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Compromiso oftálmico agudo en el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica

Compromiso oftálmico agudo en el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica

Autora principal: Diana González Sosa

Vol. XVII; nº 8; 333

Acute Ophthalmic Involvement in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis

Fecha de recepción: 02/03/2022

Fecha de aceptación: 13/04/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 8 – Segunda quincena de Abril de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 8; 333

Autores:

Diana González Sosa1

Rebeca Martínez Archer2

Centro de trabajo actual: 

1,2Médico y Cirujano, investigador independiente, San José, Costa Rica

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

Los efectos adversos más frecuentes de los fármacos son las reacciones cutáneas, que pueden variar desde erupciones pruriginosas simples a condiciones con alta morbimortalidad, dentro de las cuales se encuentran el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET). Este grupo de enfermedades puede ocasionar compromiso multisistémico importante, incluyendo afectación ocular con riesgo subsecuente de pérdida visual. Para su tratamiento es fundamental el diagnóstico clínico temprano, la interrupción de los fármacos causales y la instauración de medidas de soporte. No hay evidencia clara con respecto al beneficio de terapias sistémicas. El presente artículo busca realizar una revisión de tema de SSJ y NET, incluyendo su etiología, manifestaciones sistémicas y oftalmológicas en la fase aguda de la enfermedad, y el manejo adecuado de las mismas.

Palabras clave: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, vesiculobulloso, ampollas, oftálmico, fase aguda.

Abstract

Cutaneous drug reactions are the most frequent type of adverse reactions to drugs. They can vary from uncomplicated pruritic reactions to conditions with high morbimortality, such as Stevens-Johnsons syndrome (SSJ) and toxic epidermal necrolysis (NET). SSJ and NET can cause significant multisystemic compromise, including ocular involvement with subsequent risk of vision loss. Following an early clinical diagnosis, the causative drugs must be promptly interrupted, and support management should be initiated. Evidence regarding the benefits of further systemic therapies remains inconclusive. This article aims to review SSJ and NET, including its etiology, systemic and ocular manifestations during the acute phase of the illness, and appropriate management.

Keywords: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, vesiculobullous, blisters, ophthalmic, acute phase.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son parte de un mismo espectro de condiciones mucocutáneas vesiculobullosas (1). Son ocasionadas por una reacción de hipersensibilidad frente a fármacos o, rara vez, infecciones (2–4). Ambas patologías se caracterizan por el desarrollo de ampollas cutáneas sobre máculas purpúreas y el compromiso de al menos dos regiones mucosas (e.g. superficie ocular, cavidad oral, genitales) (4). La diferencia entre SSJ, superposición NET/SSJ y NET se basa en el porcentaje de superficie corporal total comprometida: el SSJ se define como menos de 10% de la superficie corporal afectada, la superposición NET/SSJ como 10–30% y en la NET el compromiso es de más de 30% de la superficie corporal (5).

El SSJ y NET son enfermedades raras, cuya incidencia anual ronda entre 0,4 y 7 casos por cada millón de habitantes (6). Sin embargo, son enfermedades graves con una alta tasa de mortalidad, de 1–5% en SSJ y 25–40% en NET (7), por lo cual su rápido diagnóstico y manejo es esencial para prevenir el desarrollo de complicaciones y/o muerte.

En la fase aguda de la enfermedad, que típicamente se define como las primeras 2 a 6 semanas desde el inicio de síntomas (8), 50–88% de los pacientes desarrollan compromiso ocular bilateral agudo, de los cuales hasta 41% son entre moderado y grave (9). En esta fase, pueden presentar desde hiperemia conjuntival aislada hasta desprendimiento epitelial extenso de la superficie ocular y párpados. Además, hasta un tercio de los pacientes con manifestaciones oculares agudas desarrollan secuelas crónicas (8). En virtud de esto, es importante involucrar al servicio de oftalmología desde la fase temprana de la enfermedad para su adecuada evaluación, manejo y prevención de secuelas.

La presente revisión tiene por objetivo exponer las manifestaciones cutáneas y oculares agudas del SSJ y NET, su evaluación, la clasificación del compromiso oftálmico y el manejo más adecuado de acuerdo con la evidencia reciente.

ETIOLOGÍA

El factor desencadenante más importante en el desarrollo de NET/SSJ es la exposición a fármacos, siendo los más implicados los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), alopurinol, sulfasalazina, sulfonamidas y anticonvulsivantes (lamotrigina, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) (10,11). Cuando ocurre compromiso ocular grave, los principales fármacos responsables son los medicamentos antigripales, incluyendo el acetaminofén y los AINEs (1). Ante la exposición a un fármaco, el riesgo de NET/SSJ se limita al tiempo alrededor de la instauración del tratamiento (10).

En la minoría de los casos, la etiología del cuadro es infecciosa o idiopática. Entre los agentes infecciosos desencadenantes, se ha implicado al virus del herpes, Mycoplasma pneumoniae, tuberculosis y el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (6,11). También se ha establecido una asociación entre NET/SSJ y algunas vacunas, químicos y vapores industriales (6).

La infrecuencia de estas patologías condujo a la sospecha de que podrían existir factores de susceptibilidad individual, con lo cual se descubrieron predisposiciones genéticas que aumentan el riesgo de que algunos individuos desarrollen reacciones graves frente a determinados fármacos (1). Entre ellas, se documentó una asociación estadísticamente significativa entre NET/SSJ con compromiso ocular grave inducido por medicamentos antigripales y HLA-A*0206, HLA-A*3303, HLA-B*4403 y HLA-C*0501 (4,12). Por lo contrario, hay estudios que han establecido una acción protectora de ciertos genotipos HLA, como el HLA-B*0702 y HLA-C*0702 en poblaciones británicas (13). Estos hallazgos sugieren que las predisposiciones genéticas difieren para reacciones ante distintos fármacos y que la fisiopatología de la enfermedad podría ser distinta dependiendo del medicamento involucrado (1).

PATOGÉNESIS

Los mecanismos celulares exactos implicados en el SSJ y NET aún no están completamente dilucidados. Sin embargo, se han propuesto mecanismos inmunológicos y no inmunológicos para explicar su fisiopatología (13). Se cree que inicialmente los fármacos se enlazan con las moléculas específicas de HLA y/o receptores de linfocitos T sin ser procesadas por las células presentadoras de antígenos, lo cual conduce a una reacción de hipersensibilidad tipo IV (14). En el fluido de las ampollas y en la epidermis de pacientes con NET/SSJ se ha demostrado una prevalencia de linfocitos T CD8+ activados, células NK, IL-6, TNF-⍺, interferón ɣ, IL-18 y ligando de Fas (5).

La activación de la cascada de Fas parece causar la apoptosis de queratinocitos y, con ello, necrosis epitelial (15). El tratamiento temprano con inmunoglobulinas intravenosas bloquea la activación de la cascada de Fas, lo que podría explicar su efectividad para tratar la enfermedad (5). Se cree que la perforina, un gránulo monomérico liberado por los linfocitos T NK, y la granzima B inician la queratinolisis en el NET/SSJ (15). Ambas moléculas están almacenadas como gránulos en células CD8+ y células NK, y se secretan cuando estas células se activan por células diana.

Debe haber contacto directo entre el linfocito T y la célula presentadora de antígenos para que ocurra la degranulación (14). La perforina crea canales en las membranas de las células diana por un mecanismo dependiente de calcio, lo cual permite que se introduzca la granzima B a la célula e induzca apoptosis a través de la activación de las cascadas dependientes e independientes de caspasas (5). También hay mecanismos mediados por IgE y activación de mastocitos (15).

Estos queratinocitos apoptósicos se tornan necróticos, causando la pérdida de la adherencia de los queratinocitos contiguos y de la membrana basal, lo cual desestabiliza la epidermis (14). Hay factores genéticos que juegan un rol importante en el desarrollo de la enfermedad. Los pacientes que son acetiladores lentos están en mayor riesgo de desarrollar SSJ, debido a la acumulación de metabolitos reactivos que inducen reacciones citotóxicas dirigidas contra la epidermis, causando apoptosis de queratinocitos (15).

MANIFESTACIONES CUTÁNEAS

El SSJ inicia con un cuadro de síntomas respiratorios altos durante hasta dos semanas (13). Además, durante el período prodrómico, el paciente puede presentar fiebre, odinofagia, escalofríos, cefalea y malestar general (15); en hasta 85% de los pacientes, la fiebre se prolonga por más de dos semanas.

Posteriormente, ocurre la aparición rápida de lesiones mucocutáneas. Inicialmente pueden predominar las lesiones mucosas, incluso en ausencia de lesiones cutáneas (14). Estas lesiones son sumamente dolorosas y pueden afectar los labios, cavidad oral, conjuntiva, cavidad nasal, uretra, vagina, tracto gastrointestinal y tracto respiratorio (15). Las lesiones en mucosas se presentan hasta en 90% de los pacientes, de manera que la ausencia de ellas debe orientar al médico hacia otro diagnóstico.

Las lesiones cutáneas características son máculas eritematosas difusas con centros purpúricos necróticos y ampollas (15). Pueden llegar a confluir y presentar signo de Nikolsky positivo. Al alcanzar necrosis de espesor total, las lesiones se tornan grisáceas. Cuando se desprende la dermis, se acumula fluido entre la dermis y epidermis, con lo cual se forman las ampollas flácidas típicas del cuadro, asociado al signo de Asboe-Hansen. Posteriormente, la piel adquiere la apariencia de papel de cigarro húmedo, lo cual genera zonas de piel escaldada (14). Estas comienzan típicamente en el tronco, y posteriormente se extienden hacia el cuello, cara, y porción proximal de las extremidades superiores. Aunque las áreas palmoplantares estén afectadas desde el principio del cuadro, las zonas distales de las extremidades superiores e inferiores pueden permanecer intactas (14).

MANIFESTACIONES OCULARES AGUDAS

            Entre 50–88% de los pacientes con NET/SSJ presentan afectación ocular, comprometiendo los párpados, conjuntiva y/o córnea (9,16). En la mayoría de los casos, el compromiso es bilateral y de igual gravedad en ambos ojos (16,17).

En la fase aguda de la enfermedad ocurre de forma súbita inflamación extensa de la superficie ocular y apoptosis de queratinocitos, causando hiperemia conjuntival, desarrollo de pseudomembranas, desprendimiento epitelial extenso, meibomitis, ulceración corneal y/o perforación (8,11,18). Dentro del espectro de la enfermedad, las manifestaciones oculares más frecuentes en el NET/SSJ son la conjuntivitis mucopurulenta y epiescleritis (19). Como consecuencia, en la consulta inicial, los pacientes tienden a presentar síntomas como enrojecimiento, sensación quemante, lagrimeo, secreción, edema y desprendimiento de la piel sobre los párpados (16).

En 35–90% de los casos ocurren secuelas oculares debido a inflamación persistente que conlleva a cambios cicatriciales, pérdida de células caliciformes, de glándulas de Meibomio y de células madre limbares (11,20). Secundario a estos cambios pueden desarrollar ojo seco, queratinización de la superficie ocular, neovascularización u opacificación corneal, triquiasis, entropion, ectropion, lagoftalmos, fibrosis subconjuntival y/o simblefaron (11,21). Durante la fase aguda, la presencia de pseudomembranas y defectos epiteliales se consideran signos de alto riesgo para el desarrollo de secuelas oftálmicas (22). Estos trastornos crónicos no solo causan dolor debilitante, también pueden producir un deterioro significativo en la capacidad visual del paciente (8).

En el manejo agudo de la enfermedad, estos pacientes deben tener una valoración oftalmológica diaria hasta que se estabilice la enfermedad ocular. Signos de resolución de la patología aguda incluyen la desaparición de la inyección conjuntival, de defectos epiteliales y de la ulceración del margen palpebral, en caso de que existieran (20).

Múltiples estudios han encontrado que la positividad de cultivos bacterianos conjuntivales es más frecuente en pacientes con SSJ que en pacientes sanos, siendo los géneros más frecuentes Corynebacterium, Staphylococcus y Streptococcus (21). Además, la positividad de los cultivos se ha asociado a un mayor índice de gravedad en pacientes con SSJ. Estos cambios en el microbioma de la superficie ocular podrían ser una causa importante de inflamación crónica de la superficie ocular en este grupo de patologías (22).

Adicionalmente, Sotozono et al. encontraron que el uso de AINEs o medicamentos antigripales y menor edad del paciente se asocian con una mayor gravedad del compromiso ocular en pacientes con SSJ y NET (23). De forma similar, Thorel et al. encontraron que complicaciones oculares tardías podrían ser más graves en pacientes con fototipos V-VI, sugiriendo que los fenotipos oscuros podrían favorecer un proceso profibrótico en la superficie ocular (24).

DIAGNÓSTICO

Usualmente el diagnóstico se basa en la clínica del paciente. Sin embargo, en determinados casos, se puede confirmar por medio de biopsias cutáneas, que revelan vacuolización de los queratinocitos en la capa basal, linfocitos en la unión dermoepidérmica y queratonocitos necróticos en la capa espinosa (14,28,29). La histología se caracteriza por apoptosis y necrosis de los queratinocitos junto con desprendimiento de la unión dermoepidérmica e infiltración linfocítica en las regiones perivasculares (30).

En casos atípicos o de diagnóstico incierto, la biopsia puede ayudar a diferenciarlo de condiciones similares al NET/SSJ, como el eritema multiforme mayor, enfermedad de Kawasaki, síndrome de la piel escaldada estafilocócica, dermatosis ampollosa IgA lineal inducida por fármacos y quemaduras químicas (14,31).

CLASIFICACIÓN DEL COMPROMISO OCULAR AGUDO

En el 2016, Gregory propuso un sistema de clasificación de las manifestaciones oculares agudas en NET/SSJ, basado en la extensión y localización del desprendimiento epitelial ocular, con lo cual se pudieran estandarizar los hallazgos y el manejo de la enfermedad. Bajo esta clasificación, se definen como casos leves aquellos en los cuales sólo hay hiperemia conjuntival, sin desprendimiento epitelial en la superficie ocular ni en el margen palpebral. Los casos moderados presentan queratopatía punteada y/o desprendimiento conjuntival o del margen palpebral limitado y discreto (menos de un tercio del margen palpebral y/o un defecto conjuntival bulbar o palpebral de menos de 1 cm en su mayor diámetro). Los casos graves cumplen al menos uno de los siguientes criterios de tinción: 1) defecto epitelial corneal más allá de una queratopatía punteada, 2) al menos un margen palpebral con tinción de más de un tercio de su longitud, y/o 3) cualquier parte de la conjuntiva bulbar o palpebral con tinción de un defecto de más de 1 cm en su mayor diámetro. Además, se identifican como casos muy graves aquellos que cumplen los criterios en más de un margen palpebral y en múltiples secciones de la conjuntiva palpebral y bulbar (24).

Se ha documentado que la gravedad del compromiso ocular no se relaciona con la gravedad del cuadro sistémico, área de afectación cutánea, ni con la etiología de la enfermedad. Sin embargo, sí se ha encontrado una mayor gravedad de la enfermedad ocular frente a un mayor número de superficies mucosas afectadas (17). 

MANEJO

El manejo del NET/SSJ debe realizarse de forma multidisciplinaria, preferiblemente en una unidad de quemados o de cuidados intensivos, donde se realice monitoreo estricto del balance de fluidos, función respiratoria, requerimientos nutricionales y cuidado de heridas (33,34).

Fuera de las medidas de soporte, el tratamiento sistémico óptimo no está bien establecido, debido a evidencia controvertida con respecto a los tratamientos propuestos. Sin embargo, algunas terapias utilizadas incluyen el uso de inmunoglobulina intravenosa, ciclosporina, ciclofosfamida, terapia con pulsos de corticosteroides sistémicos e inhibidores de TNF (2,34).

En las primeras 24 horas desde el ingreso hospitalario, el paciente debe tener una valoración ocular por un oftalmólogo (20), con seguimiento diario hasta que se estabilice la enfermedad ocular, posterior a lo cual la periodicidad del seguimiento se define individualmente (26).

El manejo de las manifestaciones oculares en la fase aguda de la enfermedad consiste principalmente en el control de la inflamación local (1). Inicialmente, debe realizarse irrigación conjuntival frecuente con solución salina estéril, desbridamiento de pseudomembranas, lisis de adherencias conjuntivales, aplicación de gotas lubricantes libres de preservantes cada 1—3 horas y antibioticoterapia profiláctica en casos de defectos epiteliales (e.g. moxifloxacina al 0,5%, tres veces al día) (8,23,33,35). Adicionalmente, se puede aplicar ciclosporina tópica y/o corticosteroides tópicos en forma de ungüento en el margen palpebral y en gotas oftálmicas para la superficie ocular, a menos de que el paciente presente queratitis concomitante (8,24,29). Sin embargo, el uso de corticosteroides tópicos permanece controversial debido al riesgo asociado de infecciones secundarias (19,33). La aplicación de gotas de suero autólogo rico en factores epiteliotróficos puede tener un efecto beneficioso sobre la superficie ocular (33); sin embargo, la evidencia a su favor es aún escasa.

De acuerdo con la clasificación propuesta por Gregory, los casos leves a moderados se manejan únicamente con tratamiento médico y observación. En los casos graves y muy graves, además del tratamiento médico descrito, se debe tener un bajo umbral para realizar trasplante urgente de membrana amniótica (TMA) sobre la superficie ocular en los primeros 10 días desde el inicio del cuadro (24). El TMA en NET/SSJ ha demostrado reducir la inflamación y cicatrización sobre la superficie ocular, mejorar el ojo seco y metaplasia escamosa, y disminuir las complicaciones cicatriciales tardías (36).

En casos de compromiso extenso, se sutura la membrana amniótica a toda la superficie del globo ocular. Ante tinción conjuntival bulbar limitada (i.e. defectos de menos de 1 cm), se puede considerar el uso de TMA sin suturas (ProKera). Algunos casos de enfermedad muy grave pueden requerir un segundo TMA después de 7 a 14 días del trasplante inicial. Esto se realiza cuando ocurre la degradación del TMA original, pero persiste una inflamación significativa con hiperemia extensa y tinción persistente con fluoresceína (24,30).

COMPLICACIONES

La secuela más importante del NET/SSJ es la ulceración de las mucosas, que se acompaña de cicatrización y estrechez, causando un daño importante del órgano involucrado. En este contexto, el ojo es el órgano más afectado; hasta 75% de los pacientes desarrollan complicaciones oculares en la fase aguda de la enfermedad (15,27). Entre las complicaciones oculares se encuentran el ojo seco, fotofobia, uveítis anterior, queratitis, conjuntivitis y cambios cicatriciales, con riesgo de pérdida o deterioro de la visión (27). Esto puede resultar en secuelas a largo plazo como ulceración y perforación corneal, y cambios escleróticos irreversibles (11). Debido a esto, es primordial que un oftalmólogo valore prontamente a los pacientes críticos con posible afección ocular.

Debido a la afectación mucosa típica del cuadro, es común que desarrollen erosión uretral, con riesgo de ocasionar estrecheces genitourinarias. Estos pacientes deben ser valorados por un urólogo y se debe considerar la colocación temprana de un catéter de Foley. Se han descrito complicaciones gastrointestinales, entre las cuales predominan la estenosis de la luz esofágica, y respiratorias, que se asocian con un pobre pronóstico (15).

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