Enfermedad hepática de causa ocupacional. Revisión de las guías de práctica clínica
Autora principal: Ana Belén Julián Gomara
Vol. XIX; nº 6; 160
Occupational liver diseases. Review of clinical practice guidelines
Fecha de recepción: 11/02/2024
Fecha de aceptación: 19/03/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 6 Segunda quincena de Marzo de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 6; 160
Autores:
Ana Belén Julián Gomara (1), María Soto Palacín (1), Rosana Urdaniz Borque (2), Cynthia Pérez Rivarés (3) | Noelia Lázaro Fracassa (4) | Sara Urdaniz Borque (5)
(1) Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España | (2) Hospital Universitario de Álava, Vitoria, España | (3) Hospital General, Valencia, España | (4) Hospital San Jorge, Huesca, España | (5) Centro de Atención a la Discapacidad, Huesca, España.
Resumen:
La prevalencia de la enfermedad hepática de causa ocupacional es en general desconocida, y su diagnóstico suele ser de exclusión y en ocasiones difícil. Puede deberse tanto a una exposición aguda como a una exposición prolongada en el tiempo, siendo esta última la más frecuente. Existen determinados factores, como el consumo de alcohol o la presencia de enfermedad hepática previa, que pueden aumentar el riesgo de desarrollarla.
Múltiples productos se han relacionado con su aparición, pudiendo mimetizar cada uno de ellos un amplio espectro de formas clínicas, cuyo manejo será el específico de cada enfermedad. Destacar la relación del cloruro de vinilo con el desarrollo de angiosarcoma hepático, un tumor compuesto por células endoteliales atípicas, con invasión vascular precoz y mal pronóstico por su rápido crecimiento. Las medidas de prevención adoptadas en los últimos años han ayudado a disminuir la prevalencia de las enfermedades hepáticas de causa ocupacional, si bien previsiblemente nuevas causas saldrán a la luz en el futuro.
Palabras clave: hígado, enfermedad ocupacional, cloruro de vinilo, angiosarcoma.
Abstract:
The prevalence of occupational liver disease is generally unknown, and its diagnosis is usually challenging and one of exclusion. It can be due to both acute exposure and prolonged exposure, being the prolonged exposure the most common cause. There are some risk factors, such as alcohol consumption or the presence of previous liver disease, that can increase the probability of developing liver injury.
Multiple products have been related to its appearance, each of them being able to mimic a wide spectrum of clinical forms, which management will be specific to each disease. It is important to highlight the relationship of vinyl chloride with the development of hepatic angiosarcoma, a tumour composed of atypical endothelial cells, with early vascular invasion and poor prognosis due to its rapid growth. The prevention measures adopted in recent years have helped to reduce the prevalence of occupational liver diseases, although new causes are expected to come to light in the future.
Keywords: liver, occupational disease, vinyl chloride, angiosarcoma
Declaración de buenas prácticas: los autores de este manuscrito declaran que todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
INTRODUCCIÓN
Una amplia variedad de productos químicos ha sido relacionada con enfermedad hepática de causa ocupacional, sin embargo, existen datos epidemiológicos limitados sobre el tema. Esta puede deberse tanto a una exposición accidental puntual como a una exposición menor pero prolongada en el tiempo. En referencia a esta última, tener en cuenta que es en general más frecuente, pero suele tener un inicio insidioso, no suelen existir test específicos para medir la toxicidad ni datos patognomónicos de la enfermedad, y además la dosis interna del tóxico no suele ser decisiva. Debido a estas circunstancias, el diagnóstico de la enfermedad hepática de causa ocupacional suele ser un diagnóstico de exclusión y en ocasiones difícil. Por tanto, a pesar de la certeza de la existencia de múltiples productos químicos hepatotóxicos en una amplia variedad de puestos de trabajo, la prevalencia de las enfermedades hepáticas de causa ocupacional es en general desconocida.
DEFINICIÓN DE DAÑO HEPÁTICO EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA DE CAUSA OCUPACIONAL
La definición de daño hepático agudo en la enfermedad hepática de causa ocupacional se basa fundamentalmente en datos bioquímicos, que no son específicos del tóxico ni suelen correlacionarse con el pronóstico de la enfermedad. Estos datos bioquímicos son los mismos utilizados para definir el daño hepático asociado a fármacos, dada la similitud clínica e histopatológica (1). El patrón puede ser predominantemente hepatocelular si destaca la elevación de alanina aminotransferasa (ALT), de tipo colestásico si predomina la elevación de fosfatasa alcalina o mixto (1):
- Niveles de ALT mayores o igual a 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
- Niveles de fosfatasa alcalina mayores o iguales a 2 veces el LSN (sobre todo si se acompaña de elevación de gamma-glutamil transferasa (GGT) en ausencia de enfermedad ósea).
- Niveles de ALT mayores o iguales a 3 veces el LSN junto con elevación de bilirrubina total por encima de 2 veces el LSN.
Tener en cuenta que, debido a las diferencias en el aclaramiento de ALT y fosfatasa alcalina, existe una tendencia a adoptar un patrón de tipo colestásico/mixto. La clasificación debe realizarse en función de los hallazgos analíticos observados en el diagnóstico inicial.
La dificultad sin embargo radica en definir la enfermedad hepática crónica asociada a productos químicos de causa ocupacional, mucho más frecuente que el daño hepático agudo. En estos casos, los criterios anteriormente expuestos no son aplicables, porque hay una pobre relación entre las alteraciones analíticas y la gravedad del daño hepático. El diagnóstico del daño hepático debido a una exposición prolongada en el tiempo a un producto se basa fundamentalmente en pruebas de imagen y en los hallazgos histopatológicos, pudiendo mimetizar un amplio espectro de formas clínicas (2).
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE ENFERMEDAD HEPÁTICA DE CAUSA OCUPACIONAL
Entender el que hace a un trabajador particular más susceptible de desarrollar daño hepático tras la exposición a un producto químico determinado es un apartado clave (3).
- Edad: parece existir un aumento del riesgo directamente proporcional a la edad, sin embargo, el efecto neto es desconocido. Por ejemplo, un aumento del tejido adiposo con la edad, particularmente en las mujeres, podría estar relacionado con un aumento del riesgo de desarrollar enfermedad hepática de causa ocupacional en relación a productos químicos lipofílicos.
- Sexo: por otro lado, el sexo femenino también parece ser un factor de riesgo, aunque con escasa evidencia en humanos.
- Interacciones farmacológicas: considerar como factor de riesgo la toma de algunos fármacos, principalmente de aquellos que se metabolizan a nivel hepático o inductores enzimáticos. Considerar también la posible exposición simultánea a diferentes productos químicos, pudiendo generar un efecto sinérgico en el daño hepático agudo.
- Consumo de alcohol
- Enfermedad hepática preexistente
FORMAS CLÍNICAS Y TÓXICOS
DAÑO HEPÁTICO AGUDO
La principal forma es mediante inhalación del producto. Muchos productos descritos están abandonados debido a su toxicidad.
Daño hepatocelular
- Productos usados como refrigerantes o productos de limpieza: tetracloruro de carbono. Es típico el daño hepático fulminante con síntomas a las 24-48 horas postexposición, cuya producción de hecho está prohibida desde 2010 debido a su contribución a la destrucción de la capa de ozono.
- Aislantes de productos eléctricos: PCBs (compuestos organoclorados o policlorobifenilos), también prohibidos.
- Inducción anestésica: halotano, utilizado en los años 50 y descrito en varias series de casos como causante de necrosis hepática.
Destacar que, en diversas situaciones, el daño hepático se puede acompañar de afectación a nivel de otros órganos, como puede ser a nivel renal, pulmonar o cutáneo (4).
Colestasis/patrón mixto
- Metilendianilina: materiales de aislamiento
- Paraquat: herbicida
DAÑO HEPÁTICO CRÓNICO
Esteatohepatitis
Se ha relacionado con la exposición a diversos disolventes orgánicos (sobre todo esteatosis), trabajadores de la industria petroquímica, pesticidas y con el cloruro de vinilo. Puede ser indistinguible de la esteatohepatitis no alcohólica, destacando que se ve descrita en individuos sin factores de riesgo. De hecho, hay publicaciones en las que se describe la presencia de esteatohepatitis en trabajadores de la industria petroquímica, en los que se observaba que la mayoría de ellos no presentaba una resistencia a la insulina, e incluso existía una tendencia a la desaparición de la enfermedad al cesar la exposición al tóxico (5).
Fibrosis
Se ha relacionado con la exposición a PCBs y al cloruro de vinilo, relacionado claramente con la aparición de fibrosis periportal. También se ha descrito un exceso de muertes por cirrosis se en mujeres trabajadoras del caucho, en relación a la exposición con nitrosaminas (6).
Lesiones vasculares
Se relacionan fundamentalmente con el cloruro de vinilo.
– Síndrome de obstrucción sinusoidal: asociado con daño endotelial en los sinusoides hepáticos, predominantemente a nivel centrolobulillar, provocando dilatación sinusoidal y congestión, con atrofia de las células hepáticas y fibrosis a nivel venoso microscópico (anteriormente conocido como enfermedad veno-oclusiva hepática).
– Enfermedad portosinusoidal vascular: consiste en obliteración venosa portal asociada a fibrosis periportal. Se ha relacionado como lesión precursora del angiosarcoma. Previamente conocida como esclerosis hepatoportal (7).
Estas dos entidades se han relacionado también con el sulfato de cobre, utilizado fundamentalmente con fungicida para eliminación de hongos y algas de piscinas.
-Peliosis: consiste en el desarrollo de múltiples espacios quísticos llenos de sangre, no cubiertos de células endoteliales, como resultado de un daño a nivel sinusoidal. Suele observarse de forma concomitante dilatación sinusoidal.
Estas entidades suelen ser asintomáticas, si bien puede desarrollarse hepatopatía franca e insuficiencia hepática. En la peliosis hepática pueden producirse hemorragias hepáticas espontáneas por rotura de los quistes.
Tumores hepáticos
Fundamentalmente relacionados con la exposición al cloruro de vinilo (8).
- Angiosarcoma
- Hemangioendotelioma epitelioide hepático: tumor vascular infrecuente que suele manifestarse en forma de lesiones hepáticas múltiples
- Hepatocarcinoma
Por otro lado, los PCBs y pesticidas presentan asociaciones controvertidas con la aparición de tumores hepáticos. Existen pocos casos descritos y los estudios publicados no permiten extraer conclusiones con significación estadística.
CLORURO DE VINILO
Gas incoloro, sintético, que por lo general se maneja como líquido bajo presión, y utilizado para la fabricación de PVC (policloruro de vinilo), material plástico para productos que van desde tuberías y revestimientos, bolsas de sangre y tubos hasta alambres y aislamiento de cables.
La relación entre la exposición a este producto y la aparición de angiosarcoma hepático comienza a describirse en los años 70. Actualmente existe una serie de limitaciones de exposición laboral, y el ministerio de sanidad ha elaborado diversos protocolos en relación a la exposición a este producto, además de existir métodos de control ambiental.
Mencionar las entidades clínicas más conocidas que se han visto relacionadas con el VCM.
CLORURO DE VINILIO Y HEPATOCARCINOMA
El riesgo de hepatocarcinoma se ve incrementado con la duración de la exposición (entre 10 y 40 años) y la dosis acumulativa. Existen casos descritos de hepatocarcinoma en pacientes con exposición al cloruro de vinilio sin antecedentes de cirrosis o enfermedad hepática previa (aunque puede existir sinergismo entre el consumo de alcohol o la presencia de infección viral); y simultáneamente a la aparición de angiosarcoma.
CLORURO DE VINILIO Y ANGIOSARCOMA
Tumor compuesto por células endoteliales atípicas, con invasión vascular precoz y mal pronóstico por su rápido crecimiento y diagnóstico en fases avanzadas de la enfermedad. Es la asociación más reconocida entre tóxicos de causa ocupacional y tumores hepáticos. Macroscópicamente está compuesto por nódulos hemorrágicos mal definidos, con áreas sólidas y quísticas. No es infrecuente observar en las células tumorales amplificación de los genes MYC y FLT4. Su aparición tiene una latencia media de 32 años; y en estos casos es típico encontrar mutaciones en KRAS G12D. Se ha descrito un mayor riesgo de desarrollo de angiosarcoma que de hepatocarcinoma en trabajadores expuestos al cloruro de vinilo (9).
CLORURO DE VINILIO Y ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA
Existe un aumento en la prevalencia de fibrosis periportal entre trabajadores con exposición previa al cloruro de vinilo. Sin embargo, recalcar, que según un metaanálisis llevada a cabo en 2012 en el que se incluyeron más de 40000 trabajadores expuestos, con 203 casos de éxitus, no se encontró un aumento de mortalidad por cirrosis, con un riesgo relativo total de 0.73.
RECOMENDACIONES
El diagnóstico de enfermedad hepática de causa ocupacional se basa en una sospecha. Por lo tanto, para poder establecer causalidad, debe llevarse a cabo una anamnesis completa, indagando en la historia ocupacional del paciente y descartando otras causas más comunes de daño hepático, ya que no existen biomarcadores específicos que puedan ayudarnos a identificar una exposición que tuvo lugar años atrás. Por otro lado, es importante prestar atención a posibles factores de riesgo que pueden hacer a un trabajador particular más susceptible de desarrollar enfermedad hepática de causa ocupacional, de cara a prevenirla en la medida de lo posible, bien eliminando de la industria ciertos productos o bien controlando su exposición.
Debido a su conocimiento, la prevalencia de la enfermedad hepática ocupacional se haya en descenso, gracias a las medidas de prevención llevadas a cabo en los lugares de trabajo en los últimos años. Sin embargo, tener en cuenta que pueden producirse exposiciones a productos tóxicos de forma accidental, y previsiblemente nuevas causas de enfermedad hepática de causa ocupacional saldrán a la luz en el futuro.
Por último, recalcar que el manejo de la enfermedad vendrá determinado por la naturaleza y gravedad de la lesión.
BIBLIOGRAFÍA
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- Clinical Practice Guidelines: occupational liver diseases. J Hepatol. 2019.
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- Guido M, Sarcognato S, Pelletti G, Fassan M, Murer B, Snenghi R. Sequential development of hepatocellular carcinoma and liver angiosarcoma in a vinyl chloride-exposed worker. Hum Pathol 2016;57:193–196.
- Kenneth A Mundt, Linda D Dell, Lori Crawford, and Alexa E Gallagher. Quantitative estimated exposure to vinyl chloride and risk of angiosarcoma of the liver and hepatocellular cancer in the US industry-wide vinyl chloride cohort: mortality update through 2013. Occup Environ Med. 2017 Oct; 74(10): 709–716