día en pacientes con infección severa y complicada, pero no se ha demostrado una eficacia contundente en estos casos con este esquema.8 Por otro lado, tal como se describió para el experimento del paciente masculino de 54 años, se ha propuesto recurrir al uso de vancomicina intrarrectal con el fin de lograr una concentración más elevada de fármaco en el sitio de infección, sin embargo, estos resultados no han sido contundentes en demostrar una diferencia significativa respecto a las vías empleadas clásicamente.15

Estos tratamientos, si bien han resultado ser los más efectivos, no han sido eficaces en el 100% de los casos. Los fracasos del tratamiento con metronidazol y vancomicina se han asociado con la aparición de una cepa hipervirulenta denominada BI/NAP1/027 durante el cambio de siglo. Así como el aumento en los casos de colitis pseudomembranosa, megacolon tóxico, colectomía y la muerte secundarios a la infección.8 Esto implica replantear los esquemas ante una eventual diseminación de cepas atípicas, como la descrita anteriormente. A su vez, se recomienda mantener la vigilancia ante el surgimiento de nuevas cepas resistentes.

Dicho lo anterior, se debe tener presente que el objetivo terapéutico es alcanzar una respuesta sostenida, que logre la resolución de los síntomas durante el tratamiento, así como ausencia de recurrencia durante el mes posterior a la finalización del esquema antibiótico. metronidazol generalmente es recomendado como terapia inicial por dos razones principales: su bajo costo y la preocupación porque el uso generalizado de vancomicina pueda promover el desarrollo de enterococos resistentes dentro del ambiente hospitalario. Si bien en cuanto a efectividad metronidazol y vancomicina han mostrado resultados equivalentes durante la infección leve, cuando la infección es catalogada como severa, vancomicina es el tratamiento de elección por su superioridad terapéutica.8

Algunas terapias no farmacológicas han sido utilizadas para tratar ICD, como lo son el trasplante fecal VO o rectal (TMF) y las colostomías. Estas se usan especialmente en pacientes con ICD fulminantes o refractarias al tratamiento.11

Con respecto al trasplante fecal VO o rectal se han realizado múltiples estudios con el fin de comprobar la eficacia de esta terapia. Se han descrito vías de administración a través de enemas, por vía endoscópica o sonda nasoyeyunal. Así mismo, se recomienda que el donador sea un familiar o un individuo cercano al paciente, obteniéndose los mejores resultados en el caso de los cónyuges.8

Los estudios reportan resolución de la ICD de un 85-91% posterior a un solo tratamiento y de un 5% adicional en caso de retratamiento posterior a fallo terapéutico o recaída. Además, se ha observado cambios en la microbiota del paciente posterior al tratamiento, asemejándose esta a la microbiota del donador.8

Aunque en distintos estudios experimentales se han observado algunos eventos adversos relacionados con este procedimiento (calambres, náuseas, dolor abdominal, mareo y fiebre transitoria), no se han atribuido efectos adversos mayores al uso de esta terapia. Por lo que se establece que el trasplante fecal puede ser seguro, bien tolerado y con pocos efectos adversos asociados. 8,16

Importante es destacar que dos organizaciones de salud internacionales han establecido su criterio en relación con este tratamiento. Las guías europeas establecen que el trasplante fecal es fuertemente recomendado, con un nivel de evidencia A-I posterior a la segunda recurrencia de infección por Clostridium difficile.8 Sin embargo, el Colegio Americano de Gastroenterología propone una recomendación más cautelosa en la cual establece que posterior a una tercera recurrencia se podría considerar el TMF.8

Como se observó en los resultados, el TMF y sus múltiples infusiones proveen una respuesta satisfactoria en pacientes que no responden a la vancomicina y el metronidazol y disminuye el riesgo de recaídas. 14

El tratamiento quirúrgico de colectomía, como se observa en el Cuadro 2, está indicado en situaciones de colitis fulminante refractaria a tratamiento médico, en megacolon tóxico y ante evidencias o sospecha de perforación del intestino, toxicidad sistémica con fracaso del tratamiento médico dentro de 48 horas. Es importante indicar que la mortalidad postoperatoria es alta para la colectomía (35% a 80%).17 Por el riesgo de esta intervención, se han propuesto medidas quirúrgicas alternativas, sin embargo, no existe evidencia suficiente para dar recomendaciones contundentes. 17

Conclusiones

  • La colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile es una infección grave caracterizada por una inflamación del colon con formación de pseudomembranas en la mucosa.
  • La colitis pseudomembranosa puede presentarse con fiebre, dolor abdominal, leucocitosis marcada e inestabilidad hemodinámica.
  • Las toxinas A y B de Clostridium difficile se unen a proteínas de la superficie celular, inactivan las GTPasas y alteran las vías de señalización intracelular.
  • La infiltración de neutrófilos a la mucosa colónica se debe a la alteración en las uniones estrechas entre las células epiteliales colónicas.
  • Los antibióticos más eficaces en el uso de infecciones por Clostridium difficile son metronidazol y vancomicina.
  • Las terapias no farmacológicas usadas en infecciones por Clostridium difficile fulminantes o refractarias al tratamiento son el trasplante de materia fecal y la colostomía.

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