Complicaciones urológicas tardías secundarias al tratamiento con radioterapia en el cáncer de cérvix. Serie de casos y revisión de la literatura 

Complicaciones urológicas tardías secundarias al tratamiento con radioterapia en el cáncer de cérvix. Serie de casos y revisión de la literatura 

Autor principal: Pablo Oteo Manjavacas

Vol. XIX; nº 14; 490

Late urological complications in cervical cancer treated with radiotherapy. Case series and literature review

Fecha de recepción: 01/07/2024

Fecha de aceptación: 26/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 14; 490

Autores:

Pablo Oteo Manjavacas, Belén Miranda Alcalde, Lydia García Fuentes, Jaume Monllau Espuis, Clara Camprubí Polo, Enrique Ramos Laguna, Elena Garciandía Sola.

Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza. España.

Resumen:

El cáncer de cuello uterino es el tumor ginecológico más común en mujeres de 35 a 55 años. La radioterapia, incluyendo la radiación externa y la braquiterapia, ha sido el tratamiento principal para el cáncer de cérvix localmente avanzado, mientras que la cirugía radical se limita a estadios tempranos y recurrencias post-radiación. La toxicidad inducida por la radioterapia comienza inmediatamente al iniciar la irradiación y persiste durante el seguimiento del paciente. A pesar de los avances como la radioterapia de intensidad modulada, el 20% de los pacientes con radioterapia pélvica experimentan comorbilidad post-radioterapia, con efectos en la vejiga en el 15%. Estas complicaciones afectan significativamente la calidad de vida de los pacientes y presentan desafíos terapéuticos para los urólogos.

Esta serie de casos examina a siete pacientes con complicaciones urológicas post-radioterapia para cáncer de cérvix localmente avanzado entre 2018 y 2023. Los pacientes recibieron dosis de radioterapia pélvica entre 45-54 Gy, y algunos también recibieron braquiterapia y quimioterapia. La intervención urológica fue necesaria para complicaciones inducidas por la radiación, no por la progresión del tumor. La mediana de edad en la radioterapia fue de 49 años, con estadios tumorales que iban desde IIB a IVA. Las complicaciones incluyeron vejigas de baja capacidad, fístulas vesicovaginales, estenosis uretrales y cistitis hemorrágica crónica. Todos los pacientes desarrollaron ureterohidronefrosis, manejada mediante diversas intervenciones, incluyendo nefrostomías, ureterólisis y ureterostomías cutáneas.

La incidencia de complicaciones urológicas severas post-radioterapia es significativa, particularmente en pacientes jóvenes con larga expectativa de vida. Las soluciones individualizadas son cruciales debido a la complejidad de cada caso. La cirugía radical inicial puede ofrecer mejores resultados a largo plazo en comparación con la radioterapia.

Las complicaciones a largo plazo de la radioterapia para el cáncer de cérvix afectan significativamente la calidad de vida del paciente, necesitando múltiples intervenciones quirúrgicas con resultados funcionales a menudo insatisfactorios. El tratamiento quirúrgico inicial podría ser una solución más favorable a largo plazo que la radioterapia.

Palabras clave: Cáncer de cuello uterino, radioterapia, complicaciones urológicas, calidad de vida.

Abstract:

Cervical cancer is the most common gynecological tumor in women aged 35 to 55. Radiotherapy, including external beam radiation and brachytherapy, has been the primary treatment for locally advanced cervical cancer, while radical surgery is limited to early stages and post-radiation recurrences. Radiotherapy-induced toxicity begins immediately upon irradiation and persists during patient follow-up. Despite advancements like intensity-modulated radiotherapy, 20% of pelvic radiotherapy patients experience post-radiotherapy comorbidity, with bladder effects in 15%. These complications significantly impact patients’ quality of life and present therapeutic challenges for urologists.

This case series examines seven patients with urological complications post-radiotherapy for locally advanced cervical cancer between 2018 and 2023. Patients received pelvic radiotherapy doses between 45-54 Gy, with some also receiving brachytherapy and chemotherapy. Urological intervention was required for radiation-induced complications, not tumor progression. Median age at radiotherapy was 49 years, with tumor stages ranging from IIB to IVA. Complications included low-capacity bladders, vesicovaginal fistulas, urethral strictures, and chronic hemorrhagic cystitis. All patients developed ureterohydronephrosis, managed through various interventions including nephrostomies, ureterolysis, and cutaneous ureterostomies.

The incidence of severe urological complications post-radiotherapy is significant, particularly in younger patients with long life expectancy. Individualized solutions are crucial due to the complexity of each case. Radical initial surgery may offer better long-term outcomes compared to radiotherapy.

Long-term complications from radiotherapy for cervical cancer significantly affect patient quality of life, necessitating multiple surgical interventions with often unsatisfactory functional outcomes. Initial surgical treatment might be a more favorable long-term solution than radiotherapy.

Keywords: Cervical cancer, radiotherapy, urological complications, quality of life

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El cáncer de cuello uterino es el tumor ginecológico más frecuente en las mujeres entre 35 y 55 años (1).  Desde hace décadas, la radioterapia externa y la braquiterapia han sido el tratamiento de elección para las pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado mientras que el tratamiento quirúrgico radical tiene un papel restringido al manejo de los tumores en estadios temprano y de las recidivas postradiación. La toxicidad secundaria a la radioterapia es un fenómeno habitual y continuo que se inicia desde el mismo momento en que comienza la irradiación y que se prolonga a lo largo del tiempo de seguimiento del paciente (2). En los últimos años, los nuevos esquemas de fraccionamiento y otros avances técnicos como la radioterapia de intensidad modulada y guiada por imagen, han conseguido reducir la frecuencia y la gravedad de las complicaciones. Pese a ello, la comorbilidad postradioterapia afecta a un 20 % de los pacientes tratados con radioterapia pélvica y los efectos a nivel vesical tienen una incidencia del 15% (3). La agresividad del tratamiento radioterápico en el cáncer de cérvix se justifica por unos niveles de supervivencia a los 10 años que superan el 45% en algunas series (4,5). Éste éxito oncológico da pie a la aparición de  gran variedad de complicaciones tardías de la radioterapia pélvica que conllevan un gran deterioro de la calidad de vida de las paciente y suponen un verdadero reto terapéutico para el urólogo. Por todo ello, resulta habitual recibir en nuestras consultas a pacientes con patologías secundarias a estos tratamientos años después de haberlos recibido. La cistopatía radica, las fistulas genitourinarias o los cuadros de dolor pélvico crónico son entidades clínicas urológicas de difícil manejo sintomático y compleja resolución.

Fisiopatología de los cambios tisulares postradiación

Los cambios inducidos por la radioterapia sobre los tejidos sanos se inician con la liberación de citoquinas proinflamatorias (TNFa, IL-1, IL-6) en primera instancia y profibróticas posteriormente (6). Esto conduce al acúmulo de fibroblastos en los tejidos y el establecimiento de la fibrosis a largo plazo (5). A nivel del urotelio, los vasos submucosos se ven dañados por la fibrosis de la íntima vascular. Eso da lugar a la obliteración de los mismos y la isquemia mucosa y submucosa. Esta isquemia provoca la fibrosis por deposito de fibroblastos en la lamina propia y la neovascularización en forma de teleangiectasias típicas de la cistopatía radica. Con el tiempo esos depósitos de fibroblastos y colágeno en el detrusor y la matriz extracelular conducen a la rigidez y retracción de los tejidos. A nivel vesical, esto se traduce en una baja acomodación y capacidad disminuida. A nivel vulvo-vaginal, conduce a la atrofia y sequedad que favorecen el desarrollo de fistulas y dispareunia (6). A nivel retroperitoneal, la fibrosis inducida por la radiación conlleva una medialización de los uréteres, una compresión extrínseca con disminución de la luz y alteraciones en el peristaltismo hasta la consolidación de la uropatía obstructiva (UO) (7,8).

Material y métodos

Presentamos nuestra serie de 7 casos de pacientes con complicaciones urológicas derivadas del tratamiento con radioterapia por carcinoma de cérvix localmente avanzado, con o sin quimioterapia concomitante, estudiadas y tratadas por nuestro servicio entre los años 2018 y 2023. Todas la pacientes recibieron dosis de radioterapia pélvica entre 45 y 54 Gy durante periodos de hasta 2 meses y mantuvieron un seguimiento basado en la exploración física y pruebas de imagen regladas. La intervención por parte del servicio de urología se limita al momento del desarrollo de la complicación con la indicación de pruebas complementarias necesarias. Todas las complicaciones descritas son secundarias a los efectos adversos de la radioterapia y no por la progresión local de sus tumores primarios.

Resultados

Se recopilaron un total de 7 pacientes mujeres con complicaciones urológicas secundarias a la radiación pélvica. La mediana de edad de las pacientes en el momento del tratamiento con radioterapia fue de 49 años con rango entre 40 y 54 años. El estadio tumoral al diagnóstico fue IIB en una paciente, IIIB en tres pacientes, IIIC en una paciente y IVA en dos pacientes. La dosis de radiación recibida fue desde los 36 – 54 Gy a nivel pélvico. En 3 de ellas se asoció braquiterapia y en 4 quimioterapia concomitante con cisplatino. Una de las pacientes fue tratada inicialmente mediante histerectomía y doble anexectomía y recibió radioterapia como tratamiento de una recidiva local a los 12 meses de la cirugía. El tiempo medio desde el tratamiento con radioterapia hasta el desarrollo de las complicaciones fue 7 años con rango entre 2 y 20 años. Ninguna de las pacientes presentaba comorbilidad urológica previa.

A nivel del tracto urinario inferior, se registraron un amplio espectro de complicaciones. 4 pacientes desarrollaron vejigas rádicas de baja capacidad y altas presiones. Dos pacientes presentaron una pelvis congelada a la exploración física con grave repercusión funcional. Con el tiempo, hasta 4 pacientes presentaron fistulas vesico-vaginales con incontinencia e infecciones urinarias de repetición. Una paciente desarrolló una estenosis uretral severa con alteración de vaciado y ureterohidronefrosis bilateral secundaria. Los episodios de hematuria por cistitis crónica hemorrágica se describieron en 2 pacientes. Se realizó una única exenteración pélvica con derivación urinaria tipo transuretero-ureterostomía cutánea. Ninguna de las pacientes recibió tratamiento quirúrgico reconstructivo para el manejo de las fistulas.

El desarrollo de ureterohidronefrosis uni o bilateral se produjo en las 7 pacientes. 5 de ellas secundarias a fibrosis retroperitoneal radioinducida y las otras dos por microvejigas rádicas de altas presiones que condicionaban reflujo vesicoureteral. La fibrosis retroperitoneal se instauró en tiempo variable entre los 6 y los 22 años tras el tratamiento. El cuadro se resolvió mediante colocación de nefrostomías bilaterales permanentes en 1 paciente, ureterolisis y derivación tipo ureterostomía cutánea bilateral en una paciente y unilateral en otra. 2 pacientes precisaron colocación de catéter doble J unilateral con recambios periódicos. El cuadro de vejiga de baja acomodación con ureterohidronefosis secundaria se manejó con sonda vesical crónica en dos pacientes y talla suprapúbica en otra por asociar estenosis uretral. Una paciente precisó la realización de nefrectomía por atrofia y pionefrosis renal secundario a la uropatía obstructiva.

Presentaron una media anual de 0,75 ingresos hospitalarios y 1,79 visitas a urgencias por causas secundarias a los efectos de la radioterapia y problemas relacionados con las derivaciones. El número medio anual de intervenciones en régimen ambulante para recambio de catéteres de derivación urinaria es de 4 procedimientos.

Discusión

El cáncer de cérvix se ha beneficiado de la citología convencional como prueba de detección temprana, la cual debe repetirse de forma trianual en mujeres jóvenes. Este cribado se viene realizando de forma sistemática en España desde los años ochenta (9). Se trata de una herramienta que,  junto con los programas de vacunación del virus de Papiloma Humano (VPH) en edad infantil, han conducido a una disminución en la  incidencia del cáncer de cérvix y en prevalencia de tumores localmente avanzados (9,10). Los efectos terapéuticos ya conocidos de la radioterapia se ven ensombrecidos por las consecuencias que provocan en los tejidos sanos adyacentes. La incidencia de complicaciones urológicas grado 3, 4 o 5 de la escala RTOG de la radioterapia se sitúa en torno al 12% (11). Entre los factores de riesgo mayormente identificados destacan la quimioterapia concomitante (12). Estos efectos desarrollados en pacientes jóvenes con una larga expectativa de vida provocan una gran variedad de disfunciones orgánicas. El objetivo de la descripción de esta serie de pacientes con patologías urológicas secundarias a la radioterapia pélvica es ahondar en la solución individualizada que se ofreció a cada una ellas y concienciar de que el tratamiento radical de inicio en este tipo de tumores puede llegar a ser una solución menos mutilante a largo plazo.

Las pacientes presentadas manifestaron complicaciones que transcurren desde una vejiga afuncional con residuos miccionales altos hasta pelvis congeladas con cloacas vesicales y fistulas complejas de múltiple trayecto. La heterogeneidad y la infrecuencia de los cuadros clínicos conducen a una actitud terapéutica diferente en cada uno de los casos, de forma que resulta complicado establecer un protocolo de actuación.

La paciente 1 es la única que fue tratada mediante cirugía de su tumor primario. El tratamiento con radioterapia lo recibió a razón de una recidiva sobre el lecho quirúrgico.  La dosis recibida es menor que en el resto de pacientes de la serie y transcurrieron casi 15 años hasta que debutó con UO bilateral fruto de la fibrosis retroperitoneal. Se optó por la colocación de nefrostomías bilaterales por el corto trayecto de uréter sano disponible en ambos tractos superiores lo que comprometía la realización de una transuretero-ureterostomía cutánea.

Las pacientes 3, 4 y 5 representan casos de gran complejidad. Todas ellas presentaron una importante disfunción de sus órganos pélvicos con posterior desarrollo de fistulas vesico-vaginales de trayecto amplio e incontinencia continua asociada. Las fístulas vesicovaginales se desarrollan en el 3-10% de los pacientes después de la radioterapia pélvica según las series (13). La fístula radioinducida aparece habitualmente en los primeros 2 años tras la radiación. En casos más tardíos hay que descartar recidiva tumoral, aunque hay fístulas postrádicas descritas a más de 10 años del tratamiento (14, 15). Estas fístulas tienden a ser casos muy difíciles para la reconstrucción debido al tamaño y la complejidad de la fistula, la mala calidad de los tejidos que la rodean y la disfunción miccional asociada por los efectos de la radiación sobre la vejiga (16). El éxito de la cirugía se alcanza únicamente en el 30% de los casos según la serie de De La Taille A. et al (11). La aparición de colecciones adyacentes a los trayectos fistulosos y la formación de auténticas cloacas acentuaron la fibrosis local y disminuyeron las opciones terapéuticas de estas pacientes. A su vez, con el tiempo desarrollaron una fibrosis retroperitoneal por radioterapia concebida como una retracción del peritoneo. La fibrosis retroperitoneal es una patología infrecuente que suele tener un origen idiopático o secundario a múltiples etiologías como enfermedades autoinmunes, vasculitis, tumores malignos, quimioterapia o radioterapia, llegando esta última etiología a representar  hasta 8-10% de los casos (17). Ésta fibrosis condicionó uropatía obstructiva bilateral por compresión extrínseca a nivel del uréter distal. La paciente 3, tras el desarrollo de la UO precisó la realización de una nefrectomía izquierda por pionefrosis y atrofia, y una derivación cutánea del uréter derecho aislando así la vejiga. La paciente 4 presentó una recidiva local tardía tras radioterapia, por lo que se realizó una exenteración pélvica laparoscópica de gran complejidad técnica. Se optó por derivación urinaria tipo transuretero-ureterostomía cutánea. La paciente 5 presentaba obstrucción de sus uréteres a nivel proximal por lo que se realizó una derivación ureteral cutánea bilateral. Posteriormente formó una cloaca vesical con fistula vesico-cutánea de múltiples trayectos y drenaje periódico espontáneo. Estas pacientes precisaron largos ingresos hospitalarios con antibioticoterapia empírica de amplio espectro a alta dosis, drenaje percutáneo de colecciones y repetidas pruebas de imagen con mayor exposición a radiación ionizante.

Las pacientes 2, 6 y 7 corresponden un ejemplo claro de la repercusión funcional de la radioterapia al dañar el tejido vesical. Presentan vejigas de baja acomodación con presiones altas de llenado y repercusión sobre el tracto urinario superior. El reflujo vesicoureteral y el éxtasis de orina favorecieron la formación de cálculos y pielonefritis de repetición en estas pacientes.  En estos casos se resolvió con la colocación de una sonda vesical transuretral o suprapúbica para proteger la función renal. La paciente 2 porta un catéter suprapúbico a razón de una estenosis de uretra severa de larga evolución. La estenosis de uretra en mujeres son secundarias a distintos factores como la cateterización traumática, distrofia vulvar y atrofia genital postmenopáusica, y de forma anecdótica, postradioterapia (18). Solo se registra un caso de estenosis uretral después de radioterapia por cáncer de cérvix en la literatura (13). Nuestra paciente desarrollo un cáncer de recto varios años después realizándose una amputación abdominopélvica curativa por lo que el origen de su estenosis es claramente multifactorial. Entraría a debate el desarrollo de tumores pélvicos radioinducidos en estas pacientes. Aunque inusuales, leucemias, sarcomas o tumores de células transicionales infiltrantes de mal pronóstico se han descrito ampliamente en la literatura (19). Las pacientes 6 y 7 precisaron a su vez la colocación de un catéter doble J por progresión de fibrosis peritoneal con afectación unilateral. La fragilidad de los tejidos y las teleangiectasias de la mucosa en contacto con la sonda les provocaba cuadros de hematuria recidivantes de difícil manejo. Estas cistitis hemorrágicas pueden ser muy invalidantes para el paciente, con síntomas irritativos y dolor vesical además de hematuria. El 3-6’5% de las pacientes tratadas con radioterapia por cáncer de cérvix estadio IB presentaron hematuria macroscópica y 2,3% fueron diagnosticadas de cistitis hemorrágica grado > 3 en RTOG según la serie de Levnback et al (20). Diferentes medidas terapéuticas están descritas para este tipo de patologías. El manejo del cuadro agudo mediante lavados intravesicales con sales de aluminio o la formolización vesical son técnicas descritas desde 1970. Su beneficio esta descrito en algunas series de la literatura con cese de sangrado hasta en el 60% de los casos con el aluminio y del 88% en el caso de la formolización (21). Por otra parte, conlleva efectos devastadores sobre los tejidos como son la cistitis química y la acontractilidad vesical (21, 22). Otras alternativas más inocuas como el tratamiento con oxígeno hiperbárico son terapias largas y solo disponibles en centros especializados. Esta terapia permite una mejor difusión del oxígeno en los tejidos hipóxicos, estimulando la neoangiogénesis y su regenereción con una respuesta mantenida en hasta un 75% de los casos según algunas series (23). Por suerte, los episodios hemorrágicos de nuestras pacientes no precisaron manejo invasivo y se resolvieron con lavados vesicales durante el ingreso.

Conclusiones

Las pacientes tratadas con radioterapia por cáncer de cérvix localmente avanzado presentan complejas complicaciones a largo plazo con gran repercusión en su calidad de vida y limitadas opciones quirúrgicas para su resolución. Se trata de pacientes que precisan múltiples tiempos quirúrgicos y variedad de derivaciones urinarias con resultados funcionalmente insatisfactorios. Nuestra experiencia con estas pacientes nos lleva a pensar que la opción quirúrgica inicial en el tratamiento de estos tumores podría ser una solución más satisfactoria a largo plazo que la radioterapia.

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