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Disbiosis intestinal y desregulación de la inmunidad innata tipo 1: implicación del eje TLR4-interferón en la inflamación sistémica de pacientes post Covid-19

Autor principal: Marco Antonio Garzón Córdoba

Vol. XXI; nº 3; 33

REVISIÓN

Disbiosis intestinal y desregulación de la inmunidad innata tipo 1: implicación del eje TLR4-interferón en la inflamación sistémica de pacientes post Covid-19

Intestinal Dysbiosis and Type I Innate Immunity Dysregulation: Implication of the TLR4–Interferon Axis in Systemic Inflammation of Post COVID-19 Patients

Marco Antonio Garzón Córdoba, María Paula Santana Roa

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 03 – Primera quincena de Febrero de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 3; 33 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0033 – Cómo citar este artículo

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Resumen

La enfermedad COVID-19, causada por el virus SARS-CoV-2, se ha consolidado como una infección multisistémica capaz de alterar el equilibrio intestinal. La interacción del virus con el receptor convertidor de angiotensina 2 (ACE2), expresado en el epitelio gastrointestinal, compromete funciones esenciales de absorción y regulación microbiana, desencadenando una disbiosis intestinal caracterizada por la pérdida de bacterias beneficiosas como Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp. y Roseburia spp., junto con el incremento de especies oportunistas proinflamatorias (Ruminococcus gnavus, Enterococcus spp., Escherichia coli). Este desequilibrio deteriora la barrera epitelial y facilita la translocación de lipopolisacáridos (LPS) hacia la circulación sistémica, donde actúan como potentes activadores del receptor Toll-like 4 (TLR4). La activación sostenida de TLR4 desencadena cascadas intracelulares dependientes de MyD88 y TRIF que estimulan la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNF-α) y modulan la señalización del interferón tipo I (IFN-I), componente esencial de la respuesta antiviral. Esta desregulación coordinada del eje TLR4–IFN-I favorece un estado de inflamación sistémica persistente que interfiere con la resolución inmune y contribuye a la fisiopatología del síndrome post-COVID-19. La reducción simultánea de metabolitos inmunorreguladores como los ácidos grasos de cadena corta (SCFA) agrava la permeabilidad intestinal y perpetúa la activación inflamatoria. En conjunto, la evidencia sugiere que la disbiosis intestinal inducida por SARS-CoV-2 y la sobreestimulación del eje TLR4–interferón tipo I constituyen un mecanismo clave en la persistencia de la inflamación post-viral, abriendo nuevas perspectivas terapéuticas basadas en la restauración de la microbiota y la modulación de la inmunidad innata.

Palabras clave

COVID-19; Disbiosis intestinal; Microbiota intestinal; Receptor tipo Toll 4; Interferón tipo I; Inmunidad innata

Abstract

Coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by SARS-CoV-2, has emerged as a multisystemic infection capable of profoundly disrupting intestinal homeostasis. The interaction of the virus with the ACE2 receptor, expressed in gastrointestinal epithelium, compromises essential absorptive and microbial regulatory functions, triggering intestinal dysbiosis characterized by the loss of beneficial bacteria such as Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp., and Roseburia spp., along with an increase in pro-inflammatory opportunistic species (Ruminococcus gnavus, Enterococcus spp., Escherichia coli). This imbalance deteriorates the epithelial barrier and facilitates the translocation of lipopolysaccharides (LPS) into systemic circulation, where they act as potent activators of Toll-like receptor 4 (TLR4). Sustained TLR4 activation triggers MyD88- and TRIF-dependent intracellular cascades that stimulate the production of pro-inflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, TNF-α) and modulate type I interferon (IFN-I) signaling, an essential component of the antiviral response. This coordinated dysregulation of the TLR4–IFN-I axis promotes persistent systemic inflammation that interferes with immune resolution and contributes to the pathophysiology of post-COVID-19 syndrome. The simultaneous reduction of immunoregulatory metabolites such as short-chain fatty acids (SCFAs) further increases intestinal permeability and perpetuates inflammatory activation. Altogether, evidence suggests that SARS-CoV-2-induced intestinal dysbiosis and overstimulation of the TLR4–type I interferon axis constitute a central mechanism in post-viral inflammation persistence, opening new therapeutic perspectives focused on restoring microbiota balance and modulating innate immune responses.

Keywords

COVID-19; Intestinal Dysbiosis; Gut Microbiota; Toll-Like Receptor 4; Type I Interferon; Innate Immunity

Introducción

El COVID-19, emergió a finales de 2019 en Wuhan, China, como el agente etiológico responsable de una nueva enfermedad viral que rápidamente alcanzó carácter pandémico, esta enfermedad causada por el virus SARS-Cov-2, este virus tiene afinidad por receptores ACE2 de las células humanas, lo que facilita su entrada y replicación intracelular. Aunque inicialmente se describió como una infección predominantemente respiratoria, las investigaciones posteriores evidenciaron su capacidad para afectar múltiples sistemas orgánicos, como lo son el torrente sanguíneo, a nivel neurológico, y también en el tracto gastrointestinal(1), esto último está relacionado a el intestino y la disbiosis asociada al SARS-CoV-2 que provoca un aumento de bacterias patógenas y de componentes bacterianos que activan los TLR. Esto induce inflamación en el epitelio intestinal y contribuye a la activación inmune sistémica(46) a través del eje intestino-pulmón, favoreciendo el daño pulmonar y empeorando el desenlace clínico(47).

Diversos estudios han demostrado que la infección por SARS-CoV-2 genera disbiosis intestinal, definido como el desequilibrio en la composición de la microbiota caracterizado por la disminución de bacterias beneficiosas como Faecalibacterium prausnitzii y Bifidobacterium spp(2). Y el aumento de microorganismos oportunistas, como Enterobacteriaceae y Ruminococcus gnavus(3). La presencia de lipopolisacáridos (LPS) y otros productos microbianos en sangre puede activar de manera anómala al receptor Toll-like 4 (TLR4), un componente esencial de la inmunidad innata encargado de detectar señales de peligro. Su activación excesiva estimula la liberación de citocinas inflamatorias y altera la respuesta del interferón tipo I, una de las principales respuestas defensivas antivirales del organismo(4). Esto favorece estados de inflamación sistémica persistente que se han relacionado con el desarrollo de síntomas prolongados y con el síndrome post-COVID (PASC)(2,31,17). Además del PASC, la activación sostenida de TLR4 se vincula con múltiples enfermedades crónicas de base inflamatoria: en el ámbito cardiovascular, la señalización exacerbada de TLR4 potencia la activación de macrófagos y la progresión de la aterosclerosis con placas inestables y mayor riesgo de eventos coronarios(51); en el sistema nervioso central, la estimulación crónica de TLR4 por endotoxinas circulantes favorece neuroinflamación y activación microglial, procesos implicados en la fisiopatología y aceleración de enfermedades neurodegenerativas como Alzheimer y Parkinson(52,53); en el terreno metabólico, la interacción entre disbiosis intestinal, endotoxemia metabólica y TLR4 contribuye a la resistencia a la insulina, obesidad y progresión hacia diabetes tipo 2(13,21); y a nivel gastrointestinal, la hiperactivación de TLR4 por componentes bacterianos luminales perpetúa inflamación mucosa, disbiosis y la cronicidad de patologías inflamatorias intestinales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, además de trastornos funcionales como el síndrome del intestino irritable(5,4,54).

Esta revisión tiene el objetivo de examinar y hacer una revisión de la evidencia disponible sobre cómo la infección por SARS-CoV-2 altera la microbiota intestinal, promoviendo un estado de disbiosis intestinal que facilita la translocación bacteriana y la activación prolongada del receptor TLR4, lo que interfiere con la señalización del interferón tipo I y perpetúa la inflamación post-COVID-19, estableciendo así un vínculo entre la alteración de la microbiota intestinal y la inflamación crónica observada en el síndrome post-COVID, cuya hipótesis es la infección por SARS-CoV-2 desencadena una disbiosis intestinal que, a través de la activación sostenida de TLR4, promueve la desregulación del interferón tipo I y la inflamación crónica sistémica. Este eje COVID–disbiosis–inflamación podría ser clave para entender la fisiopatología del síndrome post-COVID y abrir nuevas perspectivas terapéuticas enfocadas en restaurar la microbiota intestinal y modular la respuesta inmunitaria innata.

1. Fisiopatología del síndrome post-COVID-19

El COVID-19 es una infección viral causada por el virus del SARS-CoV-2 que, hasta agosto de 2025, ha causado 778,474,217 casos y 7,099,716 muertes(6). El síndrome post-COVID-19, o long-COVID, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), se refiere a la persistencia de síntomas durante semanas o meses después de la infección aguda. El Instituto de Medición y Evaluación de la Salud (IHME) reportó que a finales de 2021, 3,920 millones de personas habían sido infectadas con SARS-CoV-2, y que el 3.7% (144.7 millones) desarrollaron afecciones posteriores a la COVID-19, conforme a la definición clínica de la OMS. Entre los síntomas persistentes se incluyen manifestaciones pulmonares, cardiovasculares, neurológicas, gastrointestinales y físicas, reportadas cada vez con mayor frecuencia a nivel mundial(7).

La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2, emergió a finales de 2019 y fue declarada pandemia en marzo de 2020; aunque afectó inicialmente el tracto respiratorio, rápidamente quedó claro que es una enfermedad multisistémica con manifestaciones que van desde cuadros leves hasta formas graves con disfunción multiorgánica(8). La entrada viral está mediada por la proteína Spike y requiere receptores y proteasas como ACE2 y TMPRSS2, los cuales se expresan en múltiples tejidos fuera del pulmón, incluido el epitelio intestinal, lo que ofrece una base biológica para la afectación gastrointestinal observada en muchos pacientes(9).

El síndrome pos-COVID-19 se posiciona como un problema de salud pública por la discapacidad que condiciona y el número creciente de pacientes que cursan con esta entidad. Es un síndrome complejo y heterogéneo en cuanto a sus manifestaciones clínicas y se presenta en diversos grupos etarios, incluso después de formas leves de la enfermedad. Los síntomas y signos son multisistémicos, variados, sobrepuestos, persistentes, en brotes y fluctuantes al paso del tiempo, lo que limita la calidad de vida y retarda la reintegración de los pacientes a sus actividades cotidianas. Destacan la fatiga, disfunción cognitiva, síndrome de taquicardia postural ortostática, cefalea, estrés postraumático, alteraciones del sueño, disnea, tos, mialgias, artralgias, anosmia, disgeusia, manifestaciones cardiacas y gastrointestinales, por mencionar algunas(10).

A nivel interno la disfunción inmune persistente se ha observado en pacientes con COVID prolongado, caracterizada por una activación continua de células T y B, así como una producción elevada de citocinas proinflamatorias(40). La persistencia viral en tejidos fuera del tracto respiratorio, como el intestino y el sistema nervioso central, ha sido identificada como un factor contribuyente al mantenimiento de los síntomas en el COVID prolongado. La alteración del microbioma gastrointestinal en pacientes con COVID prolongado se asocia con una mayor inflamación sistémica y alteraciones en la función inmunológica(40).

Ver figura 1

2. Disbiosis en la microbiota

Se estima que existen 100 millones de microorganismos en el tracto gastrointestinal humano, superando en número a las células huésped en un factor de 10 y a los genes huésped en un factor de más de 100. Estas bacterias y otros microorganismos como virus, hongos, protozoos, etc. Se conoce colectivamente como la microbiota intestinal(11).

La disbiosis se define como una alteración cuantitativa o cualitativa de la comunidad microbiana que rompe la relación simbiótica con el hospedero, reduciendo funciones protectoras como la producción de SCFA (del inglés Short-Chain Fatty Acids, es decir, ácidos grasos de cadena corta) el cual es un proceso metabólico que ocurre principalmente en el intestino grueso, gracias a la fermentación bacteriana de la fibra dietética y otros carbohidratos e incrementando la abundancia de bacterias oportunistas. Las consecuencias de la disbiosis incluyen pérdida de diversidad microbiana, reducción de metabolitos inmunorreguladores, aumento de permeabilidad intestinal y mayor exposición sistémica a componentes microbianos como los LPS que son moléculas complejas que forman parte de la membrana externa de las bacterias Gram negativas, lo que puede desencadenar o perpetuar inflamación sistémica de bajo grado(12).

Ver figura 2

3. Mediadores inflamatorios y el eje TLR4–interferón tipo 1

Los PAMPs (pathogen-associated molecular patterns) son moléculas microbianas conservadas por ejemplo lipopolisacárido (LPS), peptidoglucanos, flagelinas o ARN viral, que no son propias del hospedero y que actúan como señales de peligro reconocidas por la inmunidad innata; cuando la permeabilidad intestinal aumenta, PAMPs derivados de la microbiota pueden translocarse y alcanzar la circulación, exponiendo al sistema inmune sistémico a estos estímulos(12).

Los Toll-like receptors (TLR) son una familia de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de la inmunidad innata que detectan PAMPs; el TLR4 reconoce principalmente el lipopolisacárido LPS, el LPS es un componente estructural de la membrana externa de bacterias gramnegativas que, al entrar en la circulación por aumento de la permeabilidad intestinal (endotoxemia) y se expresa en el epitelio intestinal, macrófagos y células dendríticas, entre otras células. En escenarios de disbiosis intestinal y aumento de la permeabilidad epitelial, el LPS puede atravesar la barrera intestinal y alcanzar la circulación sistémica, generando endotoxemia(13). Una vez en sangre, el LPS interactúa con el complejo TLR4–MD2–CD14 en macrófagos, células dendríticas y endoteliales, activando dos rutas de señalización: la vía MyD88–NF-κB, que promueve la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-6, TNF-α e IL-1β, y la vía TRIF–IRF3, que induce la producción de interferones tipo I, la activación coordinada o descoordinada de estas rutas determina el perfil inflamatorio y antiviral de la respuesta innata(14). En pacientes con COVID-19, la presencia de LPS circulante se ha correlacionado con niveles elevados de IL-6 y proteína C reactiva, así como con mayor severidad clínica(2,19,20). De manera adicional, se ha demostrado que la proteína Spike del SARS-CoV-2 puede potenciar la activación de TLR4 al sinergizar con el LPS, amplificando la respuesta inflamatoria y reproduciendo patrones semejantes a la sepsis(26,27,28). Esta hiperactivación de TLR4 no sólo explica la tormenta de citocinas en la fase aguda, sino que también podría sostener un estado inflamatorio crónico que subyace al síndrome post-COVID(2,26).

La vía TRIF–IRF3, que induce la producción de interferones tipo I (IFN-I: IFN-α/β) los cuales son citocinas antivirales que inducen genes estimulados por interferones (ISG) y restringen la replicación viral; una respuesta IFN-I precoz y adecuada es protectora, pero una activación tardía, insuficiente o persistentemente elevada puede resultar patogénica al sostener inflamación y daño tisular; durante la infección aguda de COVID-19 y el síndrome post-COVID-19 se han descrito tanto déficits tempranos de IFN-I como firmas persistentes de IFN-I en subgrupos con secuelas, lo que evidencia la complejidad temporal de su papel(15).

Los SCFA (acetato, propionato, butirato) son metabolitos bacterianos clave producidos por fermentación de fibra que nutren enterocitos, mantienen la integridad de las uniones estrechas y ejercen efectos antiinflamatorios epigenéticos (p. ej., inhibición de histona deacetilasas); su reducción, característica de la disbiosis observada en COVID-19, debilita la barrera intestinal y favorece la permeabilidad y translocación microbiana(16).

Es LPS un activador potente de TLR4 y promotor de inflamación sistémica; la presencia de LPS circulante se ha asociado en estudios con marcadores inflamatorios elevados y con mayor severidad en pacientes con COVID-19(17).

Metodología

Estrategia de búsqueda bibliográfica

Se empleó una verificación bibliográfica de artículos en las bases de datos ScienceDirect, Pubmed, Google Academic, Scielo, utilizando las palabras relacionadas al tema trabajado dentro del artículo de revisión en el idioma español e inglés, siendo las palabras clave: «COVID-19», «SARS-CoV-2», «gut microbiota», «intestinal dysbiosis», «TLR4», «interferon signaling», «innate immunity», «gut-lung axis». Adicionalmente, para aumentar la especificidad de la búsqueda se emplearon operadores booleanos y herramientas propias de cada base de datos: se usó AND para combinar conceptos (por ejemplo, («COVID-19» OR «SARS-CoV-2») AND («gut microbiota» OR «intestinal dysbiosis»)), OR para agrupar sinónimos y términos afines, NOT para excluir términos irrelevantes (por ejemplo, («gut microbiota») NOT («plant microbiome»)), comillas para búsquedas de frases exactas («interferon signaling») y paréntesis para controlar el orden lógico en consultas complejas ((«COVID-19» OR «SARS-CoV-2») AND («gut microbiota» OR «intestinal dysbiosis»)) AND («TLR4» OR «interferon type I»).

Criterios de inclusión y exclusión

Los criterios de selección incluyeron: publicaciones en inglés o español; estudios que abordan la relación entre microbiota intestinal y TLR4 en el contexto de infección por SARS-CoV-2 o secuelas post-COVID-19; investigaciones que evaluaran biomarcadores inflamatorios asociados a disbiosis y activación del eje TLR4–interferón tipo I; y diseños relevantes para la hipótesis central, como ensayos clínicos, estudios observacionales (cohortes, casos-control) estudios experimentales preclínicos y revisiones sistemáticas o narrativas. Se excluyeron artículos duplicados, literatura gris (tesis, resúmenes de congresos sin texto completo, comunicados no revisados por pares y reportes institucionales no científicos), trabajos sin texto completo disponible tras intentos razonables de obtención y estudios no pertinentes al objetivo (por ejemplo, microbiomas de plantas o ambientes sin implicación translacional). El cribado se realizó de forma independiente por dos revisores, con resolución de discrepancias por consenso, y se registraron los motivos de exclusión para la construcción del diagrama PRISMA.

Ver Figura 3

Resultados

De acuerdo con la revisión realizada, se analizaron 58 artículos que se relacionan entre infección por SARS-CoV-2, alteraciones de la microbiota intestinal llamada disbiosis, activación de TLR4 y desregulación de la respuesta de interferón tipo I y el síndrome post-COVID19. De los artículos que se revisaron, en conjunto, describen un patrón repetido: una disbiosis persistente caracterizada por pérdida de productores de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y enriquecimiento de taxones o llamados también bacterias oportunistas; aumento de permeabilidad intestinal y translocación de PAMPs (principalmente LPS); activación sostenida de TLR4 con activación de las vías MyD88/NF-κB y TRIF/IRF3; originando un patrón inflamatorio sostenido y una señal del interferón tipo I desordenada que se asocia a los síntomas prolongados del post-COVID.

Los hallazgos principales mostraron que, entre los cambios microbianos reportados a lo largo de los estudios, los más reproducibles fueron la reducción de Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia spp., Eubacterium spp. y Bifidobacterium spp., y el aumento de Enterobacteriaceae (incluyendo Escherichia-Shigella), Ruminococcus gnavus, Enterococcus y ciertos Bacteroides como el B.vulgatus. Este desequilibrio bacteriano se asoció con menor producción de SCFA fecales y plasmáticas, aumento de biomarcadores séricos de permeabilidad y endotoxemia (zonulina y LPS), y elevación persistente de marcadores proinflamatorios (IL-6, TNF-α, PCR) junto con reducción de mediadores reguladores como IL-10.

Los artículos estudiados muestran que desde el epitelio intestinal que se ve afectado por la disbiosis, el paso de LPS al compartimento sistémico activa los TLR4 en macrófagos, células dendríticas y células endoteliales, desencadenando las cascadas dependientes de las vías MyD88 y NF-κB que potencian la síntesis de IL-6, TNF-α e IL-1β, y la vía TRIF junto a IRF3 que induce la producción de interferones tipo I. La revisión ha evidenciado además que LPS y la proteína Spike actúan de forma sinérgica para intensificar la señalización de TLR4, exacerbando la inflamación y provocando una liberación de IFN-I descoordinada en tiempo e intensidad. Además, refuerza la credibilidad biológica de las relaciones descritas entre la disbiosis intestinal, la endotoxemia y los fenómenos clínicos prolongados del síndrome post-COVID.

En cuanto a las intervenciones, los ensayos piloto y estudios clínicos se evaluaron enfoques dirigidos a restaurar la microbiota intestinal (probióticos específicos, prebióticos, simbióticos y trasplante de microbiota fecal) y estrategias inmunomoduladoras (antagonistas de TLR4 en fase preclínica). Los resultados preliminares mostraron mejoras en síntomas gastrointestinales, reducciones parciales de marcadores inflamatorios y, en algunos casos, mejoría total de los síntomas. No obstante, la heterogeneidad en cepas utilizadas, dosis, duración y diseño de los estudios limita la generalización y la comparación directa con tratamientos estándar.

Los resultados obtenidos en la revisión sustentan la hipótesis propuesta de que la infección por SARS-CoV-2 desencadena una disbiosis intestinal que, a través de la activación sostenida de TLR4, promueve la desregulación del interferón tipo I y la inflamación crónica sistémica. la revisión nos lleva a pensar que las terapias pueden tener diferentes enfoques dirigidos a restaurar la función microbiana y la producción de SCFA, pueden reforzar la barrera mucosal para reducir translocación de PAMPs, y también un enfoque terapéutico en modular selectivamente la señalización de la inmunidad innata. Finalmente, los resultados subrayan la necesidad urgente de ensayos aleatorizados, estandarizados y con seguimiento a largo plazo que validen la eficacia y seguridad de las intervenciones microbiológicas e inmunológicas y que establezcan criterios de clasificación clínica basados en biomarcadores como lo es el perfil microbiano funcional; niveles de SCFA; LPS/LBP; zonulina; y patrones de expresión génica de TLR4/IFN-I).

Ver tabla 1

Discusión

El microbioma intestinal desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la salud general y de la función inmunitaria(48). Sin embargo, la disbiosis intestinal tras el COVID-19 se ha estudiado como un factor clave en las alteraciones inflamatorias y metabólicas observadas tras la infección. Diversos estudios indican que el SARS-CoV-2 modifica significativamente la microbiota intestinal, provocando la pérdida de bacterias comensales beneficiosas y el aumento de microorganismos oportunistas(41). Estos cambios pueden afectar la función inmunitaria, la barrera intestinal y favorecer una inflamación persistente, lo que es muy relevante en la relación del intestino y las manifestaciones prolongadas del COVID-19(42).

Disbiosis intestinal y pérdida de bacterias comensales post-COVID-19

La evidencia revisada respalda que la infección por SARS-CoV-2 altera significativamente la microbiota intestinal, produciendo una disbiosis caracterizada por la pérdida de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta (SCFA) y el aumento de bacterias oportunistas(18). Esta alteración compromete la integridad de la barrera epitelial, permitiendo la translocación de lipopolisacárido (LPS) hacia la circulación sistémica. Este fenómeno activa los receptores TLR4 y altera la señalización del interferón tipo I, favoreciendo un estado inflamatorio crónico(18).

Según Zuo y col., 2020 tras la infección, se encontró una pérdida sostenida de bacterias comensales antiinflamatorias como Faecalibacterium prausnitzii, Bifidobacterium spp. y Roseburia spp., junto con un aumento de bacterias oportunistas como Enterobacteriaceae y Ruminococcus gnavus(19). Esta composición disbiótica persiste tras la eliminación del virus y la resolución de los síntomas respiratorios, lo que sugiere un impacto prolongado de la COVID-19 en la microbiota intestinal(19).

Se ha descrito que los pacientes con mayor gravedad de la enfermedad mostraron una marcada reducción en las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, lo que indica una alteración de la barrera intestinal y la homeostasis inmunitaria(20). Asimismo, los pacientes con COVID-19 exhibieron alteraciones sustanciales en la composición de la microbiota fecal, caracterizadas por una diversidad microbiana reducida y un agotamiento de taxones comensales beneficiosos como Faecalibacterium y Bifidobacterium(20). Esta disbiosis intestinal observada en pacientes con COVID-19 se asocia con una mayor inflamación sistémica y alteraciones en la función inmunológica(35).

Según Yeoh y col. 2021 incluso después de la recuperación, la microbiota intestinal no retorna completamente a la normalidad. Tras un estudio realizado se obtuvo que en comparación con los sujetos sin COVID-19, la microbiota intestinal de los 27 pacientes recuperados se mantuvo significativamente distinta, con disminución de E. rectale, R. bromii, F. prausnitzii y Bifidobacterium longum(2). Estas reducciones se asociaron con mayores niveles de citocinas proinflamatorias como TNF-α, CXCL10, CCL2 e IL-10, lo que sugiere que estos taxones pueden participar en la regulación inmunitaria(2).

Según Ma y col. en su revisión sistemática «A systematic review of gut microbiota profile in COVID-19 patients and among those who have recovered from COVID-19», se identificaron 27 estudios que compararon el perfil de la microbiota intestinal en pacientes con COVID-19 y en aquellos que se habían recuperado, en comparación con controles sanos. Usaron técnicas de secuenciación del gen 16S rRNA y análisis de diversidad alfa y beta para evaluar la composición de la microbiota intestinal, junto con análisis de la abundancia relativa de taxones bacterianos comparando entre grupos mediante métodos estadísticos apropiados. Los hallazgos principales indicaron una disminución de la microbiota en pacientes con COVID-19 y en aquellos recuperados respecto a controles sanos; además, en los pacientes con COVID-19 se observó un enriquecimiento de Bacteroidetes y una disminución de Firmicutes, así como una reducción de bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta, como Faecalibacterium, Ruminococcus y Bifidobacterium, que no se restauraron a niveles normales en los pacientes recuperados(39).

Además, se ha reportado un daño severo del microbioma intestinal caracterizado por pérdida de diversidad y reducción de taxones anaerobios, incluyendo Faecalibacterium, género inmunoprotector y productor de SCFA cuya disminución se asocia con la disrupción de la barrera intestinal(21). Esta tendencia también se observó en pacientes con infecciones bacterianas secundarias durante la hospitalización(21).

Ver figura 4

De manera consistente, la microbiota intestinal de pacientes con COVID-19 estaba gravemente disbiótica, caracterizada por una expansión de patógenos condicionantes y una reducción en microbios beneficiosos como Bacteroides, Blautia, Coprococcus, Dialister, Faecalibacterium, Lachnospira, Oscillospira, Prevotella, Roseburia y Ruminococcus(22). Incluso tres meses después de la recuperación, los pacientes mostraron una menor diversidad microbiana y depleción de comensales beneficiosos como Eubacterium hallii, F. prausnitzii, Intestinimonas butyriciproducens, Roseburia inulinivorans y Ruminococcus bromii(22). Esta reducción podría interrumpir la homeostasis inmune intestinal y favorecer una inflamación excesiva(22).

Asimismo, la riqueza microbiana no se restablece completamente ni siquiera seis meses después de la recuperación, y esta pérdida se ha correlacionado con un deterioro en la función pulmonar(22). La depleción de especies inmunomoduladoras como F. prausnitzii y E. rectale también se ha vinculado con niveles séricos elevados de TNF, IL-10, CXCL10 y CXCL2, indicando que estos microorganismos podrían limitar la inflamación(23).

Por otra parte, en pacientes COVID-19 positivos se observó una disminución de las familias Bacteroidaceae, Ruminococcaceae y Lachnospiraceae, importantes productoras de SCFA. Su reducción podría afectar las respuestas inmunes del huésped frente al SARS-CoV-2(24). A nivel de género, Faecalibacterium, Adlercreutzia y Eubacterium brachy tampoco se recuperaron tras la enfermedad(24).

Según Ferreira-Junior y col. 2022 en pacientes post-COVID-19 se registraron aumentos significativos de géneros como Parabacteroides, Bacteroides, Alistipes, Bilophila y Flavonifractor, mientras que Dorea, Streptococcus, Bifidobacterium y Akkermansia mostraron una reducción marcada(25). Además, el uso de antibióticos durante la fase aguda agravó la disbiosis, disminuyendo Bifidobacterium y bacterias productoras de butirato, e incrementando Enterobacteriaceae. En conjunto, estos hallazgos sugieren que la disbiosis intestinal post-COVID-19, potenciada por el uso indiscriminado de antibióticos, podría estar asociada con las manifestaciones clínicas persistentes de la enfermedad(25).

Zuo y col. (2020) realizaron un estudio comparativo entre pacientes con COVID-19 e influenza H1N1 para evaluar las alteraciones en la microbiota intestinal. Los autores observaron que en comparación con los controles sanos, los pacientes con COVID-19 presentaron una diversidad bacteriana significativamente reducida; una mayor abundancia relativa de patógenos oportunistas como Streptococcus, Rothia, Veillonella y Actinomyces; y una menor abundancia relativa de simbiontes beneficiosos. Además, señalaron que la riqueza comunitaria promedio y la diversidad microbiana fueron significativamente menores en los pacientes con COVID-19 y H1N1 que en los controles sanos, según los índices de diversidad de Shannon y Chao, lo que evidencia un estado de disbiosis intestinal asociado a la infección viral(34).

Mańkowska-Wierzbicka y col. 2022, realizaron un análisis de heces donde los pacientes con COVID-19 mostraron una disminución significativa en la diversidad microbiana y una alteración profunda en la composición de la microbiota intestinal en comparación con los controles sanos. Los autores observaron que las bacterias beneficiosas pertenecientes a los géneros Faecalibacterium y Roseburia, productoras de butirato, estaban reducidas, mientras que se incrementaron los géneros potencialmente patógenos como Enterococcus y Streptococcus(20). Esta disbiosis intestinal se asocia con una mayor producción de citocinas proinflamatorias, como IL-6, TNF-α e IFN-γ, que son características de la tormenta de citoquinas observada en casos graves de COVID-19(37).

Translocación bacteriana y activación sostenida de TLR4–interferón

Tras la producción de la disbiosis intestinal el receptor Toll-like 4 (TLR4) desempeña un papel central en la respuesta inmunitaria innata, al reconocer patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), desencadena la producción de interferones tipo I(26) y una tormenta de citocinas que se define como una sobreproducción aguda y una liberación descontrolada de marcadores proinflamatorios, tanto a nivel local como sistémico(49).

Según Aboudounya y Heads 2021, la glucoproteína Spike del virus se une a TLR4 y activa su señalización, aumentando la expresión del receptor ACE2 en la superficie celular y facilitando la entrada viral(26). De esta forma, SARS-CoV-2 no solo utiliza ACE2 como vía de entrada, sino que también estimula TLR4, promoviendo una respuesta inflamatoria intensa y sostenida(26).

Varios estudios coinciden en que TLR4 es uno de los principales mediadores de la hiperinflamación observada en la COVID-19 grave. Se ha reportado que, en comparación con otros receptores de la familia TLR, TLR4 desempeña un papel más significativo en la iniciación y mantenimiento de la respuesta inflamatoria(4). Su sobreexpresión genera un ciclo de retroalimentación donde la activación continua del receptor amplifica la liberación de citocinas proinflamatorias, lo que agrava el daño tisular y la severidad de la enfermedad(4). Además, se ha propuesto que la activación aberrante de TLR4 podría contribuir a complicaciones como la miocarditis y el daño multiorgánico observados en pacientes con COVID-19(26).

A este proceso se suma la disbiosis intestinal, la cual puede mantener activa la vía TLR4 de manera persistente. La alteración del microbioma intestinal genera un aumento de la permeabilidad de la mucosa («intestino permeable»), permitiendo el paso de lipopolisacáridos (LPS) bacterianos al torrente sanguíneo(12). Estos LPS se unen a la proteína de unión al LPS (LBP) y posteriormente al complejo TLR4/MD-2, activando una respuesta inflamatoria(27). En este contexto, se ha observado que la proteína Spike del SARS-CoV-2 potencia la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) cuando coexiste con niveles bajos de LPS, amplificando la producción de citocinas proinflamatorias(27).

La activación crónica de TLR4 por productos microbianos y virales no solo mantiene la inflamación, sino que también interfiere con la señalización antiviral del interferón tipo I. Normalmente, el IFN-I se produce de forma transitoria para limitar la replicación viral; sin embargo, cuando TLR4 se activa de manera sostenida, esta señal se vuelve desregulada, generando daño tisular, alteraciones inmunes y síntomas prolongados, como los observados en el síndrome post-COVID(18).

La evidencia que hay en los diferentes artículos apoya este vínculo. En pacientes con COVID-19, se ha informado un aumento de las moléculas inflamatorias mediadas por TLR4 en las células mononucleares de sangre periférica, en comparación con controles sanos(28). Entre los mediadores más incrementados se encuentra S100A9 el cual es una alarmina y ligando de TLR4, la cual se propuso como biomarcador de inflamación sistémica(28). Estos hallazgos refuerzan la conexión entre la señalización del TLR4 y la inflamación patológica en COVID-19, planteando que la modulación de esta vía podría tener valor terapéutico(28).

Según Sahanic y col. 2023, el análisis transcriptómico de tejidos pulmonares y macrófagos humanos mostró que el SARS-CoV-2 activa la vía canónica TLR4-MyD88, asociada con una respuesta proinflamatoria intensa mediada por NF-κB. Además, demostraron que el bloqueo experimental de TLR4 evita la liberación exagerada de citocinas en macrófagos infectados con diferentes variantes del virus, lo que confirma el papel directo de esta vía en la hiperinflamación(29).

En conjunto, la revisión sugiere que la translocación bacteriana y la disbiosis intestinal mantienen una activación sostenida del TLR4, la cual se potencia por la interacción del SARS-CoV-2 con la proteína Spike. Esta sinergia entre factores virales y microbianos podría ser clave para comprender la inflamación persistente y las manifestaciones prolongadas del COVID-19.

Ver figura 5.

Estrategias terapéuticas basadas en la restauración de la microbiota

En esta revisión sistemática recopilamos algunas opciones de terapias según varios autores.

Según Stasi y Bellini (2025), la estrategia terapéutica para el post-COVID-19 incluye varios objetivos, muchos de los cuales están dirigidos a modular la microbiota intestinal, especialmente cuando los síntomas son principalmente gastrointestinales(30). De este modo, la modulación de la microbiota intestinal podría representar una estrategia terapéutica prometedora para mejorar los resultados clínicos en pacientes con COVID-19, especialmente en aquellos con disbiosis intestinal severa(36).

Dada la relevancia del microbioma en la modulación inmunitaria y en la respuesta frente a la infección, su preservación resulta crucial. Se han explorado estrategias terapéuticas orientadas a modular la microbiota para mitigar los efectos del COVID-19(44).

De acuerdo con Wang y col 2024, la modulación del microbioma intestinal mediante probióticos, prebióticos y trasplante de microbiota fecal (FMT) condujo a mejoras en múltiples síntomas relacionados con el síndrome post-COVID (PACS), incluyendo fatiga, pérdida de memoria, dificultad para concentrarse, malestar gastrointestinal y alteraciones en el sueño y el estado de ánimo(31). Asimismo, los autores señalan que el microbioma intestinal alterado es uno de los mecanismos plausibles implicados en la patogénesis del PACS; han surgido numerosos estudios para cerrar la brecha entre los síntomas persistentes y la disbiosis del microbioma intestinal(31).

La utilización de probióticos para inducir y aumentar la inmunidad antiviral puede no solo actuar como un adyuvante ingerible, potenciando la respuesta inmune a la infección por SARS-CoV-2 a nivel de la integridad de la barrera y la inmunidad innata y adaptativa, sino también actuar de forma profiláctica para prevenir la infección y mejorar la protección proporcionada por los regímenes de vacunas actuales. Los probióticos pueden modificar la disbiosis microbiana intestinal, mejorar el sistema inmunológico del huésped y estimular la señalización inmune, aumentando la inmunidad sistémica(38).

Además, Stasi y Bellini (2025) destacan que los postbióticos como bacteriocinas, ácidos grasos de cadena corta y exopolisacáridos, han demostrado efectos inmunomoduladores, antiinflamatorios y antivirales(31).

Según Yousef y col. (2024), en su revisión The effect of microbiome therapy on COVID-19-induced gut dysbiosis, realizaron 27 estudios con probióticos, prebióticos y simbióticos en pacientes con COVID-19. Las intervenciones con Lactobacillus y Bifidobacterium bajaron síntomas y mortalidad; los prebióticos como galactooligosacáridos y fructooligosacáridos mejoraron la microbiota e inflamación; y los simbióticos disminuyeron la mortalidad y aumentaron el aclaramiento viral. Los autores concluyen que las terapias basadas en la microbiota tienen efectos inmunomoduladores y clínicos positivos en la recuperación post-COVID-19(45).

Por su parte, Atieh y col. (citados por Stasi y Bellini, 2025) informan que la administración de vitaminas K2 y D3 en pacientes con COVID-19 prolongado produjo una mejoría significativa en el índice RECOVER Long COVID, en el número de síntomas persistentes y en varios marcadores intestinales e inflamatorios, lo que sugiere un efecto beneficioso sobre el equilibrio de la microbiota(30), también las fibras tienen efectos beneficiosos al equilibrar la microbiota intestinal(50).

Finalmente, los autores subrayan que actualmente se están desarrollando estudios para probar fármacos antivirales que puedan actuar sobre los reservorios virales a cualquier nivel donde se encuentren; y estudios emergentes respaldan el papel de las terapias dirigidas al microbioma(30).

Igualmente algunos estudios han sugerido el uso de probióticos para equilibrar la composición del microbioma intestinal hacia un ecosistema más diverso que pueda fortalecer nuestro sistema inmunitario y regular la inflamación, uno de los primeros síntomas del COVID-19(43).

Modulación farmacológica e inmunonutrición dirigida al eje TLR4–IFN-I

Según Ahmad y col. (2023), el Eritoran (E5564), un antagonista del TLR4 desarrollado originalmente para tratar la sepsis, ha mostrado potencial para reducir la tormenta de citocinas inducida por SARS-CoV-2 al bloquear la activación del TLR4. De forma similar, el inhibidor TAK-242 (resatorvid) se une al dominio intracelular del TLR4, impidiendo la señalización mediada por MyD88 y TRIF, y podría representar una estrategia terapéutica eficaz para disminuir la inflamación sistémica en pacientes con COVID-19(4).

Asimismo, Ahmad y col. (2023) destacan que diversos compuestos naturales, como la curcumina, la quercetina y el resveratrol, han demostrado capacidad para modular la expresión o activación del TLR4, reduciendo así la respuesta inflamatoria exacerbada asociada a la infección por SARS-CoV-2(4).

También Yoo y col. (2020) señalan que los antagonistas de TLR4, como Eritoran y TAK-242, inhiben las vías MyD88/NF-κB y TRIF/IRF3, reduciendo la producción de IL-6, TNF-α e IFN-I. Aunque su aplicación en COVID-19 sigue en fase experimental, estos fármacos representan una alternativa racional para mitigar la inflamación sostenida derivada de la disbiosis intestinal. Además, la inmunonutrición dirigida, basada en fibras fermentables, ácidos grasos poliinsaturados y polifenoles, puede modular la composición microbiana intestinal y restaurar la señalización del interferón tipo I de manera fisiológica(32).

Perspectivas futuras e integración multidimensional de la evidencia

Esta revisión sistemática que realizamos nos lleva a proponer un análisis metabolómico profundo que identifique mediadores bioactivos que actualmente no pueden ser controlados por aproximaciones clínicas convencionales(19,2,21,17). La metabolómica, integrada con señales inmunológicas y perfiles microbianos, permitirá mapear rutas funcionales como el metabolismo de SCFA, índoles y quinureninas, que sostienen la inflamación y la disfunción de barrera(2,55,56). Este enfoque no solo describe «qué cambia», sino «qué mediadores mantienen» el bucle de endotoxemia y activación de TLR4 en el post-COVID(21,18).

A mediano y largo plazo, el reto científico consiste en consolidar modelos fisiopatológicos unificados que integren evidencia microbiológica, inmunológica y metabólica(56,45). Futuras investigaciones deberán combinar metagenómica y metatranscriptómica para definir funciones microbianas alteradas; proteómica y metabolómica para capturar ejes inmunometabólicos activos; y mediciones seriadas de permeabilidad y endotoxemia (LBP, LPS funcional, zonulina) para anclar e integrar los fenotipos clínicos(55,21,56). Con estos datos será posible caracterizar con precisión los perfiles de disbiosis asociados al síndrome post-COVID y evaluar la eficacia de intervenciones personalizadas en ensayos adaptativos(19,45).

El objetivo es desarrollar biomarcadores predictivos y de monitorización de inflamación persistente que integren firmas microbianas, paneles de citocinas y huellas metabolómicas; estos marcadores permiten identificar a los pacientes que más se beneficiarían de estrategias terapéuticas dirigidas y guiar decisiones basadas en respuesta temprana(2,56,45). La estratificación por riesgo biológico, y no sólo por síntomas, es esencial para incrementar la eficacia y la seguridad de las intervenciones(55,18).

El abordaje del síndrome post-COVID no debe limitarse al control sintomático: debe centrarse en restaurar la integridad de la microbiota intestinal y modular con precisión el eje TLR4–interferón tipo I, rompiendo el ciclo inflamatorio que perpetúa el daño sistémico(17,51,53). Comprender y manipular esta red microbiota–inmunidad–metabolismo representa un paso decisivo hacia terapias dirigidas y traslacionales que trascienden la fase aguda del COVID-19 y aborden sus secuelas desde una perspectiva inmunometabólica integral(19,21,56).

Impacto económico y carga sanitaria

El impacto clínico de PASC se traduce también en una carga económica para los sistemas de salud y para la sociedad en general. Los pacientes con secuelas prolongadas presentan mayor utilización de recursos sanitarios como lo son las consultas, pruebas diagnósticas más seguidas, rehabilitación y mas prescripciones farmacológicas con gasto de medicamentos y mayor riesgo de absentismo laboral y pérdida de productividad, lo que eleva los costos directos e indirectos asociados a la enfermedad. Estudios recientes estiman que la atención médica y la pérdida de productividad derivadas de las secuelas post-COVID generan un incremento significativo del gasto sanitario anual en poblaciones afectadas, particularmente entre grupos de mayor riesgo y aquellos con comorbilidades preexistentes(57,58).

Desde la perspectiva de las intervenciones propuestas en esta revisión (ómicas integradas, biomarcadores, ensayos adaptativos y terapias dirigidas al microbioma/TLR4), invertir en investigación transnacional y en programas de estratificación y prevención podrían tener un mejor costo-beneficio a mediano plazo si permite reducir consultas repetidas, hospitalizaciones, dependencia de terapias sintomáticas crónicas y pérdida de productividad. Evaluaciones económicas futuras deben incorporar modelado de costos directos de salud, costos indirectos por pérdida de productividad y análisis de costo-efectividad de estrategias de diagnóstico (por ejemplo, paneles metabolómicos) e intervenciones (restauración de eubiosis, moduladores de TLR4) para orientar decisiones de asignación de recursos y políticas públicas sanitarias(57,58).

Conclusiones

Esta revisión brinda evidencia nuestra hipótesis y se llega a la conclusión que la infección por SARS-CoV-2 puede provocar cambios persistentes en la microbiota intestinal que favorecen la entrada de microorganismos al torrente circulatorio y mantienen la activación de TLR4 con alteración de la respuesta de interferón tipo I. Esta relación mantiene una inflamación sistémica que explica, la aparición y persistencia de síntomas multisistémicos en especial los gastrointestinales e inflamatorios en pacientes con síndrome post-COVID19, con altos gastos económicos y algunas otras consecuencias de los efectos del virus, que aún no sabemos qué otras patologías con el tiempo pueda provocarnos, como algunas comorbilidades o defectos de herencia genética que perjudique a nuestros descendientes.

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Anexos

Ver Anexos

Figura 1. Esquema de revisión sistemática del tema a evaluar. COVID 19, disbiosis e inflamación a nivel intestinal.

Figura 2. Disbiosis intestinal.

Figura 3. Diagrama de la metodología. Revisión sistemática PRISMA

Figura 4. Heatmap de taxones tras impacto del SARS-CoV2 en la microbiota.

Tabla 1. Biomarcadores evaluados tras la disbiosis.

Figura 5. Interacción Covid-19-TLR4- interferón tipo 1

Sobre los autores

Marco Antonio Garzón Córdoba
Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá, Colombia. ORCID: 0009-0005-5043-1540

María Paula Santana Roa
Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá, Colombia. ORCID: 0009-0007-8059-1056

Autor de correspondencia:
Marco Antonio Garzón Córdoba
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Sobre el artículo

Fecha de recepción: 10 de enero de 2026

Fecha de aceptación: 30 de enero de 2026

Fecha de publicación: 6 de febrero de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0033

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.

 

Citación (Vancouver):
Garzón Córdoba MA, Santana Roa MP. Disbiosis intestinal y desregulación de la inmunidad innata tipo 1: implicación del eje TLR4-interferón en la inflamación sistémica de pacientes post Covid-19. Revista Electrónica de PortalesMedicos.com [Internet]. 2026 [citado 6 Feb 2026]; XXI(3):33. Disponible en: https://doi.org/10.64396/v21-0033