Esclerosis lateral amiotrófica: una revisión sobre avances terapéuticos y nuevas perspectivas
Autor principal: Yimmy Díaz González
Vol. XX; nº 12; 763
Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Review of Therapeutic Advances and New Perspectives
Fecha de recepción: 2 de junio de 2025
Fecha de aceptación: 26 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 763
Autores:
Yimmy Díaz González, Médico Cirujano, Investigador independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0006-5653-0694
Alyssa Alens Chan, Médica Cirujana, Investigadora independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0007-5760-4613
Joan Fishman Freer, Médica Cirujana, Investigadora independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0003-2711-274X
Daniela Alvarado Madriz, Médica Cirujana, Investigadora independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0001-8974-684X
Hilary Alvarado Meza, Médica Cirujana, Investigadora independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0009-6973-4444
Marcelo Barany Zúñiga, Médico Cirujano, Investigador independiente, San José, Costa Rica, https://orcid.org/0009-0003-3548-8376
Resumen
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa poco frecuente cuya presentación clínica clásica se caracteriza por debilidad muscular progresiva y síntomas de desgaste neuromuscular que se propagan conforme progresa el cuadro. No obstante, la ELA presenta una notable heterogeneidad clínica, fenotípica, genética y pronóstica, lo que representa un desafío significativo para el desarrollo de nuevos tratamientos. Actualmente, únicamente el riluzol, la edaravona y el tofersen han sido aprobados por la FDA y la EMA para su uso en ELA, sin embargo su eficacia e impacto sobre el curso de la enfermedad son limitados. En contraste, el panorama futuro es más esperanzador, ya que existe una gran cantidad de ensayos clínicos que investigan opciones terapéuticas emergentes para esta patología. Tal es el caso del masitinib, la metilcobalamina en dosis elevadas, la terapia génica y terapia con células madre. Además, también se encuentran en fases sumamente tempranas de investigación el uso de nanotecnología, exosomas y factores neurotróficos en ELA. Esta revisión pretende describir las opciones terapéuticas con las que se cuenta en la actualidad, así como los desafíos y perspectivas a futuro que se tienen en relación con la ELA.
Palabras clave
esclerosis lateral amiotrófica, enfermedades de motoneurona, terapias emergentes, avances terapéuticos, terapia génica, terapias dirigidas, ensayos clínicos.
Abstract
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rare neurodegenerative disease, classically characterized by progressive muscle weakness and neuromuscular wasting symptoms that worsen over time. However, ALS shows marked clinical, phenotypic, genetic, and prognostic heterogeneity, which poses a significant challenge for the development of new treatments. Currently, only riluzole, edaravone, and tofersen have been approved by the FDA and EMA for ALS treatment, though their efficacy and impact on disease progression remain limited. In contrast, the outlook for future therapies appears more promising, as numerous ongoing clinical trials are investigating emerging therapeutic strategies. These include agents such as masitinib, high-dose methylcobalamin, gene therapy approaches, and stem cell-based interventions. Additionally, early-stage research is exploring the therapeutic potential of nanotechnology, exosomes, and neurotrophic factors. This review aims to summarize current therapeutic options and highlight the main challenges and future perspectives in the treatment of ALS.
Keywords
amyotrophic lateral sclerosis, motor neuron diseases, emerging therapies, therapeutic advances, gene therapy, targeted therapies, clinical trials.
Introducción
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa poco frecuente que resulta difícil de reconocer principalmente en fases tempranas [1]. Su presentación clínica clásicamente se caracteriza por debilidad muscular progresiva en extremidades y síntomas de desgaste neuromuscular que se extienden a medida que progresa el cuadro, sumando síntomas que implican afectación tanto de motoneurona superior como inferior. Se debe tener presente la heterogeneidad de su sintomatología, ya que hasta un 30% de pacientes pueden debutar con síntomas bulbares. Además, se ha encontrado una fuerte asociación con síntomas cognitivos y afectación del comportamiento, llegando a considerar la ELA y la demencia fronto-temporal (DFT) como dos extremos de un mismo espectro clínico [2]. La variabilidad de la enfermedad no se reduce a sus manifestaciones sino también, a su aspecto genético, ya que se ha determinado hasta la fecha que aproximadamente 40 genes diferentes están implicados en la forma hereditaria de la enfermedad. Por esto, se ha redefinido la enfermedad como síndrome neurodegenerativo clínica y genéticamente heterogéneo con manifestaciones motoras y extra-motoras, diferentes fenotipos y mecanismos fisiopatológicos [3].
A nivel epidemiológico, su incidencia global ronda alrededor de 1.68 personas-año, pero varía según la región mostrando mayor incidencia en Norteamérica y Europa y menor incidencia en Asia [1,4]. Por otra parte, se han documentado variaciones por sexo en cuanto a evolución y pronóstico, donde los hombres tienden a tener un deterioro de la función motora más lento pero índices de supervivencia más bajos [1,5]. Sumado a esto, se ha visto una mayor prevalencia de la enfermedad en pacientes con historia familiar de ELA o DFT [1,6].
Por su compleja naturaleza, variabilidad de presentación y pronóstico, así como su baja incidencia, la ELA representa un desafío considerable para la elaboración de nuevas posibilidades terapéuticas. Esta revisión pretende describir las opciones con las que se cuenta en la actualidad, así como los desafíos y perspectivas a futuro que se tienen en relación con la enfermedad.
Metodología
La presente revisión tiene como objetivo explorar los avances terapéuticos recientes y las nuevas perspectivas de la esclerosis lateral amiotrófica. Para esto se realizó una búsqueda bibliográfica en la que se utilizaron las siguientes bases de datos: PubMed, SciELO, UpToDate y Cochrane library. Se incluyeron artículos en inglés y español, tanto revisiones como estudios clínicos, priorizando ensayos controlados, revisiones sistemáticas y artículos publicados en revistas indexadas. De la misma manera se filtraron los artículos de manera que su fecha de publicación estuviera comprendida entre 2015 y 2025. Esto último con el objetivo de enfocar el manuscrito en la literatura más reciente e innovadora.
Etiopatogenia
La ELA se ha clasificado hasta la actualidad en una variante familiar (aprox. 10-15% de los casos) y una esporádica (aprox. 85-90%) [1]. Como se mencionó anteriormente, se han identificado cerca de 40 genes diferentes que se relacionan con la ELA, siendo las mutaciones en SOD1, C9orf72, FUS y TARDBP las más frecuentes. A estas cuatro mutaciones se les puede atribuir un 70% de los casos de ELA familiar (ELAf) y un 15% de los casos de ELA esporádica (ELAe) [1,7,8].
Las mutaciones en los genes mencionados usualmente son heredados de manera dominante (pero no siempre con penetrancia completa) [8] y llevan a neurodegeneración de motoneuronas superiores e inferiores a través de compromiso en el metabolismo de ARN, alteración de proteostasis, defectos de citoesqueleto, fallas en el tráfico celular o disfunción mitocondrial [1,8-12]. Esto desencadena mecanismos patológicos como agregación proteica, excitotoxicidad por glutamato, estrés oxidativo, inflamación, etc [1,13]. Por lo que, conforme progresa el avance tecnológico son cada vez más los casos a los cuales se les puede atribuir una relación etiopatogénica con estas mutaciones, sin embargo sigue existiendo un gran porcentaje de casos en donde no se logra atribuir del todo la enfermedad a una mutación conocida o incluso estas tienen herencia oligo- o poligénica [8].
En los últimos años además, se han encontrado correlación entre factores ambientales y ELA. Tal es el caso de tóxicos como metales pesados, solventes orgánicos, formaldehído, insecticidas, campos electromagnéticos y β-N-methylamino-L-alanine (BMAA). Así también se ha visto conexión con el ejercicio físico, fumado, consumo del alcohol, índice de masa corporal, dieta y estilo de vida [7]. Esto permite evidenciar la extensa variedad de factores tanto genéticos como ambientales que intervienen en la etiopatogenia de la ELA, además brinda a su vez una perspectiva de posibles blancos terapéuticos para atacar la enfermedad [7-12].
Terapias actuales
Hasta la fecha existen solamente tres medicamentos aprobados por la US Food and Drug Administration (FDA) y solamente dos de ellos están también aprobados por la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento de ELA. Primeramente el riluzol, que fue el primero en ser aprobado en el año 1995 y posteriormente la edaravona que logró ser comercializada en el año 2017 [13,14]. Más recientemente, Tofersen fue aprobado por la FDA en 2023 y por la EMA en 2024. De estos, solamente la Edaravona no ha sido autorizada por la EMA [15].
El riluzol particularmente, actúa inhibiendo la liberación y aumentando la recaptura de glutamato en las terminales presinápticas y también, inhibiendo de manera no competitiva los receptores AMPA y NMDA postsinápticos, evitando de esta manera la excitotoxicidad que parece ser un mecanismo fisiopatológico relevante en la degeneración neuronal. No obstante, aún se desconoce el mecanismo primario de la toxicidad por glutamato en ELA [14]. Clínicamente se ha visto que el riluzol ha demostrado prolongar la supervivencia hasta por 3 meses en ensayos clínicos aleatorizados en comparación con placebo [16,17]. Pese a ello, existe evidencia de estudios retrospectivos en pacientes fuera del contexto de ensayos clínicos (Real World Evidence, RWD) que parece indicar que el Riluzol podría extender la supervivencia hasta por 6-19 meses [17]. Sin embargo, también existen estudios retrospectivos que indican que es probable que el medicamento prolongue la supervivencia en estadíos avanzados de ELA (estadio 4 del King´s Clinical Staging System) donde ya hay gran compromiso de la calidad de vida y no extendiendo estadíos tempranos ni prolongando la duración general de la enfermedad [16]. Además de que tiene efectos adversos comunes como náuseas, vómitos, astenia e incluso graves como neutropenia, hepatitis, pancreatitis, entre otros [13].
Por otra parte, la edaravona se trata de un antioxidante carroñero de radicales libres utilizado primeramente como terapia en evento cerebrovascular isquémico y cuyo impacto en ELA se debe a la disminución del estrés oxidativo que en consecuencia retrasa la progresión de la enfermedad [13, 14]. La evidencia de la eficacia de la edaravona ha sido controversial, ya que los ensayos clínicos iniciales, si bien demostraban buenos resultados, se reducían a una población sumamente limitada, con un periodo de observación corto y otros estudios realizados posteriormente parecían indicar que estos resultados no eran extrapolables a un grupo de mayor tamaño [18,19]. Sin embargo, un estudio retrospectivo de 2022 analizó los datos de pacientes registrados en una base de datos desde el 2017 hasta el 2020 e incluyó un tamaño de muestra más grande, así como un sistema de estratificación más sólido que otros estudios previamente realizados. Dicho estudio demostró una reducción en el índice de declive funcional de 33%, lo cual abre la puerta para la realización de ensayos clínicos que soporten estos hallazgos [17].
El fármaco más recientemente autorizado para su uso en ELA es el tofersen, que se trata de un oligonucleótido antisentido (antisense oligonucleotide, ASO) indicado en pacientes con mutación en SOD1, que es de las más frecuentes en ELAf [20]. Actualmente se cree que SOD1 en ELA actúa a través de una ganancia de función que resulta tóxica para la célula, por lo que el tofersen actúa a través del reclutamiento de H ARNasa y la degradación del ARNm de SOD1, esto lleva a una disminución en la concentración y por ende menor agregación de proteínas SOD1 [20, 21]. En la práctica clínica se ha visto que este ASO logra reducir efectivamente la concentración de SOD1 en líquido cefalorraquídeo (LCR), así como los niveles de neurofilamento en LCR y plasma. Recientemente también hay estudios que indican que el tofersen logra enlentecer el declive funcional e incluso estabilizar a pacientes con mutación SOD1 en ELA [21]. Sin embargo, aún existe un amplio camino por explorar con respecto al tofersen en cuanto a su eficacia a largo plazo, vías de administración alternativas, efectos adversos, entre otros [20,21].
A pesar de que las opciones terapéuticas que modifican el curso de la enfermedad son limitadas, son necesarias otras intervenciones para el manejo sintomático de los pacientes con el objetivo de mejorar su calidad de vida [2,22]. Es común el uso de fisioterapia, toxina botulínica o fármacos como el baclofeno para el manejo de la espasticidad. Así también la toxina botulínica es utilizada para el tratamiento de sialorrea. Los calambres son frecuentemente manejados con gabapentina, carbamazepina, sulfato de quinina o suplementos de magnesio. Por su parte, es común el uso de ventilación mecánica no invasiva y gastrostomía cuando existe afectación bulbar [2,22,24]. No obstante, la evidencia de la eficacia de estas intervenciones es limitada, principalmente en relación con el dolor, calambres y espasticidad [22].
Avances terapéuticos y terapias emergentes
Debido a las pocas posibilidades terapéuticas que existen hasta la fecha, la necesidad de nuevos tratamientos se torna apremiante. Por lo que a continuación se detallan algunos avances relevantes que se han hecho en este campo.
5.1. Nuevos Fármacos modificadores de la enfermedad
Uno de los fármacos que mostró lo que parecían ser resultados prometedores fue el fenilbutirato/taurursodiol (FB/TURSO), cuyo mecanismo de acción se basa principalmente en su efecto sobre el estrés del retículo endoplásmico y la función mitocondrial [20,24]. Este medicamento fue aprobado para su uso en 2022 por la FDA, sin embargo posteriormente en 2024 fue voluntariamente retirado del mercado luego de que el estudio PHOENIX no mostrara un impacto significativo en comparación con placebo en pacientes con ELA [25].
Por otra parte, el masitinib es otro medicamento innovador, primero utilizado como terapia en cáncer, que parece tener efectos positivos en el curso de la ELA. Su mecanismo de acción se basa en la neuroprotección, esto a través de la modulación de la respuesta inmune e inflamación mediante la inhibición selectiva de tirosin-quinasa en células como la microglía, macrófagos y mastocitos tanto en el sistema nervioso central como periférico [26,27]. Ensayos clínicos aleatorizados de fase 2/3 han determinado un posible aumento en la supervivencia de hasta 2 años, así como mejora en la calidad de vida contando con un buen perfil de seguridad y tolerancia. Al día de hoy siguen en curso ensayos clínicos que buscan aportar resultados más sólidos sobre su uso, así como profundizar sobre sus efectos adversos [26].
El CNM-Au8 es una suspensión acuosa, concentrada de nanocristales de oro (Au) con una superficie limpia que catalizan reacciones biológicas intracelulares específicas. Este fármaco funciona como un catalizador bioenergético ya que aumenta la producción de ATP y NAD+, mejorando la función mitocondrial y disminuyendo entonces el daño oxidativo. Sin embargo, recientemente en el HEALEY ALS Platform Trial se demostró que el medicamento no tenía una eficacia significativa en relación con la progresión de ELA en un estudio de 24 semanas; por lo que el medicamento sigue bajo investigación. [27]
Otra de las terapias recientes que ha mostrado resultados esperanzadores en ensayos clínicos es la metilcobalamina en dosis ultra altas. En estudios aleatorizados ha demostrado enlentecimiento del declive funcional principalmente en estadios tempranos de ELA [26]. La administración de metilcobalamina reduce los niveles de homocisteína, uno de los componentes que media el daño neuronal en ELA. Además, se ha descrito que también protege el tejido contra la neurotoxicidad por glutamato e induce regeneración nerviosa. [26,28,29].
5.2. Terapia génica
Como se mencionó con anterioridad, el tofersen fue el primer oligonucleótido antisentido aprobado para el tratamiento de ELA. Con esto, se han abierto nuevos horizontes terapéuticos con los ASO como terapia emergente en esta enfermedad [30]. Los ASO permiten la modulación precisa de la expresión génica sin alterar el ADN del huésped, ya que modifican la expresión proteica al actuar directamente sobre ARN específico antes o durante la traducción. Además de esto cuentan con un perfil de seguridad y tolerancia favorable [31]. Sin embargo, cuentan con ciertas limitaciones como la necesidad de administración intratecal por la poca penetrancia del medicamento al sistema nervioso central, el costo de la terapia, la activación del sistema inmune u otros efectos adversos que estén aún por dilucidarse [30,31]. En la actualidad, existen ensayos clínicos aleatorizados con ASOs dirigidos a C9orf72, FUS e incluso ataxina-2. La selección de la ataxina-2 como blanco permite ver que se están desarrollando ASOs que interfieren con factores de riesgo genéticos de la enfermedad y no solamente con genes considerados causantes directos de la misma, lo cual implicaría un beneficio tanto para la ELAf como para la ELAe [30]. En los últimos años también se ha planteado la modificación genética mediante vectores corales y la edición génica con CRISPR/Cas9 como posibles alternativas terapéuticas. No obstante, estas estrategias aún se encuentran en etapas preclínicas de investigación, sin resultados concluyentes hasta la fecha [3,32].
5.3. Terapias celulares
La terapia con células madre también ha sido un enfoque innovador que teóricamente promete ser de gran beneficio para el tratamiento de ELA. Las células madre son células no especializadas con la capacidad de autorrenovarse y diferenciarse en tipos celulares específicos [20,33,34]. Se han hecho estudios con células madre mesenquimales (mesenchymal stem cells, MSC), neuronales (neural stem cells, NSC), embrionarias (embryonic stem cells, ESC) y células madre pluripotenciales inducidas (induced pluripotent stem cells, iPSC). En la actualidad se busca utilizar iPSC por encima de ESC, ya que poseen propiedades similares y menos implicaciones éticas [33]. Su efecto terapéutico en enfermedades neurodegenerativas se basa en su capacidad para reemplazo celular, señalización paracrina, inmunomodulación y estimulación de reparación endógena [33,34]. Algunos ensayos clínicos recientes han demostrado que el trasplante intraespinal de NSC y MSC en pacientes con ELA es seguro y tolerado, además de que potencialmente podría enlentecer el progreso de la enfermedad. Sin embargo, sigue siendo necesario ampliar estudios [20,33,34].
5.4. Neuroprotección e inmunomodulación
La neuroprotección ha sido un blanco terapéutico importante en los últimos años, como muestra de ello está la edaravona, que ya se encuentra autorizado para su uso en ELA [17-19]. Así también, la metilcobalamina en dosis altas muestra resultados prometedores en ensayos clínicos recientes [28,29]. Sumado a estos dos fármacos, el levosimendan que es utilizado en falla cardíaca ha sido propuesto como tratamiento con la hipótesis de que podía mejorar la función respiratoria en pacientes con ELA debido a su función como sensibilizador de calcio en los miocitos. Sin embargo, en el 2021, el estudio REFALS concluyó que a pesar de ser bien tolerado, el levosimendan no fue superior al placebo en mantener la función respiratoria en una población amplia de pacientes con ELA, por lo que sigue siendo estudiado [35].
De la misma manera, se ha intentado modificar el curso de la ELA a través de otros mecanismos. Tal es el caso de la inhibición del sistema de complemento C5, mecanismo que comparte el ravilizumab y el zilucoplan, los cuales no han logrado demostrar efectividad significativa en ensayos clínicos [36]. Sin embargo, otros medicamentos como el NP001, han mostrado resultados más esperanzadores, ya que en 2024 un estudio demostró un impacto en la sobrevida de pacientes con ELA que fueron tratados con este fármaco [37]. El NP001 se trata de una formulación intravenosa de clorito de sodio con pH modificado que regula mecanismos inflamatorios principalmente en monocitos/macrófagos [20,37].
Tanto los resultados positivos observados con fármacos como la edaravona, la metilcobalamina y el NP001, como los resultados negativos de numerosos otros agentes, reflejan el papel fundamental, aunque no completamente comprendido, que desempeña la neuroinflamación en la ELA. Estos hallazgos resaltan la necesidad de seguir profundizando en la comprensión del rol específico de los procesos inflamatorios en la etiopatogenia de la enfermedad.
5.5. Innovaciones tecnológicas y perspectivas a futuro
En los últimos años, el abordaje terapéutico de ELA ha comenzado a incorporar herramientas y estrategias experimentales con el fin de ampliar las opciones de tratamiento y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por ejemplo, el uso de nanotecnología en ELA se encuentra bajo investigación debido a su alto potencial para la creación de nuevas estrategias de manejo y mejora de las ya disponibles. Algunos de los potenciales beneficios del uso de nanotecnología podrían ser liberación dirigida de fármacos a tejidos específicos, neuroprotección, edición dirigida de genes e incluso creación de tejido y regeneración del mismo. [38,39]
De la misma manera, se encuentra en estudio el uso de exosomas derivados de MSC y factores neurotróficos para el tratamiento de ELA. El uso de exosomas permite beneficios muy similares al uso de células madre, sin muchos de los problemas que causa el trasplante de estas. Los exosomas pueden encapsular proteínas, lípidos, mARN y miARN, por lo que cuentan con gran potencial terapéutico. Por su parte, se han hecho hipótesis sobre el efecto beneficioso que podría tener el uso de factores neurotróficos sobre la reparación neuronal, regulación inflamatoria y prevención de la degeneración neuronal. Además ambas terapias pueden combinarse, de manera que se pueden implantar factores neurotróficos en exosomas y trasplantarlos a los pacientes. [40]
Además de las terapias cuyo objetivo es modificar el curso de la enfermedad, también existen avances en el campo del tratamiento sintomático y las estrategias para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Por ejemplo, en años recientes se ha visto que la estimulación magnética transcraneal probablemente mejora la supervivencia libre de traqueostomía en pacientes con ELA [41]. Una muestra adicional es la innovación en métodos de comunicación como interfaces cerebro-computadora y neuroprótesis que permiten comunicación verbal [42,43].
No obstante, todas las terapias mencionadas en esta sección se encuentran aún en fases sumamente tempranas de investigación, por lo que será necesario esperar para obtener resultados más robustos que permitan evaluar con mayor certeza no solo su eficacia y seguridad, sino también su tolerabilidad, aplicabilidad clínica y viabilidad a largo plazo.
Conclusiones
A pesar de que las opciones terapéuticas actuales para la esclerosis lateral amiotrófica siguen siendo limitadas, el panorama futuro resulta prometedor gracias al avance de múltiples estrategias emergentes. No obstante, la marcada heterogeneidad clínica, fenotípica y genética de la ELA continúa representando un reto significativo para el diseño y validación de tratamientos eficaces. Resulta imprescindible seguir profundizando en el conocimiento de su fisiopatología y en la identificación de subgrupos clínicos que permitan una aproximación terapéutica más personalizada y efectiva, para de esta manera lograr un impacto significativo en la calidad y esperanza de vida de los pacientes que padecen esta compleja y devastadora enfermedad.
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Declaración de buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.