Homocisteinemia; factor pronostico y factor de riesgo cardiovascular
Autor principal: Jean Frett González Araya
Vol. XX; nº 12; 689
Homocysteinemia; pronostic factor and cardiovascular risk factor
Fecha de recepción: 8 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 17 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 689
Autores:
Jean Frett González Araya, Médico Cirujano, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
Samanta Albán Icaza, Médico Cirujano, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
Franciny Olsen Ortega, Médico Cirujano, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
Fernanda Céspedes Alvarado, Médico Cirujano, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
Asdrúbal Ulloa González, Médico Cirujano, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
Shaudy Taileth Mayorga Zamora, Médico Cirujano, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
María Guadalupe Bonilla Quesada, Médico Cirujano, Caja Costarricense de Seguro Social, San José, Costa Rica
Resumen
La homocisteína es un aminoácido sulfurado, metabolito intermedio de la metionina-cisteína. Su aumento en el nivel sanguíneo, ha sido relacionado con mayor incidencia de eventos cardiovasculares como infarto agudo miocárdico, accidente cerebro vascular y enfermedad arterial periférica, entre otras condiciones como demencia y desmineralización ósea. Diversos estudios han demostrado su estrecha relación con la disponibilidad y capacidad enzimática de vitaminas del complejo B como tiamina, piridoxina, acido fólico y cobalamina. A pesar de encontrar una relación consistente entre los niveles elevados de homocisteína en sangre y eventos cardiovasculares precoces, las medidas terapéuticas planteadas no logran evidenciar un impacto significativo en la reducción de eventos adversos cardiacos mayores (MACE).
Palabras clave
Homocisteína, hiperhomocisteinemia, metionina, cardiovascular, riesgo, pronostico, tratamiento
Abstract
Homocysteine is a sulfur-containing amino acid, an intermediate metabolite of methionine. Elevated blood levels have been linked to a higher incidence of cardiovascular events such as acute myocardial infarction, stroke, and peripheral arterial disease, among other conditions such as dementia and bone demineralization. Several studies have demonstrated its close relationship with the availability and enzymatic capacity of B vitamins such as thiamine, pyridoxine, folic acid, and cobalamin. Despite finding a consistent relationship between elevated blood homocysteine levels and early cardiovascular events, proposed therapeutic measures fail to demonstrate a significant impact on reducing major adverse cardiac events (MACE).
Keywords
Homocysteine, hyperhomocysteinemia, methionine, cardiovascular, risk, prognostic, treatment
INTRODUCCION
El ácido 2-amino-4-sulfamil butanoico, o comúnmente conocido como Homocisteína, es un aminoácido producto intermedio del metabolismo de la metionina hacia la síntesis de cisteína. Durante este proceso se encuentra estrechamente relacionado con vitaminas del complejo B, como lo son Tiamina (B1), Piridoxina (B6), Acido fólico (B9) y Cobalamina (B12), las cuales comprenden una función de cofactores enzimáticos. [1]
METODOLOGIA
Se realiza una revisión bibliográfica de artículos científicos, publicados entre el periodo 2019 y 2025 mediante el sistema de búsqueda Google Scholar, SciELO, Elsevier y PubMed. En la que los artículos incluyan palabras clave como homocisteína, riesgo cardiovascular, hiperhomocisteinemia y se han seleccionado los cuales hayan sido publicados en revistas indexadas y sitios gubernamentales.
DESARROLLO Y DISCUSION
La homocisteína ha sido una sustancia que a lo largo del tiempo desde 1932 descrita por Lewis W. Butz y Vincent Du Vigneaud, y sometida a evaluaciones a partir de 1969 por McCully, ha sido estudiada y relacionada como múltiplespatologías de índole cardiovascular, metabolismo óseo, neurológicas y posibles complicaciones en el embarazo. [1,4]
Durante su tiempo de evaluación, los valores elevados de homocisteína, se ha logrado constatar su influencia mediante varios mecanismos, que hace propensos a algunos pacientes a presentar eventos tromboembólicos recurrentes, acelera el proceso de formación de placas ateromatosas de manera sistémica, acentúa el proceso natural de desmineralización ósea y se asocia con complicaciones obstétricas como defectos del tubo neural, desprendimiento prematuro de placenta, preeclampsia grave, retardo en el crecimiento fetal, parto pretérmino y abortos a repetición. [11]
Los valores normales de homocisteinemia, actualmente se consideran según el género: hombres <13 μmol/L, mujeres <10 μmol/L, niños menores de 14 años <11.3 μmol/L. Los valores de homocisteína en plasma en mujeres gestantes son menores, por lo que valores superiores a 12 μmol/L, se considera hiperhomocisteinemia. La hiperhomocisteinemia se clasifica como leve con valores entre 13-60 μmol/L, moderada 60-100 μmol/L y severa >100 μmol/L. [1,4]
Su evaluacion en orina se realiza mediante la relación homocisteína/creatinina para una relación normal de 0.46-1.85 nmol/mol. (1 mol de creatinina=113 g). [1]
También se cuenta con la posibilidad de realizar evaluación mediante una prueba de cargas de metionina, donde el paciente posterior a un ayuno de 10-12 horas, ingiere 100 mg/kg de metionina, y de manera periódica según la metodología, se evalúalas concentraciones de aminoácido y vitaminas B. [1]
MECANISMO FISIOPATOLÓGICO
La hiperhomocisteinemia es reconocida como un factor de riesgo significativo para enfermedad cardiovascular, principalmente por su influencia en los diversos procesos del funcionamiento endotelial. El endotelio, como protagonista del correcto funcionamiento del sistema vascular, es el encargado de mantener la homeostasis, regular del tono vascular, funciones hemostásicas, regulador de los mecanismos inflamatorios y de permeabilidad vascular. [4,13]
Los niveles elevados de homocisteína han demostrado tener repercusión en una cascada de eventos relacionados con daño de las células endoteliales, aumento de la respuesta inflamatoria vascular, reclutamiento de monocitos a nivel de capa mio-intimal, reducción en la producción de óxido nítrico y exacerbar los niveles de estrés oxidativo y producción de especies reactivas de oxígeno, propiciando la disfunción y apoptosis de las células endoteliales. [4,13]
La regulación hemostásica mediada por el endotelio, forma parte del mecanismo de regulación natural entre los factores procoagulantes y anticoagulantes que se encuentra en perfecto balance, para evitar la formación de coágulos en la pared vascular y la correcta circulación sanguínea. En situaciones de disfunción y apoptosis de las células endoteliales, generan condiciones donde la regulación de la respuesta vascular incluyendo la coagulación y la adherencia plaquetaria favorecen la activación de la cascada de coagulación elevando significativamente el riesgo trombótico. [2]
El aumento de estrés metabólico endotelial, las condiciones proinflamatorias y aumento en la permeabilidad endotelial, favorecen y aceleran el proceso de migración de monocitos hacia la capa intima y media, favorece la expresión de interleucinas y procesos quimiotácticos, formación de células espumosas, apoptosis de miocitos de la capa media vascular, acelerando la creación y crecimiento de complejos ateromatosos vasculares y propiciando microambientes de placas metabólicamente muy activas y de alta vulnerabilidad, además de la reestructuración vascular parietal. [13]
CAUSAS Y FACTORES CONDICIONANTES
La etiología de la hiperhomocisteinemia es multifactorial, involucrando deficiencias nutricionales, predisposición genética, estilos de vida y antecedentes patológicos.
Dentro de los factores nutricionales, la deficiencia en el consumo dietario de vitaminas B6, B12 y acido fólico han sido de las causas más comunes, condiciones exacerbadas por dietas restrictivas, síndromes de mala absorción como enfermedades inflamatorias intestinales, enfermedad celiaca y enfermedades autoinmunes en general. [5,14]
Las variantes genéticas, como el polimorfismo en el gen MTHFR (Metilentetrahidrofolato reductasa), limita la capacidad de metabolizar la homocisteína generando facilidad para el aumento en los niveles de esta sustancia a nivel sistémico. [5]
Hábitos como el fumado, consumo excesivo o crónico de alcohol, dietas hiperproteicas con altos niveles de metionina, alto consumo de café y escasa actividad física, favorecen el aumento en los niveles de homocisteína en sangre. Además, algunas condiciones como la postmenopausia, hipotiroidismo, insuficiencia renal y hepática, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, diabetes mellitus, neoplasias como Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), cáncer de mama, cáncer de ovario y cáncer de páncreas, psoriasis, anemia perniciosa, vasculitis y la cromosomopatía 21. [1,4,16]
Consumo de fármacos como corticoesteroides, ciclosporina A, fenitoína, metotrexato, trimetoprima, niacina, anticonceptivos con estrógenos, teofilina, carbamazepina, fenobarbital, azaribine, óxido nitroso, óxidonítrico, colestiramina, colestipol, ácido nicotínico, isoniazida, fibratos, metformina, L-dopa, inhibidores de bomba de protones, anti-H2, análogos de adenosina, creatina, sulfasalazina, cafeína y primidona. [1]
HOMOCISTEÍNA Y METABOLISMO ÓSEO
Se ha visto en algunos estudios que, la hiperhomocisteinemia es un modulador en el proceso de remodelado ósea, favoreciendo la activación de los osteoclastos y su diferenciación, induce la apoptosis de células madre mesenquimales de medula ósea, osteocitos y osteoblastos, contribuyendo a la resorción ósea. Además, la homocisteína se une a la matriz extracelular, desorganizando los enlaces cruzados de colágeno, reduciendo la densidad mineral de los tejidos e introduciendo la mineralización lacunar. [3,11]
Dado que los datos que relacionan la hiperhomocisteinemia con la desmineralización ósea, han sido validados en diferentes poblaciones, confirmando su independencia como factor de riesgo para osteoporosis. El riesgo relativo ajustado por edad e IMC para fractura vertebral severa y fractura de cadera, se asocia con un incremento de 1,9 en el riesgo de fractura (intervalo de confianza al 95%). Diferenciado por sexo aumentándolo a 2,42 veces mayor en mujeres y 1,37 veces mayor en hombres. [3,11]
HOMOCISTEÍNA Y ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Se ha logrado demostrar que el aumento en los niveles de homocisteína duplica el riesgo de demencia. Se ha observado en algunos estudios que la personas con niveles elevados de homocisteína presentan un riesgo relativo de 1.8 veces de padecer de enfermedad de Alzheimer. [1,7,8]
La homocisteína también es considerada como un factor determinante en la fisiopatología, morbilidad y mortalidad de los enfermos con enfermedad de Parkinson, además de su relación con la demencia de origen vascular y eventos vasculares cerebrales lacunares. [1]
El deterioro cognitivo leve y la atrofia del lóbulo temporal, han sido correlacionados también con el aumento en los niveles de homocisteína. Además de exacerbar condiciones preexistentes con neuropatía periférica, particularmente en pacientes diabéticos, ectopia lentis, glaucoma, convulsionesy desprendimiento de retina especialmente en niños. [7,8,14]
HIPERHOMOCISTEINEMIA Y RIESGO CARDIOVASCULAR
La hiperhomocisteinemia ha sido considerada como un fuerte predictor de riesgo cardiovascular independiente en personas de adultas mayores y mujeres de mediana edad. [15]
En comparación, la clasificación de riesgo según los niveles de homocisteína evidenció un aumento de un 23% en identificar individuos de edad avanzada con riesgo de mortalidad alta de 3,4 veces, en comparación con la categoría de bajo riesgo según la Escala de Riesgo Cardiovascular de Framingham. [4,14]
La enfermedad arterial comienza sus manifestaciones en las personas con elevaciones moderadas de homocisteína entre los 30 y 40 años de edad, con enfermedad arterial coronaria prematura, episodios trombóticos venosos y arteriales recurrentes. En pacientes con enfermedad vascular coronaria sintomática, se estima que la hiperhomocisteinemia ronda entre el 13% al 47%. [4,15]
Según se ha observado en diversos estudios, la distribución del compromiso vascular presenta una incidencia de 1,7 veces mayor en vasos coronarios, 2,5 veces mayor en afectación vascular cerebral y 6,8 veces mayor en arteriopatía periférica. [4,9]
Algunos resultados de estudios, indican que un 10% de la prevalencia de enfermedad coronaria podría correlacionar con hiperhomocisteinemia. Concluyendo que el riesgo relativo de enfermedad coronaria en pacientes con niveles de homocisteína elevados es alrededor de 24 veces mayor que los pacientes control. [4]
OPCIONES TERAPÉUTICAS
Se han desarrollado múltiples estudios, en busca de lograr establecer el esquema terapéutico ideal para el manejo y la reducción de los niveles de homocisteinemia, utilizando suplementación dietaria de vitaminas B6, B12, acido fólico y Omega 3 poliinsaturado. Esto con el objetivo de controlar la hiperhomocisteinemia como factor de riesgo, logrando alcanzar un reducción y normalización satisfactoria de esta sustancia a nivel sistémico, sin embargo, a pesar de lograr disminuciones entre el 13-25% del valor basal, los resultados no brindan evidencia significativa en la reducción de MACE o mortalidad cardiovascular. Sin embargo, se ha visto una disminución de riesgo de accidente vascular cerebral en algunos estudios de un 12%. [1,6,12]
Se ha demostrado que la reducción en la concentración de homocisteína de 3 mol/L en pacientes bajo terapia de suplementación, logrando disminuir el riesgo de enfermedad cardiaca isquémica en aproximadamente un 16%, riesgo de trombosis en un 25% y el riesgo de enfermedad vascular cerebral entre el 12-24% aproximadamente. [1,12]
Estos resultados que, a hoy, hacen incierta la eficacia terapéutica de las estrategias utilizadas para la normalización del valor de la homocisteína en sangre, generan dudas respecto al correcto enfoque terapéutico y la compresión fisiopatológica existente entre la relación en el aumento de la sustancia y sus repercusiones sistémicas. [1,14]
Las recomendaciones respecto al esquema de suplementación varían según cada estudio, se ha utilizado aplicaciones preventivas de 0.4 a 1 miligramos o 5 a 10 miligramos de ácido fólico cada dia, 400 a 1000 microgramos de vitamina B12 y 10-50miligramos de vitamina B6. Las dosis terapéuticas más altas podrian ser usadas basados en la necesidad basal de cada individuo. [1,4,6]
CONCLUSIONES Y DISCUSION
A pesar de los estudios realizados, la variedad en resultados hacen del manejo de la hiperhomocisteinemia controversial. Sin duda, se considera indispensable efectuar y evaluar la ejecucion de nuevos estudios donde se logre dar seguimiento por mayor tiempo a los paciente, con el objetivo de evidenciar el posible beneficio del aporte nutricional vitamínico suplementario, el impacto de la modificación en la dieta y otros hábitos nocivos en el control de los niveles de homocisteína. Sin dejar de considerar que, las variantes genéticas y polimorfismo en las enzimas relacionadas con el metabolismo de la metionina llegan a tomar un papel importante en este tema. [8,15]
La hiperhomocisteinemia sin duda, corresponde como factor pronostico cardiovascular en pacientes de riesgo bajo o moderado, que deberia ser considerado adicionalmente a otros factores comunmente evaluados con el objetivo de dar un segumiento estricto y establecer objetivos terapeuticos adecaudos según cada caso en prevencion primaria donde existe mayor evidencia del beneficio terapeutico. [7,10]
El beneficio demostrado mediante la terapia vitaminica suplementaria, no deja de ser una buena opcion a considerar, ya que en algunos pacientes si se demuestra beneficio y incluso se ha observado que los pacientes que guardan un peor pronostico son los que presentan niveles elevados de homocisteina y niveles bajos de vitaminas B9, B6 y B12, en comparacion con los que unicamente presentan niveles elevados de homocisteina. [8,10]
Es de considerar si es principal mecanismo mediante el cual se aumenta el riesgo vascular es por la presencia de homocisteina eleveda, o forma parte de una manifestacion secundaria de un proceso metabólico complejo no evaluado, considerando posibles opciones terapias adicionales futuras que generen un impacto más evidente en la modificación de este factor de riesgo. Por ejemplo, integrarla como factor modificador de riesgo cardiovascular, con la respectiva necesidad de intensificación en la terapia estatínica en pacientes de riesgo cardiovascular bajo a moderado, con niveles de homocisteinemia aumentados. [10,15]
Finalmente, es de considerar si el tamizaje control de los paciente con factores de riesgo adicionales a la hiperhomocisteinemia, se realiza en la evolución cronológica adecuada, y no de manera tardia donde la capacidad en generar un impacto relevante en MACE y mortalidad cardiovascular sea significativa. Por lo que correspondería considerar la cuantificación de homocisteina en etapas previas a la menopausia y perimenopausicas en las mujeres; y antes de los 50 años en hombres, como parte de las evaluaciones periódicas normadas. [15]
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