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Conceptos básicos de cronofarmacología

Conceptos básicos de cronofarmacología

Resumen:

La cronofarmacología es la rama de la farmacología que estudia relación entre el tiempo cronológico de la administración de los fármacos y la respuesta biológica del organismo. Su importancia radica en que los patrones endógenos de los relojes biológicos interactúan con los parámetros de cinética y dinámica de los fármacos. Por ello, es un foco de variabilidad en la respuesta del efecto farmacológico. Esta relación es especialmente importante en los fármacos con un estrecho margen terapéutico.

Conceptos básicos de cronofarmacología

Autores:

Raúl López Blasco. IIS Aragón. Coordinador Unidad EECC, Nefrología. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.

Diana Modrego Iranzo. DUE. Cirugía Hepatobiliar. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

Eva Cristina Martínez Donoso. DUE. Atención Continuada Ariza. Zaragoza

Sara Sasal Pérez. DUE. Digestivo. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza

Palabras clave: cronofarmacología, ritmos, cronobiología, cronoterapia

Cronofarmacología:

La cronofarmacología es la rama de la farmacología que estudia las influencias del tiempo cronológico de la administración de los fármacos en la respuesta biológica de un organismo. Así mismo, evalúa el efecto del tiempo del fármaco sobre los ritmos biológicos y la respuesta organizativa del tiempo biológico.

Basado también en la cronobiología, que estudia las relaciones de los procesos biológicos y los ritmos biológicos. Estos procesos son evaluados desde formas de organización biológica de carácter microscópico como el nivel celular/tisular, o las observables de carácter sensorial como el comportamiento y conducta de un individuo y las relaciones con su entorno.

Los ritmos biológicos son variaciones temporales y regulares en las funciones de los seres vivos, con intervalos cíclicos repetitivos que pueden ser representados mediante esquemas de ondas con referencia a una línea infinita representando el tiempo. Destacan los puntos máximo y mínimo de actividad.

Existen diferentes ritmos que marcan la rutina:

  • Ritmo ultradiano, de alta frecuencia, que ocurre en ciclos de 20horas o menos. Dentro de estos ritmos se engloban los ciclos cardiacos, respiratorios, de secreción hormonal y de neurotransmisores.
  • Ritmo circadiano, que marca el ciclo de vigilia-sueño. Estos ritmos están entre 20 y 28 horas, normalmente de 24horas y se relacionan con la luz-oscuridad.
  • Ritmo infradianos, de baja frecuencia, entre 24 y 28 horas
  • Ritmo circaseptanos, que es un tipo de ritmo infradiano que se relaciona con 7días, y se relaciona con la rutina laboral o académica.
  • Ritmos circamensuales, de 30 días. Un ejemplo sería el ciclo menstrual.

Elementos del esquema cronobiológico:

Periodo: Es el espacio de tiempo que transcurre entre dos fenómenos idénticos. Permite distinguir los periodos según su frecuencia (baja, media o alta)

Fase/acrofase: Distancia entre un tiempo de referencia dado y el momento en que se produce el valor máximo o pico del ritmo estudiado

Amplitud: Es la media de la variabilidad total del periodo estudiado. Distancia entre la acrofase hasta el mesor. Cuantifica la magnitud del ritmo

Línea temporal: Línea unidireccional, constante e infinita que registra el tiempo del periodo y su repetición.

Mesor: Valor medio de la función rítmica. El punto medio entre los valles y picos de la curva coseno

El reloj biológico y los osciladores periféricos

Al hablar de la medición del tiempo, inevitablemente tenemos que nombrar el instrumento utilizado para ello, en los sistemas circadianos este mecanismo se compone de varios elementos.

Un núcleo central localizado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, vías de conexión aferentes y eferentes con los diversos receptores y el medio ambiente, los osciladores – “zeitgeber” que informan sobre las condiciones externas.

Esta estructura estima el tiempo biológico, la ajusta al tiempo geofísico y jerarquiza los procesos en el organismo

Como todos los relojes, pueden darse momentos de desajuste, cuando el ritmo biológico no este sincronizado, se expresa el ritmo endógeno del organismo en curso libre.

Utilidad e importancia de la aplicación de la cronobiología

Los patrones endógenos de los relojes biológicos en sus principios patológicos, fisiológicos, bioquímicos u hormonales interactúan con los parámetros de cinética y dinámica de los fármacos. Es decir la respuesta terapéutica de un fármaco está condicionada a su modo y momento de relacionarse con los procesos orgánicos. Este fenómeno es foco de variabilidad en la respuesta del efecto farmacológico.

Ante una variabilidad circadiana o de otro ritmo, los márgenes de eficacia y seguridad son ampliados, así mismo, podría individualizarse la terapéutica estudiando el ritmo biológico del paciente. Por ejemplo trabajadores en horario nocturno, pasajeros habituales de vuelos transoceánicos.

Una de las ventajas será la individualización del tratamiento. En las unidades de Enfermería hospitalaria se administran los fármacos, unificando el momento de la toma para todos los pacientes. Esta práctica, da una mayor seguridad para asegurar que la relación fármaco/dosis/paciente es correcta, además se acomoda a la rutina laboral del enfermero con los pacientes a su cargo. Por contra omite los ritmos biológicos de pacientes, muy diversos en su naturaleza genética, antecedentes clínicos anteriores y condición actual. Esta falta de individualización podría ser revertida y mejorada con la aplicación de la cronofarmacología.

Los conceptos claves de la cronofarmacología

Además de los conceptos expuestos anteriormente, la cronofarmacología necesita otros elementos conceptuales para su desarrollo.

Cronofarmacocinética: Estudia la variación temporal de los parámetros farmacocinéticos, la vida media y tiempo que transcurre desde la administración hasta su concentración máxima, además del área bajo la curva.

Los relojes biológicos que interfieren en este desarrollo son varios, el flujo sanguíneo general y específicamente el hepático y la secreción gastrointestinal afectan a los procesos del fármaco en su ruta por el organismo. Los pasos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación son alterados.

El sistema simpático y parasimpático regula la velocidad y condición de estos fenómenos.

Especialmente importante es conocer el efecto en los fármacos con estrecho margen terapéutico como digoxina, ácido valproico, teofilina, litio o carbamazepina.

Cronoestesia: Muy relacionado con la cronofarmacocinética, estudia la sensibilidad del sistema en el transcurso de la jornada. Un ejemplo es la susceptibilidad al antagonismo beta-adrenérgico es mayor en las primeras horas de la mañana, donde el sistema simpático es más activo.

Croergia: Evalúa la respuesta del organismo a un fármaco, donde el punto de observación es el tiempo. La observación de los resultados produce menos susceptibilidades a efectos adversos de dosis.

Cronotoxicidad: Es el margen de vulnerabilidad de un individuo dado a los efectos tóxicos de un fármaco. Los fármacos antitumorales son representativos de una alta toxicidad y amplios eventos adversos. Se alcanza el equilibrio entre la efectividad máxima del fármaco y la mínima toxicidad tolerable por el organismo. Estudios realizados con citostáticos modificaron su pauta temporal para comprobar la disminución de esta variable.

Cronoterapia: Optimizar los tratamientos sincronizando con el reloj biológico en el momento más idóneo de su administración. Aunque los relojes biológicos más afectados son los de alta frecuencia, la cronoterapia debe ser considerada cuando afecte a los ritmos mensuales, estacionales o anuales. Se maximizara la efectividad terapéutica, y los efectos/eventos adversos serán reducidos

La FDA, para aumentar el efecto terapéutico recomienda controlar el tiempo de administración de los fármacos, mantener los hábitos y patrones del sueño y tener en cuenta los factores biológicos en relación al tiempo y a los trastornos emocionales.

Un ejemplo de la importancia de la cronofarmacología sería el fármaco Micofenolato mofetil sódico (MMF). Este fármaco es pautado como inmunosupresor para evitar el rechazo agudo del órgano sólido. El MMF comercializado como “Myfortic” se pauta en dos tomas diarias cada 12 horas en dosis de 180, 360, 540 y 720mg en condiciones normales. En algunos casos de intolerancia o eventos adversos leves la pauta puede ser cada 8 horas en tomas de 180mg. La acción combinada de este fármaco con tacrolimus, everolimus o ciclosporina. Producen diarreas, leucopenia, trombocitopenia, y astenia continuada.

Las determinaciones de inmunoglobulinas deben ser evaluadas periódicamente, ante la posible aparición de hipogammaglobulinemia y bronquiectasias. En estos casos se considera una reducción de la dosis, una interrupción temporal de ella reforzando otros inmunosupresores o su conversión a otro protocolo de mantenimiento inmunosupresor más adecuado.

Otros ejemplos serían:

La teofilina administrada en la noche, tiene mejor perfil de eficacia y seguridad que en otro momento del día.

Las pautas cronofarmacológicas en humanos, demostraron un mejor perfil de seguridad de cisplatino al final del día.

La digoxina presenta un tiempo máximo significativamente menor cuando se administra el mismo preparado en la mañana que por la noche.

Se observaron diferentes concentraciones de carbamazepina en plasma y saliva cuando se administra en voluntarios sanos en la mañana que en la noche.

Las catecolaminas en sangre tienen su acrofase entre las 5 y las 7 AM, la viscosidad de la sangre así como la agregabilidad plaquetaria son mayores en la mañana.

La hormona de crecimiento y la melatonina predominan en la noche, por ello la toma de preparados sintéticos en paciente pediátricos se recomienda en ultimas horas de tarde.

El prazosin prácticamente no tuvo efecto para disminuir la presión arterial en 24 horas. Por otra parte, el terazosin y la indoramina disminuyen la presión arterial tanto en el día como en la noche, mientras que el doxazosin posee un efecto predominantemente diurno.

Captopril, lisinopril y enalapril, (IECA) demostrando que estos fármacos tiene efectos tanto en la fase diurna como nocturna del ritmo circadiano de presión arterial.

Conclusión:

La cronofarmacología puede ser de gran utilidad en la administración de medicación con estrecho margen terapéutico. Aunque actualmente sus conclusiones no están muy extendidas, vista la relación entre los distintos ritmos del organismo y la farmacocinética y farmacodinámica, debería pasar a ser un aspecto más estudiado y conocido, ya que actualmente existe poca investigación en este campo.

Bibliografía

Golombek D. La máquina del tiempo. En: Golombek D, compilador. Cronobiología humana ritmos y relojes biológicos en la salud y en la enfermedad. (1ª. Ed). Bs As (Argentina): Universidad Nacional de Quilmes, 2002. 31 Jan. 2016].

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Micofenolato de mofetilo y sódico riesgo de bronquiectasias e hipogammaglobulinemia. Notas informativas de medicamentos de uso humano. Agencia Española de medicamentos y productos sanitarios. Disponible en: www.aemps.gob.es. Accesado el 03 de febrero del 2015

Campos A, Moreno L, Mendoza N. Cronofarmacología: variaciones temporales en la respuesta a los medicamentos. Rev Fac Med UNAM. 2008; 51(2): 71-74.