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Evidencia clínica actual de Radioterapia Estereotáxica Corporal (SBRT) como tratamiento de cáncer de próstata de bajo riesgo: revisión sistemática

Evidencia clínica actual de Radioterapia Estereotáxica Corporal (SBRT) como tratamiento de cáncer de próstata de bajo riesgo: revisión sistemática

Autor principal: D. Luis Sopeña Sanz

Vol. XV; nº 10; 461

Clinical evidence of Stereotaxic Body Radiotherapy (SBRT) as a treatment for low-risk prostate cancer: a systematic review

Fecha de recepción: 12/04/2020

Fecha de aceptación: 12/05/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 10 –  Segunda quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 10; 461

Autores:

  1. Luis Sopeña Sanz: Facultativo Especialista de Área Oncología Radioterápica. Máster Internacional de Oncología Clínica. Máster en Radiocirugía y Radioterapia Estereotáxica. Máster en Oncología Intervencionista. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza). (primer autor).
  2. Álvaro Boria Alegre: Facultativo Especialista de Área Radiodiagnóstico. Máster en iniciación a la investigación en medicina (Universidad de Zaragoza). Lugar de trabajo: Hospital San Jorge (Huesca).
  3. Dª. Sandra Castillón Romeo. Graduada en Enfermería. Máster en estudio de las intervenciones en Emergencias, Catástrofes y Cooperación Internacional. Lugar de trabajo: Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza).

Introducción: El cáncer de próstata (CP) es el cáncer con mayor incidencia y prevalencia en varones en nuestro medio de acuerdo los últimos datos publicados de Globocan1 (2012) y ocupa el tercer lugar en el ranking de muertes por cáncer en varones (9%). El tratamiento estándar del CP de bajo riesgo que requiera un tratamiento activo es la prostatectomía radical (PR), la radioterapia externa utilizando fraccionamiento convencional o hipofraccionamiento moderado (RTHF), la braquiterapia de alta (HDR) o baja tasa (LDR) o una combinación de radioterapia externa con braquiterapia. Cualquier modalidad terapéutica de las mencionadas, producen un control de la enfermedad muy similar, aunque se diferencian en presentar distinto perfil de toxicidad2-4.

Contexto del tratamiento en la actualidad: El tratamiento de RTFC, consiste en administrar 39 fracciones de 2Gy hasta alcanzar una dosis total (TD) de 78Gy5-8. Este tratamiento es muy prolongado en el tiempo e incómodo para el paciente además de la utilización de recursos y un aumento de listas de espera.

En este contexto, surgió una nueva modalidad de tratamiento radioterápico en los años 90 consistente en la administración de dosis mayores al fraccionamiento estándar (entre 2.5-3Gy por fracción) denominándose hipofraccionamiento moderado.  De esta manera se reduce el número de días de tratamiento y aumenta la comodidad del paciente sin incrementar los efectos adversos ni la eficacia9,10. Posteriormente, a principios de los 2000 de la mano de Madsen [IJROBP, 2006]11, surgió, debido a los importantes avances tecnológicos de la época como la radioterapia guiada por imagen, el concepto de hipofraccionamiento extremo o lo que también conocemos hoy en día como SBRT.

Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT), es una técnica de radioterapia externa que administra dosis muy altas de irradiación por sesión, altamente conformadas en 1-5 fracciones. La progresiva introducción de la SBRT en el manejo del cáncer de próstata está sustentada por la ventaja radiobiológica de las dosis altas por fracción en los tejidos de baja proliferación celular (bajo α/β) como el cáncer de próstata (α/β»1.5)12-14. Este tipo de tumores se pueden beneficiar de las altas dosis por fracción y el aumento de la Dosis Biológica Equivalente (BED), cuyo máximo beneficio se ha establecido con BEDs en torno a 200. Por encima de esa cifra, se ha demostrado que aumenta significativamente la toxicidad y no se ha observado un aumento de beneficio terapéutico15. Además, la SBRT aporta al paciente una mejora terapéutica poco rechazable ya que es un tratamiento no invasivo, de corta duración y con previsión de baja toxicidad tanto aguda como a largo plazo.

Palabras clave: SBRT, Radioterapia Estereotáxica Corporal, hipofraccionamiento extremo, Radioterapia Estereotáxica Ablativa, SABR, cáncer de próstata, bajo riesgo.

Introduction: Prostate cancer (PC) is the cancer with the highest incidence and prevalence in men in our environment according to the latest published data from Globocan (2012) and is the third in the ranking of cancer deaths in men (9%). Standard treatment of low-risk CP that requires active treatment are radical prostatectomy (PR), external radiotherapy using conventional fractionation or moderate hypofraction (RTHF), high dose rate brachytherapy (HDR) or low dose rate (LDR) or a combination of external radiotherapy with brachytherapy. Any therapeutic modality of the mentioned ones, produce a similar local control of the disease, although they differ in presenting different toxicity profile.

Context of the treatment actually: RTFC consists of administering 39 fractions of 2Gy (total dose: 78Gy). This treatment is very long in time and uncomfortable for the patient in addition to the use of resources and an increase in waiting lists.

In this context, a new modality of radiotherapeutic treatment emerged in the 1990s, consisting of the administration of greater doses than standard fractionation (between 2.5-3Gy per fraction) called moderate hypofractionation. In this way, the number of days of treatment is reduced and patient comfort increases without increasing adverse effects or efficacy. Subsequently, in the early 2000s, Madsen developed the concept of extreme hypofractioning due to the important technological advances of the time such as image-guided radiotherapy.

Stereotactic Body Radiotherapy (SBRT), is an external radiotherapy technique that administers very high doses of irradiation per fraction, highly conformed, in 1-5 fractions. The progressive introduction of SBRT in the management of prostate cancer is supported by the radiobiological advantage of high doses per fraction in tissues with low cell proliferation (low α / β) such as prostate cancer (α / β»1.5). These types of tumors can benefit from high doses per fraction and the increase in Equivalent Biological Dose (BED), whose maximum benefit has been established with BEDs around 200. Above that dose, it has been shown to increase significantly toxicity and no increase in therapeutic benefit has been observed. In addition, SBRT provides the patient a very good therapeutic improvement. SBRT is a non-invasive treatment with a short duration and with a prediction of low toxicity, both acute and long term.

Keywords: SBRT, Stereotactic Body Radiotherapy, SABR, Stereotactic Ablative Radiotherapy, extreme hypofractioning, prostate cancer, low-risk prostate cancer.

Objetivo: el propósito de este artículo es realizar una búsqueda bibliográfica del estado actual del tratamiento de cáncer de próstata de bajo riesgo con radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) o radioterapia estereotáxica ablativa (SABR), con la que podamos determinar la evidencia clínica publicada en relación con la eficacia y toxicidad asociada a estos tratamientos.

Hipótesis: el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo utilizando SBRT es similar al tratamiento estándar con radioterapia a fraccionamiento convencional (RTFC) en términos de control bioquímico de la enfermedad, supervivencia global y toxicidad tanto aguda como tardía, con la ventaja de utilizar meno número de sesiones y por lo tanto menor tiempo global de tratamiento.

Material y métodos: Se ha utilizado una estrategia de búsqueda en PubMed utilizando los siguientes términos: [low-risk prostate cancer] AND [SBRT] OR [SABR] OR [Stereotactic Body Radiation Therapy] OR [Stereotactic Ablative Body Radiotherapy]. No se establecieron límites en cuanto a fecha de publicación. Se estableció que el idioma de publicación fuera inglés o español.

Los estudios fueron incluidos en esta revisión si los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo fueron tratados con SBRT como monoterapia y se hacía mención al número de pacientes incluidos. Se podía incluir cualquier tipo de estudio. Los estudios fueron excluidos si no se aportaba información de la supervivencia libre de fallo bioquímico (bDFS), si se utilizaban más de 5 fracciones, pacientes con prostatectomía previa o si el estudio se publicó exclusivamente en abstract de un congreso científico. En el caso de estudios en los que se actualizan datos de seguimiento se incluyó el estudio más reciente.

Después de la selección de los estudios se cruzaron manualmente las referencias entre ellos para encontrar algún estudio adicional de interés no incluido en la búsqueda automática. Los abstracts fueron revisados y el texto de los manuscritos accesibles fue archivado y revisado con detenimiento.

Los datos extraídos de cada estudio han sido autor/es, año, número de pacientes tratados, dosis total, dosis por fracción, mediana de seguimiento, bDFS, mediana de PSA y datos de toxicidad. Se ha confeccionado una tabla que recoge toda la información extraída de los estudios para un mejor análisis de los datos.

Resultados: La búsqueda inicial aportó un total de 268 referencias. Después de seleccionar los artículos por título y revisar sus abstracts, según los criterios de inclusión y exclusión se identificaron 47 estudios para la evaluación del texto del manuscrito. De éstos, 21 artículos fueron excluidos tras la revisión del texto y un total de 26 trabajos publicados fueron incluidos definitivamente en la revisión.

La SBRT es un tratamiento emergente en cáncer de próstata con resultados prometedores en instituciones únicas que muestran resultados en control local muy similares a los obtenidos con RTFC, aunque con menor seguimiento. Aunque el hipofraccionamiento ha sido utilizado en cáncer de próstata desde los años 60, la planificación se basaba en modelos 2D tal y como lo describe Lloyd-Davies et al [Urology, 1990]9. El desarrollo de nueva tecnología como la Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT) y la Radioterapia Guiada por Imagen (IGRT), ha permitido una mejora relevante en la exclusión de los órganos y estructuras sanas fuera de las dosis altas de irradiación y por lo tanto con previsión de disminuir la toxicidad haciendo factible la exploración de nuevos fraccionamientos.

Entre los primeros estudios publicados, Madsen et al [IJROBP, 2007]11 informan de los hallazgos iniciales del estudio SHARP (Stereotactic hypofractionated accurate radiotherapy of the prostate) en el que 40 pacientes con CP de bajo riesgo y Gleason ≤6 fueron tratados con cinco fracciones de 6.7Gy. Los autores asumieron un a/b de 1.5, similar a otros estudios de próstata con SBRT, lo que resulta en una BED de 78Gy. Todos los pacientes alcanzaron un nadir de PSA por debajo de 2.0 ng/mL y 13 pacientes alcanzaron un nadir por debajo de 0.5 ng/mL. El nadir medio de PSA fue de 0.65 ng/ml en una mediana de tiempo de 24 meses. La bDFS fue el 90% a los 48 meses. El perfil de toxicidad aguda fue comparable a una serie de tratamiento fraccionado convencional realizado en la Clínica Cleveland [Kupelian PA, IJROBP 2005]16. La supervivencia global a 5 años fue del 75% sin muertes relacionadas con el cáncer de próstata y sin observarse toxicidad gastrointestinal (GI) ni genitourinaria (GU), pero un 50% de los pacientes que eran sexualmente activos en el momento del tratamiento posteriormente se volvieron impotentes [Pham HT, IJROBP 2010]17.

El estudio que reporta un mayor número de pacientes es el de King et al [Radiother Oncol, 2013]18., que incluye 1100 (641 Bajo Riesgo, 334 Riesgo Intermedio, 125 Alto Riesgo) con CP localizado. Se trata de un análisis de un pool de estudios fase 2, multiinstitucional (8 centros) tratados entre los años 2003-2011 con una dosis de 35-40Gy (mediana de 36.25Gy) en 4-5 fracciones. Con una mediana de seguimiento de 36 meses, 49 pacientes (4.5%) presentaron recidiva BQ. La tasa de pacientes libre de recidiva BQ a 5 años fue del 93% teniendo en cuenta todos los grupos de riesgo.  En los pacientes de riesgo intermedio y alto riesgo se observó 83% y 78% respectivamente. Los pacientes tuvieron una buena tolerancia al tratamiento sin registrarse toxicidad ≥3 rectal. Un 3.5% de los pacientes presentaron toxicidad grado 3 GU sin observarse toxicidad >grado 3. El perfil de toxicidad se comprar favorablemente con otros estudios de dosis altas de irradiación y de hipofraccionamiento. Se comenta por los autores que esta circunstancia puede ser atribuida a la utilización de márgenes menores en el diseño del PTV y a la administración del tratamiento a días alternos.

Boike et al [J Clin Oncol, 2011]15 publicaron un estudio de escalada de dosis multicéntrico, en 45 pacientes con estadio T1-2 y Gleason ≤7. La prescripción de la dosis se basó en estudios anteriores de braquiterapia de alta tasa en modelo animal y se hicieron tres cohortes de 9, 9.5 o 10Gy por 5 fracciones. La respuesta bioquímica fue favorable en todas las cohortes con un nadir medio general <0.4 ng/mL. La toxicidad aguda generalmente fue limitada, y solo se observaron síntomas de grado 1 o 2. En relación con la toxicidad tardía se notificó un caso de úlcera rectal grado 4 y un caso de cistitis y disuria grado 3. Los resultados a cinco años de este estudio fueron publicados en el año 2016 [Hannan et al. Eur J Cancer, 2016]19 y se añaden 47 pacientes más al brazo de 50Gy en 5 fracciones. La bDFS a 5 años fue del 98.6%, superior a otras modalidades de tratamiento, aunque pudiera estar sobreestimada por el protocolo de seguimiento establecido. La mayoría de la toxicidad aguda grado 2 y todas las toxicidades tardías de grado 3-4 se registraron en el brazo de 50Gy. Tres de un total de cuatro eventos de toxicidad grado 4 afectaron el recto. Aunque no se cumplieron los criterios de suspensión por toxicidad severa, los autores finalmente concluyeron que se recomiendan las dosis menores de 50Gy cuando utilicemos 5 fracciones.

En relación con el registro de la calidad de vida en pacientes con CP tratados con SBRT, Katz et al [BMC Urol, 2010]20 aportan datos de 304 pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo. Todos ellos tratados con cinco fracciones de 7 o 7.25Gy. No se constató toxicidad aguda grado 3 o 4, y de los 48 pacientes que alcanzaron los 12 meses de seguimiento, solo se produjo 1 toxicidad de grado 3 tardía (urinaria). La calidad de vida (QL) se midió utilizando el cuestionario Expanded Prostate Cancer Index Composite (EPIC). Los pacientes describen una disminución inicial en la calidad de vida intestinal y urinaria, pero que retornó a los valores iniciales. Sin embargo, la calidad de vida sexual disminuyó aproximadamente un 10% y se mantuvo en ese nivel. A los doce meses, el 28% de los pacientes alcanzaron un nadir de PSA de menos de 0.5 ng/mL. Cuatro pacientes presentaron fallo bioquímico. El seguimiento a largo plazo reveló una bDFS a 7 años de 95.8%, 89.3% y 68.5% para los casos de riesgo bajo, intermedio y alto, respectivamente [Front Oncol, 2014]21. En la actualización se describieron los siguientes datos de toxicidad: Aguda: no toxicidades grado 3-4, 4% grado ≤2 GI y GU. Crónica: disfunción sexual 29.3%, GI grado 2 = 4%, GU grado 2 = 9.1%, grado 3 =1.7%.

Los grupos de Naples Radiation Oncology (Pensilvania) y Standford (UCLA)22 han publicado los resultados en 41 pacientes con una mediana de seguimiento de 5 años. Los pacientes de Stanford se trataron con 5 fracciones de 7.25Gy y los pacientes de Naples se trataron con 5 fracciones de 7Gy. La tasa de bDFS a 5 años fue de 93% con un nadir medio de PSA de 0.35 ng/mL, aunque el subconjunto de Stanford tuvo un nadir medio de 0.18 ng/mL, significativamente más bajo que el promedio de la cohorte completa. Hubo tres recurrencias comprobadas histológicamente. El tratamiento en general fue bien tolerado, aunque la toxicidad aguda no se ha descrito en el estudio. Hubo un caso de toxicidad tardía grado 3 y no se observó toxicidad tardía de grado 4.

Otro estudio publicado por McBride y col [Cancer, 2012]23 utilizaron 5 fracciones de 7.25-7.5Gy en 45 pacientes. La bDFS a los 3 años fue 98%% y el nadir medio de PSA a los doce meses fue de 0.91 ng/mL. Tres pacientes presentaron toxicidad tardía grado 3 (1 obstrucción urinaria y 2 proctitis). Los registros Sexual Health in Men (SHIM) y EPIC revelaron una disminución significativa de la función sexual y GI.

En el año 2013, la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica (ASTRO) publicó una recomendación respaldando el uso de la SBRT como una alternativa adecuada a la RT convencional para el CP de riesgo bajo a intermedio. A partir de entonces, esta circunstancia ha sido un estímulo para el establecimiento de criterios de mejora de la SBRT. En este sentido, un avance relevante ha sido la introducción del Calypso® (Varian Medical Systems, Palo Alto, CA, Estados Unidos) que incorpora tecnología GPS utilizando un emisor insertado en la glándula prostática y permite rastrear el movimiento de la próstata en tiempo real. Otro avance relevante ha sido la incorporación de aceleradores robotizados (CyberKnife® -Accuray, Inc., Sunnyvale CA-) que permiten realizar un seguimiento del volumen target en tiempo real. Un estudio trató 102 pacientes de bajo riesgo con esta tecnología utilizando 5 fracciones de 8Gy. Con una mediana de 72m, presenta una bDFS del 99%. Se observó un nadir promedio de PSA de 0.16 ng/mL a los 60 meses y el perfil de toxicidad fue uno de los mejores registrados con SBRT de próstata sin detectarse toxicidad rectal grado 2 o superior y solo dos eventos urinarios de grado 3, ambos agudos. El registro EPIC de 12 meses mostró un retorno a la línea basal tras un declive inicial. Estos datos sugieren que la utilización de tecnología con seguimiento en tiempo real puede proporcionar una reducción de la toxicidad sin comprometer la eficacia [Mantz C et al. Front Oncol, 2014]24. Datos similares utilizando CyberKnife fueron publicados por Fuller et al [Front Oncol, 2014]25. Incluyeron 79 pacientes de bajo riesgo y riesgo intermedio tratados con 38Gy en 4 fracciones. Informaron una bDFS a 5 años del 100% para CP de bajo riesgo y del 92% en CP de riesgo intermedio a los 60 meses de mediana de seguimiento.

Más recientemente se ha publicado un análisis retrospectivo de 33 pacientes tratados en Corea con SBRT utilizando CyberKnife en CP localizado (27.3% bajo riesgo y 72.7% riesgo intermedio) [Kim et al. Radiat Oncol J, 2016]26. Con una mediana de seguimiento de 51 meses no hubo recurrencia bioquímica y la mediana del nadir de PSA fue de 0.27 ng/mL a los 33 meses y un rebote de PSA ocurrió en el 30% de los pacientes con una mediana de 10.5 meses tras la SBRT. No se observó toxicidad aguda grado 3. El 18% de los pacientes tenían toxicidad GU aguda grado 2 y un 21% tuvieron toxicidad GI aguda grado 2. Después de un seguimiento de 2 meses, la mayoría de las complicaciones habían vuelto a la línea basal. No hubo toxicidad tardía GU ni GI de grado 3.

Los autores concluyen que la SBRT utilizando CyberKnife en CP de riesgo bajo e intermedio demuestra una eficacia y toxicidad favorables requiriéndose más estudios con inclusión de más pacientes y mayor seguimiento.

El estudio con seguimiento más largo publicado hasta la actualidad es el de Katz [Cureus, 2017]27. Con una mediana de seguimiento de 9 años incluye 230 pacientes, todos ellos de bajo riesgo (Gleason = 6 y PSA<10), tratados con CyberKnife a dosis de 35-36.25 en 5 días consecutivos. La estimación de bDFS a 10 años es del 94% sin encontrar diferencias entre las dosis utilizadas. El control local a la mediana de seguimiento se sitúa en el 98.4%. Mediana de PSA 0.1 ng/mL (21% pacientes experimentaron rebote de PSA). En cuanto a toxicidad: aguda GI grado 1-2 fue del 59% (no grados ≥3), GU grado 1-2 fue del 78%; tardía GI grado 2 = 4%, GU grado 2-3 fue mayor en el grupo de mayor dosis (4 vs 15%), acercándose a la significación estadística (p=0.07).

La única experiencia de SBRT prostática publicada de centros españoles es la de V. Macías et al. [Clin Transl Oncol, 2014]28, que se centra en informar de los resultados de toxicidad comparando su tratamiento con tomoterapia vs SBRT robótica. Incluye 17 pacientes tratados con tomoterapia, de bajo, intermedio y alto riesgo. Administraron 8 fracciones a días alternos de 5.48 o 5.65Gy. Concluyeron que los resultados en cuanto a toxicidad aguda no empeoran con tomoterapia respecto a SBRT robótica o RT externa convencional.

Conclusión: los datos arrojados en estos estudios sugieren que la realización de SBRT en el tratamiento del cáncer de próstata de bajo riesgo ha demostrado unas tasas de bDFS muy buenas, comparables al tratamiento con RTFC o RTHF.

Se ha comprobado la seguridad en cuanto al perfil de toxicidad aguda y los datos de toxicidad crónica son esperanzadores. Aunque a corto-medio plazo estos datos son aceptables, hace falta un mayor tiempo de seguimiento para que estos resultados se vean reforzados y se puedan consolidar.

Dosis por fracción de más de 8Gy parecen no aumentar la efectividad del tratamiento en términos de control bioquímico, pero sí que tendría una repercusión negativa en cuanto a la toxicidad.

La SBRT podría ser considerada alternativa al tratamiento estándar en pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, siempre que se disponga de la tecnología adecuada que debe exigir la utilización de radioterapia guiada por imagen.

Se necesita un mayor seguimiento que consolide los datos analizados, para evaluar el control bioquímico a más largo plazo (por encima de 10 años), la supervivencia global y la toxicidad tardía.

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