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Descripción de los principios de cronofarmacología de la inflamación aplicados a la terapéutica antiinflamatoria en el primer nivel de atención

Descripción de los principios de cronofarmacología de la inflamación aplicados a la terapéutica antiinflamatoria en el primer nivel de atención

Autor principal: Walter Agustín Loría Montoya

Vol. XIX; nº 13; 397

Description of the principles of chronopharmacology of inflammation associated to anti-inflammatory therapeutic in primary care

Fecha de recepción: 03/06/2024

Fecha de aceptación: 03/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 13 Primera quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 13; 397

Autores: Walter Agustín Loría Montoya1, Melissa Escalante González2, Alejandro Francisco González Badilla3, Mariela Montoya Valverde4.

  1. Walter Agustín Loría Montoya

Hospital Maximiliano Peralta, CCSS, Cartago, Costa Rica

ORCID: https://orcid.org/0009-0004-8964-8897

  1. Melissa Escalante González

Asociación Bienestar Social, San José, Costa Rica

ORCID: https://orcid.org/0009-0005-2961-449X

  1. Alejandro Francisco González Badilla

Médico de empresa, Servicios Médicos Matapalo, investigador independiente, Guanacaste, Costa Rica

ORCID: https://orcid.org/0009-0002-6879-3521

  1. Mariela Montoya Valverde

Investigadora independiente, San José, Costa Rica

ORCID: https://orcid.org/0009-0002-0737-5764

Resumen

Los ritmos circadianos son un conjunto de sistemas de autorregulación que fluctúan y cambian según las horas del día. Tienen un efecto directo sobre las funciones biológicas, fisiológicas y bioquímicas de nuestro organismo, para optimizar su función integral. Este artículo revisa los cambios en la respuesta inflamatoria en relación con el ciclo circadiano y su impacto directo en el funcionamiento normal del organismo. Asimismo, analiza cómo estos cambios pueden influir positiva o negativamente en la farmacocinética y farmacodinámica de la terapia antiinflamatoria, por lo que se proponen algunas recomendaciones para optimizar el uso de estos fármacos en la atención primaria de salud.

Palabras Clave: 

Cronoterapia, cronofarmacología, inflamación, cronobiología, AINEs, glucocorticoides.

Abstract

The circadian rhythms are a set of self-regulatory systems that fluctuate and change according to the hours of the day. They have a direct effect on the biological, physiological, and biochemical functions in our body to optimize their integral function. This article reviews the changes in the inflammatory response with respect to the circadian cycle and its direct effect on the body’s normal function. Likewise, these changes can positively or negatively influence the pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-inflammatory therapy, in this way we proposed some recommendations to optimize the use of these drugs commonly used in health primary care.

Keywords:

Chronotherapy, chronopharmacology, inflammation, chronobiology, NSAIDs, glucocorticoids.

DECLARACIÓN DE LOS AUTORES

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

Los ritmos circadianos son sistemas autorreguladores que comandan funciones biológicas, bioquímicas y fisiológicas, como el ciclo del sueño-vigilia, la secreción de hormonas como el cortisol y la somatotropina e, incluso, la inflamación. Estas acciones dependen fuertemente de un “reloj biológico”, cuya función es determinar el periodo más adecuado para que el organismo realice sus funciones sin generar daño. Por lo tanto, cualquier alteración de estos sistemas, por factores endógenos o, en su mayoría, exógenos, podría generar interrupciones en estos ciclos tan bien estructurados, provocando enfermedad.

La inflamación, a pesar de ser un mecanismo de defensa del organismo, es también la precursora de muchas patologías crónicas, como la artritis reumatoide y el asma, cuyo inicio aparece en períodos específicos del día. Por ello, la cronofarmacología busca encontrar una relación entre la administración de fármacos y el momento del ciclo circadiano en que se presentan mayormente estas alteraciones, para así potenciar su función y ayudar al organismo a volver a la homeostasis, al mismo tiempo que se reducen los potenciales efectos adversos. Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) y los glucocorticoides son la principal terapia antiinflamatoria utilizada en atención primaria, por lo que en esta investigación se estudiarán más a fondo sus interacciones con los ciclos circadianos y se mencionarán algunos factores que puedan contribuir a una farmacocinética más eficiente o que generen una ventaja en la administración de los fármacos en momentos específicos del ciclo circadiano.

Materiales y métodos:

Para la redacción de este artículo, se ha realizado una revisión de libros de fisiología, fisiopatología, patología y farmacología, además de una búsqueda de artículos y revistas científicas en bases de datos como EBSCO, PubMed y Google Académico. Se utilizaron las frases “Cronofarmacología de AINEs”, “Cronoterapia de la inflamación” y “Cronoterapéutica de los glucocorticoides”. Se tomaron en cuenta  artículos en inglés, portugués y español que abordan la temática de la inflamación desde la perspectiva de la cronofarmacología y la terapéutica utilizada para su tratamiento en atención primaria. En total, se recopilaron 67 revisiones, de las cuales se consideraron 28. Los 39 artículos excluidos no contenían información significativa para esta revisión.

Resultados:

Kumar, Abbas y Aster¹ describen que la inflamación es un mecanismo de defensa y protección de los tejidos vascularizados contra agentes que provocan daño tisular, como las infecciones. Esta respuesta libera mediadores inflamatorios y células de defensa al torrente sanguíneo, que se dirigen a combatir los agentes causantes de la agresión. La reacción inflamatoria típica se desarrolla en una serie de fases secuenciales: primero, las células del organismo, como macrófagos, células dendríticas y mastocitos, localizan el agente causante fuera del espacio vascular. Posteriormente, las proteínas plasmáticas y leucocitos (principalmente neutrófilos) son reclutados hacia el sitio donde se encuentra el agresor, donde son activados y ejercen su función de manera sinérgica para detener y eliminar la sustancia lesiva. Finalmente, la reacción se controla y los tejidos dañados son reparados por otro tipo de células.

Grossman y Mattson² añaden que este proceso se puede clasificar como agudo o crónico según el tiempo de evolución y respuesta. La inflamación aguda dura desde minutos hasta días y se caracteriza por exudados y elementos del plasma dirigidos hacia el espacio extravascular, acompañados principalmente por leucocitos, en su mayoría neutrófilos. La inflamación crónica, por su parte, puede durar de días a años y frecuentemente se asocia a la presencia de macrófagos y linfocitos, con alta proliferación vascular, fibrosis y necrosis tisular.

Mediadores inflamatorios: Si bien la inflamación es producto de la lesión tisular, el cuadro sindrómico es el resultado de los mediadores químicos, cuyo origen es plasmático o celular. Los mediadores derivados del plasma tienen su origen en el hígado (p. ej., productos de la coagulación), mientras que los mediadores originados en las células se encuentran almacenados en gránulos intracelulares (p. ej., histamina en los mastocitos) y necesitan ser secretados mediante un estímulo o bien sintetizados en el momento de la lesión, como es el caso de las citocinas. Los mediadores pueden ejercer su función sobre uno o varios blancos y, una vez activados y liberados de la célula, tienen una vida corta².

Cronobiología y cronofarmacología: Kaur et al.³ definen la cronobiología como “la rama de la biología que se ocupa de los fenómenos biológicos, que muestran patrones cíclicos”, donde aproximadamente el 10 % del genoma de los mamíferos está bajo la influencia de los ciclos circadianos. Dentro del campo de la cronobiología se encuentra la cronofarmacología, que abarca los efectos de los fármacos y la interacción de estos con el organismo durante los ciclos biológicos para así potenciar su efecto beneficioso o disminuir los posibles efectos adversos.

Los ciclos circadianos son períodos que ocurren cada 24 horas (p. ej., variación de la temperatura, presión arterial, sueño-vigilia, respuesta inmune) en los cuales el sistema nervioso central ejerce mecanismos regulatorios mediante hormonas y nervios autónomos. Estos mecanismos son regulados a su vez por un “reloj central” ubicado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, donde dichos ciclos sufren codificación genética por los genes reloj (p. ej., CRY2 y RORA), cuyos productos modulan la estabilidad proteica y la translocación nuclear a través de sistemas de retroalimentación.

El ciclo circadiano de la inflamación es crucial, ya que genera la mayoría de órdenes hacia los leucocitos y mediadores inflamatorios. Es un ciclo inespecífico, pues su regulación se ve frecuentemente modificada por numerosos factores. Sin embargo, se ha demostrado que en personas con artritis reumatoide hay un aumento sérico de citocinas proinflamatorias (IL-6 y FNT) durante la noche, al igual que de la melatonina basal, lo que se correlaciona con la rigidez matutina y su estado proinflamatorio. En personas sanas, estos niveles son muy bajos sin importar la hora del día.

Se describe que la sensibilidad tisular a un agente inflamatorio varía de acuerdo a la hora del día en que se presente y se relaciona con cambios en la migración celular hacia el sitio de inflamación. Este estudio indica que la migración de polimorfonucleares es generalmente mayor de 5:00 a. m. a 9:00 a. m. y que tiene una notable disminución a las 9:00 p. m.3

El ritmo circadiano tiene un fuerte impacto en funciones celulares, incluyendo la síntesis y secreción de citocinas y quimiocinas, así como la circulación de leucocitos y células madre. A través de patrones de reconocimiento de receptores, interviene en la migración celular hacia los tejidos dañados, regula la fagocitosis y la actividad citolítica, con el principal pico de estos acontecimientos ocurriendo en la noche.

Uno de los mecanismos por los cuales el “reloj central” ejerce funciones sobre los tejidos periféricos es mediante la secreción de cortisol y catecolaminas, las cuales ejercen una variedad de efectos sobre las células inmunitarias, como aumentar la respuesta del sistema inmune humoral. La luz es un importante mediador en la secreción de estas hormonas, pues durante el día se estimula la dopamina, el cortisol y la serotonina, mientras que se suprimen la melatonina, la norepinefrina y la acetilcolina.

Farmacocinética y factores influyentes en AINEs: La absorción de los fármacos administrados por vía oral depende de múltiples factores como el pH, la irrigación, el vaciamiento y la motilidad gástrica. La absorción de fármacos hidrosolubles es muy diferente a la de los fármacos liposolubles; estos últimos tienden a absorberse más rápido y presentan un pico de absorción en la mañana, influenciados por el ciclo circadiano. Por otro lado, la absorción de los medicamentos hidrosolubles tiende a ser más estable a lo largo del día. Sin embargo, existen factores que influyen fuertemente en su absorción, como en el caso de los AINEs, cuyo pico de absorción ocurre aproximadamente a las 9:00 a. m.⁵.

El pH gástrico es uno de los factores con mayor fluctuación a lo largo del día. El mecanismo de secreción gástrica puede ser aumentado mediante las fases cefálica, gástrica o intestinal. La secreción de ácido gástrico tiende a tener un pico en las primeras horas de la mañana, lo que contribuye a una absorción más rápida de medicamentos ácidos como los AINEs. Por el contrario, durante la noche, la disminución de la secreción gástrica dificulta su absorción⁵.

La alimentación es uno de los factores más importantes dentro del ciclo circadiano, ya que es necesaria para la obtención de energía por parte del organismo, y los tiempos de ingesta son modificables voluntariamente. El consumo de alimentos genera una alcalinización del pH gástrico, lo que afecta la absorción de los AINEs. Al ser ácidos débiles, cuando están en contacto con sustancias alcalinas se genera un atrapamiento iónico, produciendo que el medicamento permanezca más tiempo en el estómago, retrasando su absorción y biodisponibilidad sistémica, lo que resulta en un inicio de acción más lento6.

La presión arterial tiene un ritmo circadiano bien establecido, con un aumento significativo en la mañana (marea hipertensiva matutina) aproximadamente de 6 a. m. a 12 p. m., mientras que las presiones más bajas y estables tienden a presentarse en la noche. La importancia de este factor radica en que, cuando se absorbe un AINE durante el periodo de la marea hipertensiva, su metabolismo será más rápido e incompleto debido al aumento del aporte sanguíneo en el órgano metabolizador. Asimismo, la excreción, al ser mayoritariamente renal en los AINEs, depende del filtrado glomerular, lo que ocasiona una hiperfiltración y, subsecuentemente, un tiempo de excreción reducido y una vida media más corta del fármaco7-9.

A pesar de todos los factores que influyen positiva o negativamente en la farmacocinética de los AINEs, se ha determinado que la hora más adecuada para su administración corresponde a la fase previa al inicio de los síntomas. Es decir, si la sintomatología tiende a aparecer en horas de la mañana, el medicamento debería tomarse la noche anterior o en la mañana del día en que se presenten los síntomas. Si el cuadro inicia en la noche, lo mejor sería consumirlo en la tarde. Sin embargo, se debe considerar que el inicio de acción puede demorarse según los factores implicados, y pueden presentarse mayores efectos adversos dependiendo del horario de consumo10.

Farmacocinética y factores influyentes en glucocorticoides: Los glucocorticoides sintéticos son fármacos ampliamente utilizados para tratar condiciones crónicas como el asma, infecciones cutáneas y enfermedades autoinmunitarias. Administrados agudamente, tienen efectos antiinflamatorios, mientras que una exposición crónica genera un efecto inmunosupresor. Muchos de los efectos adversos por sobredosis o subdosis en el tratamiento con esteroides presentan manifestaciones clínicas significativas, afectando tanto a nivel orgánico como psiquiátrico. Los glucocorticoides sintéticos, cuando se administran por vía oral, presentan una absorción muy rápida gracias a su naturaleza liposoluble, alcanzando su máxima concentración en plasma entre una y tres horas después de la ingestión, con una biodisponibilidad del 60-100 %. Prednisolona, dexametasona, hidrocortisona y beclometasona son los principales glucocorticoides recetados por el médico general en atención primaria.11-14

La hidrocortisona y la prednisolona tienen una alta afinidad por proteínas plasmáticas como las globulinas y la albúmina, por lo que compiten con el cortisol endógeno por los sitios de unión, afectando las concentraciones tanto de los glucocorticoides endógenos como de los sintéticos. Por otro lado, la dexametasona se une únicamente a la albúmina y sufre recirculación hepática, lo que contribuye a la variabilidad de la exposición sistémica de este medicamento en particular¹⁵.

Durante muchos años, el principal problema del tratamiento a largo plazo con glucocorticoides era la interrupción del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA), lo cual acarrea serios problemas fisiológicos y orgánicos. Actualmente, el objetivo del tratamiento con glucocorticoides se basa en mantener la homeostasis del cortisol, al tiempo que se contribuye a la reducción de efectos adversos asociados a la ritmicidad interrumpida16-18

La cronofarmacología de los esteroides se basa en administrar el medicamento según los ciclos circadianos involucrados (p. ej., ciclo circadiano de la inflamación, del cortisol, del sueño)19. Los efectos locales pueden potenciarse o disminuirse según la cantidad de mediadores proinflamatorios producidos en una patología específica, como es el caso de las alergias y congestiones, cuyo principal debut es en la mañana, mientras que el asma suele presentarse en horas nocturnas.

Al igual que los AINEs, la excreción de los glucocorticoides es renal. Los cambios circadianos en la fisiología de los riñones generan períodos en los que la excreción es menor debido a la disminución del flujo renal, lo que provoca que el fármaco permanezca más tiempo en circulación. Cerca del mediodía, cuando el flujo renal es mayor, la excreción de los esteroides aumenta, lo que causa una ligera disminución de la concentración plasmática.

Ventajas terapéuticas y de seguridad con el uso de AINEs: Existen factores que influyen fuertemente en la farmacocinética de los AINEs, tanto en el inicio como en la duración de su acción. Asimismo, si estos fármacos se administran en períodos específicos del ciclo circadiano de la inflamación, su objetivo terapéutico puede mejorar, al igual que se disminuirán los potenciales efectos adversos. El dolor es el principal motivo discapacitante por el cual los pacientes consultan a los servicios médicos; al aliviarse, se produce una recuperación más temprana e incluso se restablecen la funcionalidad y la regeneración tisular. 20-22

Reparación ósea: Song Q et al19 realizaron un estudio en dos poblaciones de ratones con fractura de tibia. Al primer grupo se le administraban los AINEs en la fase activa (despiertos), mientras que al segundo grupo se le administraban en la fase de reposo (descanso). A los 14 días, se observó que el grupo de la fase activa ya podía apoyar la extremidad afectada, mientras que el otro grupo aún no podía apoyarla totalmente. Al indagar, se demostró que el callo óseo era más grande en el primer grupo, además de tener menos espacio en las trabéculas²³.

Esto se debe a que la reparación del hueso es llevada a cabo por los osteoblastos, que ejercen principalmente su función durante la noche y son inducidos por elementos proinflamatorios generados en la fase de reposo. Por ende, suministrar fármacos antiinflamatorios en esa fase generaría una fuerte supresión de la inflamación, y, por consiguiente, también afectaría la función de los osteoblastos, impidiendo la óptima regeneración ósea. En cambio, en la fase activa, la actividad de los osteoblastos no es tan eficaz, por lo que suministrar AINEs en este período contribuiría a la cesación de la inflamación y del dolor, sin interrumpir el correcto remodelado óseo²⁴.

Sistema renal: La PGE2 y PGD2 son prostaglandinas sintetizadas gracias a la COX-1, cuyas principales funciones a nivel renal son la dilatación de la vasculatura renal, la disminución de la resistencia y el aumento de la perfusión renal. La mayoría de los AINEs, al no ser selectivos para la COX-2, van a impedir la formación también de estas prostaglandinas, pudiendo ocasionar una disminución de la perfusión renal total y un aumento de la distribución sanguínea hacia la corteza, lo que puede conllevar a una vasoconstricción renal aguda, isquemia de las nefronas medulares e incluso, en condiciones graves, puede progresar a insuficiencia renal aguda25-26

Campos Sepúlveda et al.23 señalaron que, por estas razones, los AINEs son considerados medicamentos nefrotóxicos. Para disminuir estos efectos colaterales, se deben administrar cerca de mediodía, cuando hay un aumento del flujo urinario; de esta forma, la concentración del fármaco en la orina será menor. Asimismo, el pH urinario es más alcalino durante el día, lo que genera que en este período se excreten en mayor medida estos fármacos sin generar tanto daño renal.

Sistema gastrointestinal: Se ha demostrado que, si se administran en horas matutinas, se inhiben mayormente las prostaglandinas citoprotectoras y de perfusión gástrica, lo que aumenta considerablemente los efectos adversos como úlceras y microhemorragias gástricas. Se concluye que su efecto gastrotóxico es mayor en la mañana22-27.

Ventajas terapéuticas y de seguridad con el uso de glucocorticoides.

Glucosa e insulina: Los glucocorticoides desempeñan un papel importante en funciones metabólicas como la regulación de la glucosa sérica y la secreción de insulina. Se ha demostrado que cuando se administran estos fármacos por la mañana o por la tarde, se acompaña de un aumento de glucosa; sin embargo, estos niveles son menores cuando el medicamento se administra por la mañana, lo que disminuye considerablemente las posibles crisis hiperglucémicas y el riesgo de generar enfermedades como la diabetes en pacientes con tratamientos crónicos.

Presión arterial: Uno de los efectos adversos más frecuentes de los glucocorticoides es la interrupción de los patrones normales de presión arterial, generando aumentos de ésta a través de la señalización de los receptores de Angiotensina II, resultando en una hiperactividad del sistema renina-angiotensina, desbalance en la presión arterial y aumento del débito cardíaco. El pico fisiológico de la presión arterial es en horas de la mañana, por lo que al administrar glucocorticoides en la jornada matutina podría ejercer un aumento leve de esta²⁸.

Osteoporosis: Los glucocorticoides son fármacos inmunosupresores por excelencia. Cuando se utilizan por largos periodos, pueden generar disfunciones metabólicas e incluso trastornos degenerativos como la osteoporosis. Para reducir los efectos adversos sobre el sistema óseo, se deben administrar basándose en la variación circadiana de los osteoblastos y osteoclastos, es decir, el periodo con menor afectación corresponde a la administración de los glucocorticoides por la mañana.

Discusión: 

La inflamación, cuyo principal objetivo es la defensa del cuerpo ante organismos lesivos, a través de un conjunto de mecanismos en los que se ven implicados tanto elementos celulares como leucocitos, como componentes humorales como anticuerpos, es un proceso fisiológico que a veces puede tornarse patológico. Este cuadro puede diferir en cuanto a la temporalidad, siendo un único episodio agudo, o bien cronificarse por una exposición constante al agente nocivo. En múltiples ocasiones, este cuadro tiende a crear una respuesta más severa y, a su vez, más dañina para el cuerpo, por lo que es de suma importancia iniciar terapia antiinflamatoria con AINEs o Glucocorticoides, según la indicación terapéutica, únicos medicamentos antiinflamatorios disponibles en atención primaria.

A pesar de que los AINEs y los Glucocorticoides son medicamentos antiinflamatorios, presentan mecanismos de acción distintos. Los AINEs inhiben las enzimas ciclooxigenasas, que contribuyen a la síntesis de sustancias proinflamatorias (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), colaborando así al cese de la inflamación. Sin embargo, debido a este mecanismo, se presentan múltiples efectos adversos, ya que también inhiben la síntesis de prostaglandinas citoprotectoras principalmente a nivel gástrico y renal. Por otro lado, el mecanismo de acción de los Glucocorticoides se relaciona con la inhibición de la acumulación de elementos celulares y de mediadores químicos de la inflamación.

La presente investigación pretendía describir la cronofarmacología de la terapéutica antiinflamatoria utilizada en atención primaria, donde destacan los AINEs y los Glucocorticoides, a la vez que menciona factores que pueden influir en una farmacocinética más exitosa, evitando cualquier efecto adverso producido por una administración incorrecta de estos grupos de fármacos.

Conocer los ciclos circadianos del ser humano es de gran utilidad en la práctica médica, puesto que la mayoría de las funciones metabólicas respetan un ritmo a lo largo del día y son muy susceptibles a perder su sincronicidad ante cualquier cambio que se presente. Ciclos circadianos como la secreción de cortisol, la presión arterial, el sueño-vigilia y el remodelado óseo pueden generar fuertes consecuencias sobre el organismo si son interrumpidos o alterados de manera drástica, pudiendo ocasionar alteraciones muchas veces poco reversibles como la hipertensión arterial, la osteoporosis, la diabetes, las úlceras pépticas e incluso la insuficiencia renal.

Mecanismos fisiológicos como el ciclo del funcionamiento gástrico, la perfusión renal, la producción de proteínas plasmáticas e incluso la alimentación influyen en los efectos del fármaco, por lo que es de vital importancia tener en cuenta estos factores a la hora de administrar la terapia. Muchos pacientes reportan ineficacia del tratamiento cuando, en realidad, hay alteraciones del efecto farmacológico por factores endógenos, que pueden evitarse al administrar el fármaco respetando el horario biológico. Por ejemplo, ingerir un AINE en la mañana, donde se absorbe más rápido al estar en contacto con un pH gástrico más bajo, reducirá notablemente el periodo de latencia, iniciando el alivio de la sintomatología más rápido.

Recomendaciones:

De las conclusiones obtenidas a lo largo de la investigación, pueden exponerse las siguientes recomendaciones dirigidas al personal médico encargado de la prescripción de terapia antiinflamatoria en atención primaria de salud en Costa Rica. Como primera recomendación, se establece la importancia de que el médico general conozca las características fisiológicas de la inflamación, desde los mediadores proinflamatorios involucrados hasta la temporalidad de la misma. De esta manera, el médico podrá dirigir la terapia antiinflamatoria con el objetivo de revertir el cuadro en casos agudos o, en el caso de patologías inflamatorias crónicas, generar inmunosupresión.

Asimismo, se insta al médico a conocer detalladamente la fisiopatología de la enfermedad que padece el paciente para, basándose en la cronobiología de esta, utilizar la terapéutica de manera puntual en relación con las oscilaciones que presenta el ciclo circadiano de la enfermedad, mejorando así su efecto terapéutico. En el caso de pacientes que sufren de artritis reumatoide, se beneficiarían de iniciar el tratamiento antiinflamatorio en horas nocturnas, ya que se ha demostrado que cerca de la medianoche se produce un aumento de los mediadores inflamatorios que causan los síntomas de dolor y rigidez matutinos.

En cuanto a la terapia antiinflamatoria con AINEs por vía oral, se sugiere administrarlos cerca del mediodía, ya que disminuye su efecto gastrotóxico y nefrotóxico debido al aumento del flujo sanguíneo renal. Aunque se aconseje medicarlos en relación con la cronofarmacología, es útil administrarlos en el periodo previo al inicio de los síntomas. Si la sintomatología es predominantemente nocturna, la terapia vespertina beneficiaría este cuadro. No se recomienda su uso crónico debido a la aparición de daños orgánicos mayores. En caso de ser necesario, se deben prescribir en relación con la cronofarmacología.

Como se mencionó anteriormente, el cortisol es una hormona con múltiples funciones en el organismo, que contribuyen al metabolismo de las macromoléculas y participan en periodos de estrés metabólico. Esta hormona depende de un ritmo de secreción guiado por el eje HHA, donde su mayor secreción se da cerca de las 9:00 a.m. Al ser un sistema muy frágil, cualquier alteración del mismo puede generar consecuencias graves en el organismo, como diabetes, síndrome de Cushing e hipertensión arterial. Por lo tanto, se recomienda administrar los glucocorticoides cerca de esta hora para evitar la supresión del eje y, consecuentemente, daños al organismo.

Otras razones por las que se recomienda el uso de glucocorticoides por la mañana es porque estos fármacos son hiperglucemiantes e hipertensores. Se ha demostrado que las hiperglucemias que provocan los glucocorticoides son ligeramente menores en la mañana en comparación con las horas vespertinas, lo que disminuiría el riesgo de crisis glucémicas en pacientes de alto riesgo como los diabéticos. Además, los aumentos de presión arterial nocturna se relacionan con eventos cardiovasculares como infartos, por lo que se recomienda administrar los esteroides por la mañana. A pesar de esto, no se recomienda utilizar los glucocorticoides en pacientes diabéticos. En caso de necesidad, se sugiere monitorizar los niveles de glucemia, ajustar las dosis de medicamentos hipoglucemiantes y administrar los esteroides en relación con la cronofarmacología.

También se recomienda no administrar los glucocorticoides en horas nocturnas, ya que coincide con el ciclo del remodelado óseo. Al ser un ciclo dependiente de mediadores inflamatorios para su desarrollo, la inhibición causada por los glucocorticoides ocasionaría enfermedades a largo plazo como la osteoporosis.

Todas estas recomendaciones, obtenidas a partir de los estudios que fueron analizados, permiten ofrecer la mejor opción terapéutica a los pacientes. Es de suma importancia concientizar al personal médico de que el tratamiento va más allá de diagnosticar y prescribir fármacos rutinariamente, contribuyendo así a mejorar la salud de los pacientes sin causar mayor daño que la propia enfermedad.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFÍCAS

1) Robbins S, Kumar V, Abbas A, Aster J, Cotran R, Perkins J et al. Robbins y Cotran. Novena edición. España: Elsevier; 2015.

2) Yehuda R, Halligan S, Grossman R, Golier J, Wong C. The cortisol and glucocorticoides receptor response to low dose dexamethasone administration in aging combat veterans and holocaust survivors with and without posttraumatic stress disorder. [Internet]. 2002 . Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12242055/

3) Kaur G, Phillips C, Saini B. Timing is important in medication administration: a timely review of chronotherapy research. International Journal of Clinical Pharmacy. International Journal of Clinical Pharmacy. 2013.

4)         Buttgereit F, Smolen J, Cajochen C. Clocking in: chronobiology in rheumatoid arthritis. [Internet]. 2015 . Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25800214/

5)         Selfridge J, Gotoh T, Schiffhauer S, Liu J, Stauffer P, Li A et al. Chronotherapy: Intuitive, Sound, Founded…But Not Broadly Applied. [Internet]. 2016 . Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27699644/

6) Reinberg A, Lewy E, Smolensky M. Cronobiología Básica [Internet]. Cronobio. 2001 [cited 15 November 2020]. Disponible en: http://www.cronobio.es/historia/virey.html

7)         León Lobeck A, Ramos Ríos M. Cronobiología del sistema inmune / Immune system chronobiology. Revista Cuba: Hematología, inmunología y hemoterapia [Internet]. 2020 ;32(3). Disponible en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892016000300004

8)         Cakmur H. Circadian Rhythm and Chronobiology. [Internet]. 2018 . Disponible en: https://www.intechopen.com/books/circadian-rhythm-cellular-and-molecular-mechanisms/circadian-rhythm-and-chronobiology

9)         Ritmos circadianos y cronofarmacología [Libro]. En E. B. Baldomero, Depresión y ritmos circadianos (págs. 15-68). Mallorca: Euromedice.

10) Lezama Asencio P. Rol de quimiocinas y sus receptores en la inflamación. Revista Médica Vallejiana [Internet]. 2006 ;3(2). Disponible en: http://181.224.246.204/index.php/REVISTAMEDICAVALLEJIANA/article/view/2282

11) Brunton L, Knollmann B, Hilal-Dandan R. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. Décimotercera edición. México D.F: McGraw-Hill Interamericana; 2018.

12) García Mejide J, Gómez-Reino Carnota J. Fisiopatología de la Ciclooxigenasa-1 y Ciclooxigenasa-2. Revista Española de Reumatología [Internet]. 2000 ;27(1):33-35. Disponible en: https://www.elsevier.es/es-revista-revista-espanola-reumatologia-29-articulo-fisiopatologia-ciclooxigenasa-1-ciclooxigenasa-2-8546

13)   E. Charmandari, T. Kino, G.P. Chrousos, Glucocorticoids and their actions: an introduction, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1024 (2004) 1–8.

14) Hernández Veliz D, Díaz Landeira J, Aguiar J, Betancourt I, Estévez Álvarez N, Flores Sánchez A. Importancia de variabilidad de la presión arterial. Artículo de revisión. Cardiología. Revista Cubana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular [Internet]. 2016 ;22(1). Disponible en: http://www.revcardiologia.sld.cu/index.php/revcardiologia/article/view/632

15) Czock D, Keller F, Rasche F, Haussler U. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Systemically Administered Glucocorticoids. Clinical Pharmacokinetics [Internet]. 2020 . Disponible en: https://link.springer.com/article/10.2165/00003088-200544010-00003

16) Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hodjegan A, Huatan H, Campbell M, Newell-Price J et al. Modified-release hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. [Internet]. 2009 . Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19223520/

17) Ohdo S. Changes in Toxicity and Effectiveness with Timing of Drug Administration: Implications for Drug Safety. [Internet]. 2003 . Disponible en: https://www.researchgate.net/publication/9036598_Changes_in_Toxicity_and_Effectiveness_with_Timing_of_Drug_Administration_Implications_for_Drug_Safety

18) Scherholz M, Schlesinger N, Androulakis I. Chronopharmacology of glucocorticoids. [Internet]. 2020 [cited 24 November 2020]. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30797955/

19) Song Q, Xie W, Tang Y, Zhang J, Liu J. Genetic variation in the glucocorticoid pathway involved in interindividual differences in the glucocorticoid treatment. [Internet]. 2016 . Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28112586/

20) Ruud M. B, Guzmán Ruiz M, Méndez Hernández R, Rodríguez Cortés B. The suprachiasmatic nucleus; a responsive clock regulating homeostasis by daily changing the setpoints of physiological parameters. [Internet]. 2019 . Disponible en: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1566070218302832

21) Ficha técnica Dexametasona TAD [Internet]. [citado el 24 de noviembre de 2020]. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/81414/FT_81414.pdf

22) Moore JG, Goo RH. Day and Night Aspirin-Induced Gastric Mucosal Damage and Protection by Ranitidine in Man. Chronobiol Int. 1 de enero de 1987;4(1):111-6.

23) Al-Waeli H, Nicolau B, Stone L, Abu Nada L, Gao Q, Abdallah M, et al. Chronotherapy of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs May Enhance Postoperative Recovery. Sci Rep. 16 de enero de 2020;10(1):468.

24) Sedlinsky C. RITMOS CIRCADIANOS, SUEÑO Y SALUD ÓSEA. 2017;13:3.

25) Seibel MJ, Cooper MS, Zhou H. Glucocorticoid-induced osteoporosis: mechanisms, management, and future perspectives. Lancet Diabetes Endocrinol. septiembre de 2013;1(1):59-70.

26) Batlouni M. Antiinflamatorios no esteroides: efectos cardiovasculares, cerebrovasculares y renales. Arq Bras Cardiol. abril de 2010;94(4):556-63.

27) Ollagnier M, Decousus H, Cherrah Y, Levi F, Mechkouri M, Queneau P, et al. Circadian Changes in the Pharmacokinetics of Oral Ketoprofen. Clin Pharmacokinet. 1 de mayo de 1987;12(5):367-77.

28) Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids–new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 20 de octubre de 2005;353(16):1711-23.