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Estimulación del nervio vago como terapia emergente en la enfermedad inflamatoria intestinal: revisión sistemática

Estimulación del nervio vago como terapia emergente en la enfermedad inflamatoria intestinal: revisión sistemática

Autora principal: Mariana Gómez Bermúdez

Vol. XX; nº 10; 530

Vagus nerve stimulation as an emerging therapy in inflammatory bowel disease: a systematic review

Fecha de recepción: 29 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 21 de mayo de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 10 – Segunda quincena de Mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 10; 530

Autores:

Mariana Gómez Bermúdez, Licenciada en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. Orcid: https://orcid.org/0009-0000-8989-4263
Hilda Corsiny Díaz Calderón, Licenciada en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. Orcid: https://orcid.org/0000-0003-4506-3526
Cristina Coto Fallas, Licenciada en Medicina y Cirugía, Universidad Internacional de las Américas, San José, Costa Rica. Orcid: https://orcid.org/0009-0000-8606-1370

Resumen

Se ha demostrado la eficacia de la estimulación del nervio vago (ENV) en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) como terapia alterna a los tratamientos farmacológicos comúnmente utilizados. Dicha eficacia se ha evidenciado en ensayos clínicos pilotos recientes con dispositivos bioelectrónicos implantables en los individuos. En esta revisión sistemática se analizarán los tratamientos convencionales más comunes utilizados para la EII. Adicionalmente se analizarán mediante estudios recientes las ventajas de la ENV, sus tipos, formas de uso y su mecanismo de acción sobre el organismo a nivel de sistema nervioso, inmunitario y endocrino.

Palabras clave

Enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, terapias alternas, tratamientos farmacológicos, nervio vago, estimulación del nervio vago, estimulación del nervio vago invasiva, estimulación del nervio vago no invasiva, estimulación transcutánea del nervio vago auricular, estimulación transcutánea del nervio vago cervical, SUMOilación.

Abstract

The efficacy of vagus nerve stimulation (VNS) in patients with inflammatory bowel disease (IBD) as an alternative therapy to commonly used pharmacological treatments has been demonstrated. This efficacy has been demonstrated in recent pilot clinical trials using implantable bioelectronic devices. This systematic review will analyze the most common conventional treatments used for IBD. Additionally, recent studies will analyze the advantages of VNS, its types, methods of use, and its mechanism of action on the nervous, immune, and endocrine systems.

Keywords

Inflammatory bowel disease, Crohn’s disease, ulcerative colitis, alternative therapies, drug treatments, vagus nerve, vagus nerve stimulation, invasive vagus nerve stimulation, non-invasive vagus nerve stimulation, transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, transcutaneous cervical vagus nerve stimulation, SUMOilation.

Introducción

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) comprende trastornos que se caracterizan por una activación inmunitaria crónica o recidivante e inflamación en el sistema gastrointestinal. Sus dos formas principales, de mayor relevancia clínica y más frecuentes, son la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU), de las cuales sus diagnósticos pueden ser a cualquier edad, pero la mayoría se realiza en la adolescencia o adultez temprana1.

La EII es una enfermedad mundial con una prevalencia que va en crecimiento. Se estima que más de 6 millones de personas alrededor del mundo sufren de esta enfermedad, la cual va en una creciente incidencia en países en desarrollo y en el hemisferio occidental, asociándose a una morbilidad significativa y a unos costos sanitarios muy elevados tanto en éstos como en países desarrollados1,2.

Los pacientes con EII se han beneficiado de las terapias biológicas y fármacos novedosos, sin embargo esta patología no tiene cura. La inflamación crónica no resuelta es común para estos individuos a pesar del tratamiento y es muy importante para la evolución de las complicaciones de la enfermedad y la calidad de vida de estos pacientes, ya que por ende el tratamiento médico es solo suspensivo y la cirugía está indicada en caso de fracaso del tratamiento médico o complicaciones, pero hay una recurrencia de la enfermedad de Crohn posterior a la cirugía. El aumento de la EII en los países en desarrollo introduce nuevas complejidades a medida que aumentan las disparidades en el acceso a estas modalidades terapéuticas avanzadas, lo que requiere el desarrollo de soluciones de atención efectivas2,3.

Por lo tanto, es necesaria una terapia antiinflamatoria no farmacológica, que no sea tóxica y necesariamente de menor costo, además que sea accesible para poder implementarse a nivel mundial, para que obtenga resultados favorables3,4.

Por su parte el nervio vago (NV) es el nervio craneal más largo e inerva órganos del cuello, tórax y abdomen. Su origen en el sistema nervioso central es el tronco cerebral y éste regula la inflamación y la liberación de citoquinas a través del reflejo inflamatorio4,5,6.

El objetivo de este artículo de revisión es analizar y realizar una revisión sistemática acerca de las terapias novedosas sobre la estimulación del nervio vago en la enfermedad inflamatoria intestinal como una forma de medicina bioeléctrica, con un enfoque particular sobre los beneficios que ésta puede acarrear en estos pacientes alrededor del mundo con resultados favorables, con menos efectos adversos y con un menor costo económico en comparación a los tratamientos convencionales para esta enfermedad.

Metodología

Este documento presenta un análisis bibliográfico descriptivo basado en una selección de 34 investigaciones; de estas se excluyeron los artículos duplicados o que no presentaban una metodología clara, así como artículos de opinión o publicaciones en idiomas distintos al español o inglés y artículos que hablaran de la terapia estimulación del nervio vago en otras enfermedades autoinmunes y también del papel que cumple en la microbiota del organismo, seleccionando en total 21 de ellos. Los estudios seleccionados, publicados entre 2020 y 2025, están escritos en inglés o español. La recopilación de esta información se realizó tanto con el libro Sleisenger and Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas 11.a edición (2021) como a través de varias plataformas digitales, incluyendo Elsevier, PubMed y Google Socolar, e incluye artículos de revistas académicas, metaanálisis y revisiones sistemáticas. Para la búsqueda se emplearon términos claves específicos como: «Terapias farmacológicas convencionales para la enfermedad inflamatoria intestinal», «Estimulación del nervio vago», «enfermedad inflamatoria intestinal», «Estimulación no invasiva del nervio vago en enfermedad inflamatoria intestinal».

Enfermedad Inflamatoria Intestinal

La Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), comprende dos entidades clínicas principales: la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La CU solamente afecta al colon y al recto, mientras que la EC es un trastorno inflamatorio crónico que puede afectar a cualquier parte del tubo digestivo, desde la boca hasta el ano, aunque suele afectar más la porción distal del intestino delgado (íleon) y la porción proximal del colon. La inflamación que ésta produce suele ser discontinua y puede dañar todas las capas, desde la mucosa hasta la serosa, a diferencia de la CU cuya inflamación comienza en el recto, es continua y superficial, afectando solamente la capa mucosa de la pared colónica1.

La etiología no se ha dilucidado con claridad, pero tanto la CU como la EC parecen tener una base genética de alta complejidad en la que se les atribuyen distintos fenómenos moleculares, del complejo mayor de histocompatibilidad y epigenéticos, lo que da resultado a una desregulación tanto del sistema inmune innato y adaptativo de la mucosa del tracto digestivo, caracterizada por brotes de actividad, con una alta carga de morbilidad y mortalidad, así como un impacto negativo de la calidad de vida de los pacientes que la padecen6,7.

Terapias farmacológicas convencionales utilizadas en la EII

Para la elección de la terapia inicial de la EII debería realizarse una estrategia que implique la identificación de un objetivo predeterminado a alcanzar con este tratamiento, seguido de la optimización de éste y de un seguimiento regular hasta que se logre el mismo, fundamental para prevenir resultados adversos a largo plazo y así poder lograr la remisión el máximo tiempo posible. La estratificación del riesgo es un elemento vital para determinar la selección inicial de la terapia. Es importante diferenciar como primera medida la actividad de la enfermedad en el momento dado8.

En función de los objetivos de este artículo para mayor comprensión ambas identidades serán estratificadas según la European Crohn’s and colitis organization (ECCO), a grandes rasgos, como brotes leves, moderados y graves. A pesar de tener una amplia gama de tratamientos para la EII, se explicarán solo los más importantes y en qué tipo de brotes de la enfermedad se utilizan.

5-aminosalicilatos (5-ASA)

Con presentaciones vía oral y tópica, son los principales fármacos utilizados en la terapia convencional de la CU, tanto en la terapia de inducción como en la de mantenimiento y en la EC en ciertos casos. Los medicamentos insignia de este grupo son la sulfasalazina y la mesalazina, las cuales son muy seguras8,9.

La sulfasalazina y varios derivados de la mesalazina por vía oral han demostrado su eficacia para la inducción y el mantenimiento de la remisión en la CU activa de leve a moderada. Así como el tratamiento tópico induce eficazmente la remisión en pacientes con CU distal activa de leve a moderada, sin un efecto de dosis y respuesta claro en pacientes respondedores10.

En cuanto a la EC, la mayoría de los estudios han demostrado que la sulfasalazina es superior al placebo para inducir la remisión en la EC activa cuando el colon es el segmento más afectado, en forma moderada, mientras que el papel de la mesalazina según estudios recientes es incierto, razón por la cual pocos datos justifican los gastos generados utilizando este medicamento, e incluso los productos de mesalazina se han descartado de algunos algoritmos terapéuticos recientes10.

Glucocorticoides

Los glucocorticoides, con presentaciones vía oral y tópicos, desempeñan un papel crucial, en el tratamiento de la EC y la CU. Son utilizados para la inducción de la remisión y en los brotes refractarios a 5-ASA y los brotes moderados y graves, independientemente de la extensión, de ambas entidades.

Los glucocorticoides sistémicos como la hidrocortisona, prednisolona y metilprednisolona, son de uso más común. La budesonida tiene baja disponibilidad sistémica, sin embargo, se ha demostrado efectividad en ambas entidades9,10.

Este grupo farmacológico presenta algunos inconvenientes, ya que a pesar de que su eficacia y la capacidad de inducir rápidamente una mejoría clínica están bien establecidas, no son tan eficaces como tratamiento a largo plazo ni de mantenimiento, y su uso repetido o la exposición prolongada conducen a efectos adversos significativos, como síntomas neuropsiquiátricos, alteraciones del estado de ánimo e insomnio, dependencia de los glucocorticoides, así como efectos cosméticos, como acné, facies cushingoide, caída de pelo e hirsutismo10.

Inmunomoduladores

Tiopurinas

Sus fármacos insignia son la azatioprina (AZA) y mercaptopurina (MP), los cuales son análogos de las purinas y medicamentos inmunosupresores, los cuales tienen indicaciones, limitaciones, efectos adversos y contraindicaciones que puedan limitar su uso9,10.

En la EC la introducción de estos fármacos debe adaptarse teniendo en cuenta su inicio de acción, el cual es relativamente lento, ya que muchos pacientes necesitan una pauta descendente de glucocorticoides durante un periodo prolongado para usarse como puente hasta que se inicie el efecto las tiopurinas10.

En la CU los estudios sobre el uso de las tiopurinas son menos robustos en comparación con los realizados en la EC con estos mismos tratamientos, sin embargo, tanto para la inducción como para la terapia de mantenimiento de ésta, la utilización de AZA se basa fundamentalmente en su eficacia establecida en la EC y no específicamente en la CU10.

Estos fármacos permiten disminuir eficazmente el uso de corticoides y previenen la inmunogenicidad cuando se combinan con medicamentos basados en anticuerpos monoclonales, pero las nuevas estrategias terapéuticas en desarrollo podrían llegar a reemplazar o limitar la utilización de las tiopurinas en el futuro10.

Ciclosporina

La ciclosporina A (CSA) es un potente inhibidor de la inmunidad celular a través de la inhibición de la calcineurina. Su utilización en la EII se centra principalmente como terapia de rescate de acuerdo con las guías ECCO se basa en dos estudios que han confirmado la eficacia de la ciclosporina en los pacientes con CU aguda grave, que no responda a corticoides. La evidencia de los estudios controlados indica que entre el 76 y 85% de los pacientes responderán a la ciclosporina intravenosa y se evitará la colectomía a corto plazo9.

Terapias biológicas

Terapia de inhibidores del factor de necrosis tumoral (anti-TNF)

La terapia anti-TNF, como el infliximab, adalimumab, certolizumab pegol y el golimumab (utilizado en CU), son un pilar del tratamiento de la EII, utilizada como terapia para brotes graves, mantenimiento y remisión incluso por varias semanas y meses, pero requiere una continuación indefinida del tratamiento y se asocia con pérdida de respuesta y eventos adversos. La gradual utilización de ésta, combinada con un flujo continuo de nuevos productos biológicos (antiinterleucinas y antiintegrinas) y moléculas pequeñas tienen costos muy elevados. Además, entre el 30 y el 50% de los pacientes no se adhieren al tratamiento por ésta y otras razones6,8,10.

Terapia emergente para el tratamiento de la EII: estimulación del nervio vago

El nervio vago (NV) es el nervio más largo del organismo e inerva todo el tracto digestivo; además es el principal nervio del sistema nervioso parasimpático (SNP), el cual ayuda al cuerpo a relajarse. Compuesto por fibras nerviosas bidireccionales aferentes (80%) y eferentes (20%), permite una función crucial en la regulación de la sensibilidad gastrointestinal, la motilidad y la función inmunitaria11.

Las aferencias vagales transmiten señales desde el intestino hasta el cerebro «hacia arriba» y brinda información sobre el estado del órgano interno emisor de la señal, incluida la transmisión de sensaciones periféricas como el dolor, cumpliendo así un papel fundamental en la nocicepción visceral. Al mismo tiempo, la respuesta eferente vagal modula las neuronas parasimpáticas preganglionares del núcleo motor dorsal del vago y/o las neuronas sintomáticas preganglionares de la médula espinal, influyendo en la motilidad gastrointestinal, la función inmunitaria y la nocicepción gastrointestinal11.

La estimulación del nervio vago (ENV) es una forma de medicina bioeléctrica no farmacológica dirigida a las vías antiinflamatorias que utiliza impulsos eléctricos para estimular el nervio vago, y se ha descubierto que el nervio vago (NV) tiene una asociación homeostática específica con los niveles de TNF-α y los síntomas de la EII, lo que lo convierte en un objetivo intrigante para la modulación del sistema nervioso11.

La asociación homeostática específica entre los niveles de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y los síntomas de EII y el bajo tono vagal sugiere que la ENV puede tener beneficios terapéuticos para la EII. La especificidad anatómica del NV en las interacciones entre el intestino y el cerebro y su implicación en el eje neuro-endocrino-inmune la convierten en una terapia prometedora11,12,13, ya que este inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias, como el TNF y la interleucina-1beta (IL-1β), a través de una interacción de la acetilcolina en los receptores alfa7nicotínicos de los macrófagos esplénicos e intestinales, es decir, el reflejo inflamatorio que involucra eferentes vagales5.

La idea de una conexión no neuronal entre los nervios vagos y simpáticos esplénicos fue propuesta por Martelli et al., los cuales plantearon la hipótesis de «la vía antiinflamatoria colinérgica (VAC)» siendo fundamental para el mecanismo por el cual la ENV modula la inflamación, ya que el receptor nicotínico esencial que contiene α7 no se encuentra en los cuerpos celulares, sino en las terminales periféricas de los nervios simpáticos esplénicos. Estos nervios producen norepinefrina (NE) en respuesta a la acetilcolina (ACh) que ingresa a las células T, que luego inhiben la generación de TNF-α por parte de los macrófagos esplénicos al actuar sobre sus receptores adrenérgicos β214,15.

Esta interacción dirigida inhibe la liberación de citocinas proinflamatorias, disminuye eficazmente la respuesta inflamatoria, lo que ofrece un enfoque más centrado que las terapias inmunosupresoras sistémicas, que a menudo dan lugar a una inmunosupresión más amplia15.

Según la vía de administración, el tratamiento con estimulación del nervio vago (ENV) se puede clasificar en dos tipos principales: invasivo y no invasivo11.

Estimulación del nervio vago invasiva (ENVi)

Ésta ocupa la implantación quirúrgica de electrodos en el nervio vago cervical, conectados a un generador de pulsos en la bolsa infraclavicular ipsilateral izquierda, facilitando los impulsos eléctricos para activar las fibras tanto aferentes como eferentes del nervio. La ENVi es una terapia utilizada para pacientes con epilepsia y depresión refractarias11.

Estimulación del nervio vago no invasiva (ENVt)

La ENV transcutánea (ENVt) permite la estimulación del nervio sin necesidad de procedimientos quirúrgicos. Ésta puede administrarse mediante la estimulación transcutánea del nervio vago cervical (ENVtc), localizado en el cuello y que puede provocar tanto la estimulación aferente directa como la eferente, o mediante la estimulación de la rama auricular del nervio vago [estimulación transcutánea del nervio vago auricular (ENVta)] mediante la aplicación de electrodos de superficie a la concha auricular ubicada en el pabellón auricular. Esta rama auricular a diferencia de la EVNtc es exclusivamente aferente11.

En estudios sobre este tratamiento para la EII en Canadá, los investigadores utilizaron ratones para estudios de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) y ácido dinitrobenceno sulfónico (DNBS) para la colitis similar a la EC. La administración de la estimulación transcutánea del nervio vago auricular (ENVta) o sin estimulación (anestesia sin estimulación) durante 10 minutos por ratón comenzó un día antes de la inducción de la colitis y continuó diariamente hasta el sacrificio del animal. La colitis similar a la CU se indujo mediante la administración de DSS al 5% en agua potable durante 5 días. La colitis similar a la EC se indujo a través de una sola inyección intrarrectal de DNBS/etanol. Se evaluó el índice de actividad de la enfermedad (IAE), las evaluaciones macroscópicas y el daño histológico. Las muestras de colon, bazo y sangre se analizaron y se obtuvo como resultado que la ENVta mejoró las puntuaciones IAE, macroscópicas e histológicas en ratones con colitis DSS (ratones con colitis similar a la CU), pero solo mitigó parcialmente la pérdida de peso y el IAE en ratones con colitis DNBS (ratones con colitis similar a la EC). En la colitis DSS, la ENVta disminuyó localmente la inflamación colónica mediante la regulación descendente de los marcadores proinflamatorios, con lo cual demostraron que la ENVta posee efectos locales y sistémicos dependientes del modelo, reduciendo la inflamación y la apoptosis en la colitis similar a la CU, ofreciendo beneficios protectores16.

SUMOilación

Teniendo una mejor comprensión de cómo el sistema inmunitario podría conducir a tratamientos más específicos con menos efectos secundarios, la SUMOilación es un proceso celular en el que pequeñas proteínas modificadoras similares a la ubiquitina (SUMO) se unen de forma reversible a otras proteínas, cambiando así su función. Investigaciones anteriores sugirieron que la SUMOilación de ciertas proteínas del sistema inmunitario podría desempeñar un papel en la EII. El proceso de SUMOilación puede verse afectado por el estrés, el cual es muy un factor muy conocido por desencadenar síntomas de la EII17.

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke han descubierto que aprovechar el sistema nervioso podría ayudar a reducir la inflamación intestinal al utilizar las propiedades antiinflamatorias del NV, como tratamiento en la EII17,18.

Los investigadores de Duke primero analizaron la respuesta al estrés corporal en ratones a los que se les administró un químico irritante en su agua potable que causa una afección similar a la EII humana. En estos ratones estresados con colitis, notaron una caída en la función del sistema nervioso periférico (SNP) y al mejorar su función analizaron que podría contrarrestar el estrés para ayudar a restaurar los niveles normales de SUMOilación y reducir la inflamación en el intestino17.

Los investigadores probaron que el tratamiento llamado estimulación del nervio vago, aumenta la actividad del SNP en ratones con EII. Si bien los ratones de control murieron, los ratones que recibieron la estimulación nerviosa sobrevivieron, redujeron el sangrado intestinal y mantuvieron un peso corporal saludable, demostrando así alivio de los síntomas y mejoras en las tasas de supervivencia17,18.

Efectos a largo plazo de ENVi y ENVta

En una revisión sistemática de la Revista de Gastroenterología Traslacional del 2023 se analizaron estudios clínicos que examinaron los efectos a largo plazo de ENVi y ENVta en los síntomas de EII, con un período de seguimiento de hasta 12 meses para ENVi y 3,5 meses para ENVta. En todos los estudios se evidenció una reducción significativa de la EII19.

En esta investigación se observó una reducción en la actividad de la enfermedad en pacientes con EC evaluados mediante el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (IAEC) y la escala visual análoga (EVA). Uno de los estudios de ENVi también demostró una mejora significativa a largo plazo, tanto a los 6 como a los 12 meses, en la gravedad de las lesiones intestinales, evaluada endoscópicamente con el índice de severidad de la enfermedad de Crohn (CDE-ElS) y concluyeron que la evidencia acumulada de los estudios evaluados indica que las terapias con ENV alivian eficazmente la EII sintomática, considerándolo como un tratamiento prometedor para futuros estudios y terapias19.

Asimismo, otro estudio realizado por el Dr. Benjamin Sahn del Colegio Americano de Gastroenterología que estudiaron la ENV en niños y adultos jóvenes concluyó que el ENVta no invasivo redujo los niveles de marcadores de inflamación como la calpotectina fecal (CF) y mejoró los síntomas en un estudio cohorte donde participaron 22 pacientes pediátricos con EII leve/moderada, siendo seguro para éstos20,21,22.

Conclusiones

Las utilización de la ENV no invasiva como forma de medicina bioeléctrica en pacientes con EII, ofrece como principales ventajas efectos secundarios mínimos, y aunque falta realizar más investigaciones a largo plazo y la rentabilidad no está completamente establecida, puede brindar una alternativa con menos costos económicos en comparación con las terapias farmacológicas convencionales, destacando su capacidad para modular las respuestas inmunitarias y la funcionalidad gastrointestinal, lo que podría ofrecer un alivio significativo de los síntomas de la EII tanto en pacientes pediátricos como en adultos.

La SUMOilación, analizada por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke podría abrir la puerta a las terapias para la EII que se centran en el control directo de la inflamación, en lugar de aliviar los síntomas.

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