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Eficacia y seguridad de apixabán, revisión bibliográfica

Eficacia y seguridad de apixabán, revisión bibliográfica

Autora principal: Irene Florencia Amarilla Lanzas

Vol. XVII; nº 19; 777

Efficacy and safety of apixaban, literature review

Fecha de recepción: 07/09/2022

Fecha de aceptación: 10/10/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 19; 777

AUTORA:

Irene Florencia Amarilla Lanzas. Especialista en Hematología y Hemoterapia. F.E.A. Hospital Segovia. Segovia. España.

La autora del presente manuscrito declara que:

Ha participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

RESUMEN:

La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente y presenta una morbimortalidad significativa. Los AVK, tradicionalmente usados como tratamiento anticoagulante para esta patología, presentan limitaciones importantes. Los ACOD surgen como una alternativa adecuada a estos fármacos. El apixabán está aprobado para prevención del riesgo de ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV y para tratamiento de la  trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Los dos grandes estudios pivótales han demostrado la superioridad de este fármaco, en pacientes con FANV, en términos de prevención de ictus y embolia sistémica, en reducción de complicaciones hemorrágicas y en cuanto a disminución de la mortalidad.

PALABRAS: Fibrilación auricular, prevención ictus, anticoagulación, anticoagulantes orales de acción directa, apixabán, factores de riesgo cardiovasculares.

ABSTRACT:

Atrial fibrillation (AF) is the most frequent cardiac arrhythmia and presents a significant morbidity and mortality. Vitamin K antagonist (VKA) used as anticoagulant treatment for this pathology, present important drawbacks. Non-vitamin K oral antagonist are an adequate alternative to these drugs. Apixaban has been approved as a preventive treatment for stroke and systemic embolism, and as treatment in deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Pivotal studies have shown that apixaban was superior to warfarin in preventing stroke or systemic embolism, caused less bleeding, and resulted in lower mortality.

KEYWORDS: Atrial fibrillation, stroke prevention, anticoagulation, non–vitamin K oral anticoagulants, apixaban, cardiovascular risk factor.

Introducción

Los anticoagulantes orales (ACO) son fármacos usados para reducir el riesgo de Ictus y embolia sistémicas en pacientes con fibrilación auricular y en el tratamiento de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente y presenta una morbimortalidad significativa. Uno de los objetivos principales del tratamiento es evitar las complicaciones graves, como la aparición de episodios tromboembólicos, para lo que se usan fármacos anticoagulantes. (1)

La prevalencia de FA en la población general española mayor de 40 años es del 4,4%. La prevalencia total es similar en varones que, en mujeres, pero se observan diferencias en función de la edad, observándose un gran incremento a partir de los 60 años.(2)

Según guías europeas recientes, se recomienda la estratificación del riesgo de ACV de los pacientes con FA según la escala CHA2DS2- VASC.  Para estratificar el riesgo de ictus en el paciente con FA no valvular (FANV) se han utilizado distintas escalas de riesgo, pero desde el año 2012 que las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) recomendaron el uso de la escala CHA2DS2-VASC se ha convertido en la más utilizada. Por lo general, los pacientes sin factores clínicos de riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) no necesitan tratamiento antitrombótico. Hay evidencia de que los pacientes varones con CHA2DS2-VASc ≥ 2 puntos y las mujeres con puntuación mayor o igual a 3 puntos se benefician de los ACO. Las tasas de ACV y tromboembolia varían considerablemente en pacientes con CHA2DS2-VASc de 1 o 2 puntos debido a las diferencias en los resultados, las poblaciones y el estado de anticoagulación, sin embargo, existe evidencia de que hay indicación de tratamiento anticoagulante en pacientes con CHA2DS2-VASc ≥ 1 punto para los varones y ≥ 2 puntos para las mujeres. (3)

 El tratamiento anticoagulante se asocia a un aumento del riesgo de complicaciones hemorrágicas, por esto, la estratificación del riesgo de sangrado debe formar parte de la evaluación del paciente antes de comenzar la anticoagulación. La clasificación aceptada y publicada en las guías de práctica clínica para el manejo de pacientes con FA es la escala HAS-BLED (hipertensión, función renal/hepática anormal, ACV, historia o predisposición de sangrado, INR lábil, edad avanzada [>65 años], fármacos/alcohol simultáneamente). Fue creada a partir de una cohorte de 3.978 pacientes europeos con FA del EuroHeart Survey, publicada en 2010. (4)

Dentro de los ACOs encontramos por un lado los antagonistas de la vitamina K (AVK), y por otro los anticoagulantes orales directos (ACODs), que incluyen Dabigatrán, Apixabán, Edoxabán y Rivaroxabán. (5)

La warfarina y otros AVK fueron los primeros anticoagulantes empleados en pacientes con FA. Los ACOD, como el inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) y los inhibidores del factor Xa (apixabán, edoxabán y rivaroxabán), son una alternativa adecuada a los AVK. (5)

Aunque presentan una alta efectividad para la prevención de complicaciones tromboembólicas, el uso de AVK, requiere ajuste de dosis y gran parte de los pacientes presentan de forma continuada cifras fuera de rango y mal control terapéutico, lo que ha incitado la aparición de alternativas a estos fármacos, los ACODs. (6)

La calidad de la anticoagulación de los pacientes en tratamiento con AVK se calcula mediante el tiempo en rango terapéutico (TRT) calculado mediante la fórmula de Rosendaal (7). Se considera correcto si es mayor de 65%.

Los ACODs fueron aprobados por la FDA (United States Food and Drug Administration) en 2012. En el caso de apixabán, se aprobó su uso como tratamiento para prevención del riesgo de ictus y embolia sistémica en 2012, y como alternativa en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en 2014. (8)

Los ACOD se posicionan en la Guias de Práctica Clínica como primera opción terapéutica, con un nivel de evidencia IA, para la prevención del Ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV. En España, la AEMPS (Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios) estableció una limitación al uno de los ACODs a través de un IPT publicado el 24 de Septiembre 2012 y con una actualización en el 2016. (9)

Los AVK, tradicionalmente usados como tratamiento anticoagulante por excelencia, presentan inconvenientes importantes, como la necesidad de monitorización de forma regular, que se realiza mediante la medición del INR y la presencia de ventana terapéutica estrecha, lo que disminuye indirectamente la seguridad y eficacia. Además, la farmacocinética y farmacodinámica son impredecibles, en cuanto a que dependen del metabolismo del CYP 450 que presenta una gran variabilidad individual. Interaccionan con múltiples fármacos que alteran el INR, así como con variaciones en la dieta, debido a variaciones en la concentración de vitamina K y el inicio del tratamiento requiere administración conjunta con otro anticoagulante, habitualmente heparina. (10,11)

Estas circunstancias, entre otras, han limitado su uso en la práctica clínica y ha impulsado la búsqueda de fármacos anticoagulantes orales de más fácil manejo. Los ACOD no necesitan monitorización mediante estudio de coagulación. Se ha demostrado que aparecen menos eventos hemorrágicos durante su uso. El efecto anticoagulante es predecible y por tanto tienen una amplia ventana terapéutica. Presentan escasas interacciones con otros fármacos o alimentos y han demostrado superioridad frente a AVK en la prevención de ACV en pacientes con FA, así como en el tratamiento de la trombosis venosa profunda. (12)

¿Cuándo cambiar de AVK a ACOD?

Los ACOD fueron inicialmente aprobados por las agencias reguladoras europeas para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Con posterioridad, han sido desarrollados para la prevención de complicaciones tromboembólicas en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa.

Se define la FANV como aquella que no se asocia a estenosis mitral u otra valvulopatía significativa que requiera tratamiento específico programado o ya efectuado (prótesis, valvuloplastia). (13)

En España, como se ha comentado anteriormente, existe una limitación al uso de los ACODS como primera opción terapéutica a través de un IPT de la AEMPS y un visado autonómico que limite aún más el acceso a estos fármacos así como establece grandes diferencias entre comunidades autónomas dentro del territorio español.

Situaciones en las que los AVK continúan siendo la opción terapéutica recomendada (IPT 2016)

  • Pacientes ya en tratamiento con AVK y buen control de INR.
  • Nuevos pacientes con fibrilación auricular no valvular en los que esté indicada la anticoagulación. Salvo que exista algún criterio que justifique iniciar el tratamiento con nuevos anticoagulantes
  • Fibrilación auricular con afectación valvular, definida como estenosis mitral moderada/severa u otra valvulopatía significativa que requiera tratamiento específico (prótesis, valvuloplastia). Dabigatrán se encuentra contraindicado mientras que no existen datos con los demás ACOD en dicha población.

Entonces, ¿en qué situaciones podríamos usar los ACOD como primera línea de tratamiento?

  • Pacientes con hipersensibilidad conocida o con contraindicación específica al uso acenocumarol o warfarina.
  • Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal (HIC) (excepto durante la fase aguda) en los que se valore que los beneficios de la anticoagulación superan el riesgo hemorrágico.
  • Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios de alto riesgo de HIC, definido como la combinación de HAS-BLED ≥ 3 y al menos uno de los siguientes: leucoaraiosis grado III-IV y/ o microsangrados corticales múltiples.
  • Pacientes en tratamiento con AVK que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves a pesar de un buen control de INR.

Sin embargo, la mayor parte de la población con FA de años de evolución sigue tratamiento con AVK, ¿qué pacientes se beneficiarían de cambio a ACOD?

  • Pacientes que han iniciado tratamiento con AVK en los que no es posible mantener un control de INR dentro de rango (2-3) a pesar de un buen cumplimiento terapéutico. Se considerará que el control de INR es subóptimo cuando el porcentaje de tiempo en rango terapéutico (TRT) sea inferior al 65%. (13) El periodo de valoración es de al menos los últimos 6 meses, excluyendo los INR del primer mes (por considerarse tiempo de ajuste de dosis) o periodos de cambio debidos a intervenciones quirúrgicas o dentales u otros procedimientos invasivos, etc. que conlleven la modificación de la pauta de AVK.
  • Imposibilidad de acceso al control de INR convencional.

Cuando se decide el cambio de AVK a ACOD la elección del fármaco se debe hacer en función de las características clínicas del paciente. Hay tener en cuenta las contraindicaciones, comorbilidades y el tratamiento de base del mismo, así como el cumplimiento terapéutico. (14)

Para hacerlo correctamente debemos conocer las características de cada fármaco que se resumen en la tabla 1.

La elección del ACOD más adecuado para cada paciente debe ser individualizada teniendo en cuenta el perfil clínico del paciente, factores de riesgo y antecedentes personales. A esto hay que añadir las interacciones farmacológicas de los ACOD, que aunque son menores que los AVK, no son despreciables.

Para comprender las ventajas que ofrece con los respecto a los AVK es fundamental comprender su mecanismo de acción:

  • Los AVK inducen anticoagulación inhibiendo la activación de los factores dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X). Esto sucede mediante la inhibición de enzimas que participan en el ciclo de activación de la vitamina k y que trae como consecuencia la depleción de proteínas vitamina k-dependientes.
  • Los ACOD inducen anticoagulación inhibiendo la actividad de los factores Xa y IIa mediante unión a su sitio de activación. (10)

El Apixabán inhibe tanto al factor Xa unido a proteínas como libre. Tiene pico de actividad a las 2-3 horas tras la ingesta y una actividad biológica del 50-66%. Su vida media es de unas 8-15 horas. Se metaboliza principalmente por el citocromo 3A4. Un 25% de su eliminación es renal. (5,10)

Indicaciones:

Las indicaciones de apixabán según aparece reflejado en ficha técnica, son:

  • Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA).
  • Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla.
  • Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos (ver en sección 4.4 pacientes con EP hemodinámicamente inestables). (15)

Administración:

El Apixabán se administra vía oral, como formulación de 2,5 o 5 mg cada 12h. No es necesaria su asociación con las comidas.

La disminución de la dosis es necesaria en pacientes que presenten 2 de las 3 características siguientes:

  • Edad mayor o igual a 80 años
  • Creatinina sérica mayor o igual a 1,5 mg/dl.
  • Peso corporal menor o igual a 60 kg.

Los dos estudios pivótales que demuestran la eficacia de apixabán frente a Warfarina, son el estudio ARISTOTELE y el AMPLIFY.

El estudio ARISTOTELE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, donde se comparan la eficacia y seguridad del apixabán frente a Warfarina para la prevención del ictus o embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular y al menos un factor de riesgo adicional para ictus

Según Granger et al, (16) la tasa de ictus hemorrágico fue un 49% más baja en el grupo de pacientes tratados con apixabán frente al grupo tratado con Warfarina. Y la tasa de ictus isquémico o de origen incierto fue un 8% más baja en el grupo de apixabán.

En cuanto a la presentación de hemorragias: hemorragias mayores, definidas según los criterios de ISTH (17) aparecieron en un 2,13% de los pacientes del grupo en tratamiento con apixabán por año, comparado con un 3,09% de los pacientes del grupo de la Warfarina por año.

Hay resultados aún más satisfactorios, en cuanto a reducción de la tasa de hemorragias graves definiéndolas de acuerdo a los criterios GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) y TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction). Figuras 1 y 2.

El estudio AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy), es un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, donde se compara la eficacia y seguridad del apixabán con la eficacia y seguridad de terapias convencionales (enoxaparina y Warfarina), en pacientes con trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o ambos.

Agnelli et al (18) consideraban el resultado de eficacia primaria, el tromboembolismo venoso recurrente. Este apareció en un 2,3% (59 de los 2609 pacientes) de los pacientes en el grupo que fue tratado con apixaban, frente a un 2,7% (71 de 2635) pacientes que fueron tratados con terapia convencional (p< 0,001).

Dentro de los eventos venosos tromboembólicos, diferencian entre:

  • Tromboembolia pulmonar fatal
  • Muerte en la que el TEP no pudo ser descartado
  • Tromboembolia pulmonar no fatal con o sin TVP
  • TVP aislada

Dentro de los pacientes que presentaban trombosis venosa profunda al inicio del estudio, el resultado de eficacia primaria tuvo lugar en un 2,2 % (38 de 1698 pacientes) de los pacientes del grupo del apixabán, frente a un 2,7 % (47 de 1736 pacientes) de los pacientes del grupo que recibió terapia convencional.

Dentro de los pacientes que presentaban tromboembolismo pulmonar al inicio del ensayo, el resultado de eficacia primaria tuvo lugar en un 2,3 % (21 de 900 pacientes) de los pacientes del grupo del apixabán, frente a un 2,6 % (23 de 886 pacientes) de los pacientes del grupo que recibió terapia convencional.

Hemorragias mayores aparecieron en un 0,6% (15 de 2676 pacientes) de los pacientes del grupo en tratamiento con apixabán y en un 1,8% (49 de 2689 pacientes) de los pacientes en tratamiento con terapia convencional.

El estudio AMPLIFY (Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy), es un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, donde se compara la eficacia y seguridad del apixabán con la eficacia y seguridad de terapias convencionales (enoxaparina y Warfarina), en pacientes con trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar o ambos.

Agnelli et al (18) consideraban el resultado de eficacia primaria, el tromboembolismo venoso recurrente. Este apareció en un 2,3% (59 de los 2609 pacientes) de los pacientes en el grupo que fue tratado con apixaban, frente a un 2,7% (71 de 2635) pacientes que fueron tratados con terapia convencional (p< 0,001).

Dentro de los eventos venosos tromboembólicos, diferencian entre:

  • Tromboembolia pulmonar fatal
  • Muerte en la que el TEP no pudo ser descartado
  • Tromboembolia pulmonar no fatal con o sin TVP
  • TVP aislada

Dentro de los pacientes que presentaban trombosis venosa profunda al inicio del estudio, el resultado de eficacia primaria tuvo lugar en un 2,2 % (38 de 1698 pacientes) de los pacientes del grupo del apixabán, frente a un 2,7 % (47 de 1736 pacientes) de los pacientes del grupo que recibió terapia convencional.

Dentro de los pacientes que presentaban tromboembolismo pulmonar al inicio del ensayo, el resultado de eficacia primaria tuvo lugar en un 2,3 % (21 de 900 pacientes) de los pacientes del grupo del apixabán, frente a un 2,6 % (23 de 886 pacientes) de los pacientes del grupo que recibió terapia convencional.

Hemorragias mayores aparecieron en un 0,6% (15 de 2676 pacientes) de los pacientes del grupo en tratamiento con apixabán y en un 1,8% (49 de 2689 pacientes) de los pacientes en tratamiento con terapia convencional. Figuras 3 y 4.

Contraindicaciones tratamiento anticoagulante oral

Situaciones generales en las que la terapia anticoagulante oral (TAO), (ya sea con AVK o ACOD) está contraindicada o ésta es inconveniente:

  • Pacientes que no colaboren y no estén bajo supervisión. Por ejemplo: pacientes con deterioro cognitivo significativo, alcohólicos o con trastornos psiquiátricos, no supervisados.
  • Hemorragia aguda, incluyendo hemorragia gastrointestinal, intracraneal, urogenital o del sistema respiratorio, pericarditis aguda, derrames pericárdicos y endocarditis infecciosa.
  • Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistema nervioso central.
  • Hipertensión grave y/ o no controlada.
  • Enfermedades hepáticas o renales graves
  • Alteración de la hemostasia con riesgo clínicamente relevante de hemorragia: hepatopatía asociada a coagulopatía; diátesis hemorrágica o discrasia sanguínea hemorrágica; trombocitopenias con recuentos plaquetarios inferiores a 50.000/ mm3; aumento de la actividad fibrinolítica, tratamiento concomitante con fibrinolíticos.

¿Qué limitaciones presenta el uso de ACOD/ANTIXa?

  • No hay un tratamiento aprobado en Europa para revertir el efecto anticoagulante en caso de necesidad
  • No existe una prueba estandarizada para medir la concentración del fármaco en sangre.
  • Su uso está contraindicado en pacientes con prótesis valvulares
  • Debido a la eliminación renal y el metabolismo hepático su uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (FG< 15 mil/min) e insuficiencia hepática. (12)

Una de las principales dudas en la práctica clínica es, cuándo es necesario medir el efecto de los ACOD. Aquí hay que distinguir dos conceptos:

  • Monitorización: que se refiere al ajuste de dosis, basado en resultados obtenidos de test de laboratorio que determinan el nivel de anticoagulación. (19)
  • Medición: que hace referencia a la determinación del nivel de anticoagulación o de la concentración del fármaco después de la administración de una dosis fija.

Que los ACOD no necesiten ajuste de dosis basada en test de laboratorio, no significa que la medición de la concentración en sangre del fármaco o sea útil en determinados supuestos: (19)

  • Realización de trombólisis
  • Procedimientos quirúrgicos o invasivos
  • Aparición de eventos adversos, trombóticos o hemorrágicos
  • Necesidad de reversión de la anticoagulación
  • Peso corporal extremo
  • Interacciones con otros fármacos
  • Sobredosis

Pero ¿qué método es el más adecuado para medir la acción de los ACOD?

Los ACOD afectan a los tests generales de manera dependiente de la dosis. El tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) puede proporcionar una evaluación cualitativa de la presencia de dabigatrán. El tiempo de protrombina (TP) puede proporcionar una evaluación cualitativa de la presencia de inhibidores Xa. Ninguno de estos test es sensible para la valoración cuantitativa de estos fármacos

Niveles de anti Xa: La inhibición del factor Xa se produce de forma lineal y dosis dependiente por el fármaco anti Xa presente en el plasma (rivaroxabán, edoxabán o apixabán). El factor Xa residual se mide mediante un substrato cromogenico específico. La ausencia de actividad anti-factor Xa excluye la presencia de concentraciones clínicamente relevantes de fármaco inhibidores del anti-Xa

Otra de las situaciones que podían constituir una desventaja con respecto a los AVK, es la hemorragia aguda.

¿Qué hacer en caso de hemorragia y que terapias están disponibles para usar reversión al tratamiento anticoagulante?

Dependiendo de la gravedad de la situación clínica y de la vida media del fármaco utilizado, la suspensión del tratamiento puede ser suficiente para revertir el efecto anticoagulante en caso de sangrado. (20)

Si es necesario revertir de forma inmediata la anticoagulación, hay que tomar medidas que se pueden dividir en específicas y no específicas.

Las no específicas incluyen administración de complejo de protombina u otros factores procoagulantes.

Las medidas específicas vas dirigidas directamente al agente anticoagulante, mediante anticuerpos monoclonales en el caso del dabigatrán o mediante moléculas que se unen de forma competitiva al fármaco, en el caso de los anti Xa.

El andexanet alfa es una proteína recombinante, análoga del factor Xa, que se une a los fármacos inhibidores del anti Xa, sin desencadenar actividad protrombótica.

Fue desarrollada como un antídoto universal para revertir el efecto anticoagulante de los inhibidores directos del factor Xa. En mayo de 2018, andexanet alfa ha recibido su primera aprobación en Estados Unidos para ser usado en pacientes en tratamiento con rivaroxabán y apixabán, en situaciones de hemorragia incontrolada que amenace la vida del paciente. Este fármaco está bajo revisión regulatoria en EEUU y bajo desarrollo clínico en Japón. (21)

Ver anexo

Bibliografía

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  10. Van Gorp RH, Schurgers LJ. New Insights into the Pros and Cons of the Clinical Use of Vitamin K Antagonists (VKAs) Versus Direct Oral Anticoagulants (DOACs). 2015 Nov 17;7(11):9538-57.
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