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Infección por Clostridium difficile (ICD): Revisión sistemática de la literatura

Infección por Clostridium difficile (ICD): Revisión sistemática de la literatura

Autor principal: Antonio García Domínguez

Vol. XVI; nº 6; 278

Clostridium difficile Infection (CDI): A systematic Review

Fecha de recepción: 03/02/2021

Fecha de aceptación: 16/03/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 6 –  Segunda quincena de Marzo de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 6; 278 

Autores

Antonio García Domínguez. Médico Interno Residente de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganés, España.

Julio Bermúdez Rodríguez. Médico Interno Residente de Urología. Hospital Universitario Severo Ochoa, Leganés, España.

Melody García Domínguez. Facultativo Especialista de Área de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Obispo Polanco, Teruel, España.

Issa Talal El-Abur. Facultativo Especialista de Área de Cirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Royo Villanova, Zaragoza, España.

Resumen: La infección por Clostridium difficile (ICD) está producida por dicha bacteria perteneciente al género Clostridioides. Se trata de bacilos Gram +, anaerobios estrictos, formadores de esporas, presentes universalmente en la naturaleza, pudiendo formar parte de la microbiota intestinal normal en un pequeño número de individuos sanos y de pacientes hospitalizados, siendo la principal vía de transmisión la fecal-oral. La incidencia de esta patología ha aumentado notablemente en todo el mundo en las últimas dos décadas debido a la presencia de nuevos ribotipos hipervirulentos. El principal factor de riesgo de la ICD es el uso de antibióticos debido a que alteran la microbiota intestinal normal y aumentan la concentración de sales biliares primarias, lo que en su conjunto favorece la germinación de esporas a formas vegetativas que, en un ambiente sin competición con otras bacterias por nutrientes,  les permite colonizar la mucosa del colon y liberar las toxinas A y B causantes de esta enfermedad. En función de la clínica del paciente, podemos encontrar desde formas leves hasta formas muy graves como la colitis fulminante. Existen diferentes métodos diagnósticos, siendo el cultivo toxigénico el actual gold-standard. Para el proceso diagnóstico, suelen utilizarse algoritmos multipaso basados en una primera técnica con elevada sensibilidad, como la detección de Glutamato Deshidrogenasa (GDH), seguida de una segunda técnica de confirmación con elevada especificidad para detectar toxinas, como el cultivo toxigénico. El tratamiento de elección es el uso de Vancomicina oral durante 10 días, pudiendo asociarse a otros antibióticos como el Metronidazol y la Tigeciclina en formas más graves. El tratamiento quirúrgico queda reservado para formas muy graves como la colitis fulminante, siendo de elección la colectomía total con ileostomía terminal. Una alternativa es la ileostomía en asa con lavado colónico anterógrado intraoperatorio con polietilenglicol. Es vital prevenir esta patología mediante medidas farmacológicas y no farmacológicas.

Palabras clave: Clostridium difficile, colitis pseudomembranosa, glutamato deshidrogenasa, cultivo toxigénico, vancomicina, colectomía total

Abstract: Clostridium difficile infection (CDI) is caused by Clostridioides bacteria. They are Gram + bacilli, strict anaerobes, spore-forming, universally present in nature, and they can be part of the normal intestinal microbiota in a small number of healthy people and hospitalized patients. The main route of transmission is fecal-oral. The incidence of this pathology has increased notably in the world in the last two decades due to the presence of new hypervirulent ribotypes. The main risk factor for CDI is the use of antibiotics because they change the normal intestinal microbiota and increase primary bile salts concentration, what favors the germination of spores to vegetative forms. This allows them to colonize the mucosa of the colon and release A and B toxins that cause this disease. This is possible because an environment without competition with other bacteria for nutrients is created. Depending on the patient’s symptoms, we can find different severity forms of the disease from mild to very serious forms such as fulminant colitis. There are different diagnostic methods. The toxigenic culture is the current gold-standard. For the diagnostic process, multistep algorithms are usually used based on a very sensitive test, such as Glutamate Dehydrogenase (GDH) detection, followed by a very specific test to detect toxins, such as toxigenic culture. The use of oral Vancomycin for 10 days is the treatment of choice, which may be associated with other antibiotics such as Metronidazole and Tigecycline in more serious forms. Surgical treatment is reserved for very serious forms such as fulminant colitis. In these cases total colectomy with terminal ileostomy is the treatment of choice. An alternative is loop ileostomy with intraoperative antegrade colonic lavage with polyethylene glycol. It is very important to prevent this pathology through pharmacological and non-pharmacological measures.

Keywords:  Clostridium difficile, pseudomembranous colitis, glutamate dehydrogenase, toxigenic culture, vancomycin, total colectomy

Material y Métodos: Para llevar a cabo la revisión bibliográfica se ha empleado la base de datos “Pubmed”, haciendo uso de los descriptores “MeSH” para la búsqueda de cada uno de los diferentes aspectos a tratar sobre la ICD. Una vez obtenidos los artículos, se ha procedido a la selección de aquellos que han sido publicados en los últimos 5 años para disponer de información actualizada sobre el tema a tratar.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) (https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción:

El Clostridium difficile es una bacteria del género Clostridioides. Se trata de un bacilo Gram +, anaerobio estricto, formador de esporas, con capacidad para formar endosporas que toleran condiciones extremas si la bacteria se encuentra en un medio estresante.

            Se trata de bacterias móviles presentes universalmente en la naturaleza (con especial prevalencia en la tierra). También pueden formar parte de la microbiota intestinal normal en un pequeño número de individuos sanos y de pacientes hospitalizados, siendo la principal vía de transmisión la fecal-oral.

            Estas bacterias ejercen su acción patogénica de la mano de una serie de factores de virulencia, entre los que encontramos la toxina A (enterotoxina que estimula la quimiotaxis y produce necrosis hemorrágica), la toxina B (citotoxina que induce la despolimerización de la actina, produciendo la pérdida del citoesqueleto celular), el factor de adhesión (que permite la unión a las células colónicas humanas), la hialuronidasa (que facilita la expansión de la infección) y la formación de endosporas.

            El resultado de la acción patogénica de estas bacterias en la mucosa del colon, es lo que conocemos como Infección por Clostridium difficile (ICD), colitis por Clostridium difficile o colitis pseudomembranosa.

            La incidencia de esta patología ha aumentado notablemente en todo el mundo en las últimas dos décadas, debido a la aparición y rápida diseminación del Ribotipo 027 (cepa hivervirulenta), a la mayor conciencia de la enfermedad por los médicos,  a la mayor sensibilidad de los métodos diagnósticos actuales y a la aparición de nuevos ribotipos, tales como el Ribotipo 176 en Europa del este, el Ribotipo 244 en Australia y Nueva Zelanda, el Ribotipo 018 en Italia y el Ribotipo 017 en Corea del Sur, China y Japón.

            La ICD ya no se limita al entorno hospitalario, si no que es cada vez más frecuente en la comunidad. De hecho, más de una cuarta parte de todos los casos de infección por C. difficile se adquieren en la comunidad. Esto en parte es debido a que se ha encontrado con frecuencia a esta bacteria en animales, pudiendo ocurrir propagación entre animales y humanos. Además, también se ha encontrado en determinados tipos de carnes (como cerdo, ternera y caballo), vegetales y mariscos, pudiendo ser un patógeno transmitido por alimentos.

            Otra novedad de esta patología es que cada vez afecta más a grupos que anteriormente no estaban en riesgo, como es el caso de pacientes cada vez más jóvenes y pacientes sin exposición a antibióticos en las 12 semanas previas a la infección.

            Desde el punto de vista epidemiológico, podemos diferenciar la ICD en:

1) Comunitaria: Aquella que ocurre en la comunidad o en las primeras 48 horas de hospitalización o a partir de 12 semanas tras el Alta

2) Nosocomial: Aquella que ocurre a partir de las 48 horas del ingreso o dentro de las 4 semanas posteriores al Alta

3) Indeterminada: Aquella que ocurre entre las 4 y las 12 semanas tras el Alta

En cuanto a la patogenia de la ICD, la principal vía de transmisión, como ya se ha comentado, es la fecal-oral. De esta forma, las esporas de C. difficile son ingeridas y llegan al estómago. Al ser resistentes a la acidez gástrica, pasan al intestino delgado, exponiéndose a las sales biliares, lo que provoca la reactivación de las esporas en formas vegetativas. Más tarde, el ambiente anaerobio del colon permite su proliferación y la colonización de la mucosa en aquellos individuos susceptibles.

Una vez en la mucosa del colon, las toxinas A y B aumentan la permeabilidad epitelial, estimulan la producción de citoquinas, la infiltración por parte de neutrófilos, la producción de radicales libres de oxígeno, la activación de mastocitos y la producción de sustancia P, así como la producción de daño directo a la mucosa intestinal. Así mismo, producen la alteración de las uniones intercelulares de la barrera epitelial, lo que favorece la migración de neutrófilos al espacio luminal, dando lugar a la formación de pseudomembranas, constituidas por neutrófilos, fibrina, mucina y restos celulares.

Entre los factores de riesgo de la ICD, encontramos todos aquellos factores que alteran la microbiota normal del colon. El principal factor de riesgo es el uso de antibióticos. Esto hace que a esta patología también se la denomine colitis asociada a antibióticos. El tiempo de aparición de la enfermedad puede variar desde 1 día a 10 semanas desde la administración del mismo. El antibiótico más directamente relacionado con esta patología es la Clindamicina. Sin embargo, el grupo de antibióticos que con mayor frecuencia causa esta enfermedad (debido a su mayor uso en la práctica clínica diaria) son las Cefalosporinas. Otros antibióticos muy frecuentes son la Ampicilina y la Amoxicilina. Antibióticos menos frecuentes son las Quinolonas, Macrólidos, Tetraciclinas, Cloranfenicol y Trimetoprim. Por último, antibióticos poco frecuentes son Vancomicina, Metronidazol, Aminoglucósidos, Rifampicina y Teicoplanina.

El papel de los antibióticos en la patogenia de la enfermedad se debe a que se produce una alteración de la micriobiota intestinal normal, lo que aumenta la concentración de sales biliares primarias, favoreciendo la germinación de las esporas a formas vegetativas. Esto, junto con un ambiente sin competición con otras bacterias por nutrientes, permite la colonización y la liberación de toxinas por parte del C. difficile.

Otros factores de riesgo son la hospitalización reciente (debido a la presencia de esporas en el ambiente hospitalario), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la cirugía digestiva, el uso de SNG, el uso de IBPs (ya que al disminuir la acidez gástrica, permite el paso de C. difficile con más facilidad).

Al igual que existen factores de riesgo, también podemos hablar de pacientes de riesgo, en los cuales existe un mayor riesgo de enfermedad severa/complicada y un mayor riesgo de presentar recurrencias. Estos pacientes de riesgo, son aquellos que presentan alguna de las siguientes características: edad superior a 65 años, presencia de múltiples comorbilidades, pacientes inmunodeprimidos (oncológicos, en tratamiento quimioterápico, corticoterapia, trasplantados, cirróticos…) y pacientes que necesiten continuar con su pauta de antibioterapia a pesar del diagnóstico de ICD.

Existen diferentes formas de presentación de la ICD en función de su gravedad:

1) ICD leve-moderada: es aquella que presenta:

            – Menos de 6 deposiciones al día

            – Leucocitosis < 15.000/mm3

2) ICD severa: es aquella que presenta una diarrea profusa (> 6 deposiciones al día) y que desarrolla en el curso de la diarrea:

            – Leucocitosis > 15.000/mm3

            – Dolor abdominal (no abdomen agudo)

            – Hipoalbuminemia (albúmina < 3 gr/dl)

3) ICD severa complicada: es aquella ICD severa asociada a:

            – Ingreso en unidad de pacientes críticos (UCI, REA…)

            – Hipotensión arterial con o sin necesidad de DVA

            – Fiebre > 38,5 ºC

            – Íleo

            – Compromiso del nivel de conciencia

            – Leucocitosis > 35.000/mm3 ó < 2.000/mm3

            – Lactato > 2,2 mmol/l

            – Cualquier evidencia de fallo orgánico

En cuanto al diagnóstico de la ICD, existen diferentes pruebas diagnósticas:

1) Análisis de Citotoxicidad en Cultivo Celular o Neutralización de Citotoxinas: Es el antiguo “gold-standard”. Este método diagnóstico identifica el efecto citopático inducido por la Toxina B en muestras fecales en un cultivo de fibroblastos, produciendo un halo en dicho cultivo. Posteriormente, se produce la neutralización de la Toxina B de la mano de una antitoxina específica. Este método diagnóstico tiene la ventaja de que es capaz de detectar picogramos de Toxina B. Sin embargo, tiene como inconvenientes la falta de estandarización del mismo y que presenta un tiempo de respuesta lento (normalmente > 48 horas).

2) Cultivo toxigénico: Se trata del actual “gold-standard”.  En este método diagnóstico, se cultivan muestras en un medio selectivo para anaerobios. Posteriormente, se aíslan cepas de C. difficile y se detecta la producción de toxinas. Este cultivo permite determinar la susceptibilidad a los antibióticos y tipificar las cepas de C. difficile para investigación.

3) Enzimoinmunoanálisis (EIA) de Toxinas: Aunque antiguamente este método diagnóstico sólo permitía la detección de la Toxina A, actualmente puede detectarse tanto la Toxina A como la Toxina B, gracias a la aparición de dispositivos de membrana de flujo. Este método diagnóstico presenta baja sensibilidad pero elevada especificidad,  por lo que no puede ser utilizado como método único de diagnóstico, si no que se utiliza como método de confirmación tras un resultado positivo en una prueba con elevada sensibilidad (como la detección de GDH).

4) Enzimoinmunoanálisis (EIA) de Glutamato Deshidrogenasa (GDH): La GDH es un antígeno enzimático producido por cepas toxigénicas y no toxigénicas de C. difficile. Por tanto, su detección en heces es un método diagnóstico de screening, debido a su elevada sensibilidad. Esto hace que presente un elevado valor predictivo negativo, de forma que un resultado negativo de GDH descarta la ICD. El inconveniente de este método diagnóstico es que al tener una elevada sensibilidad y al estar producida la GDH por cepas toxigénicas y no toxigénicas, se necesita una prueba específica posterior que sea capaz de detectar toxinas, como la EIA de toxinas o el cultivo toxigénico.

5) Pruebas de Amplificación de Ácido Nucleico (AAN): Existen diferentes tipos, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), la amplificación isotérmica mediada por bucle (LAMP), el ensayo de amplificación dependiente de helicasa y la tecnología de microarrays. Estos métodos diagnósticos detectan a nivel cromosómico regiones conservadas de tcdA (que codifica para la Toxina A), tcdB (que codifica para la Toxina B) y la deleción ∆117 en tcdC (presente en el Ribotipo 027). Se trata actualmente de los métodos diagnósticos de elección, ya que presentan una elevada sensibilidad y un elevado valor predictivo negativo para la detección de cepas toxigénicas de C. difficile. Sin embargo, presenta como inconvenientes que no está disponible en todos los centros y que detecta portadores asintomáticos de C. difficile toxigénico.

6) Tomografía Computarizada (TC): Puede mostrar hallazgos típicos de colitis, como pueden ser el engrosamiento de la pared del colon, la dilatación del colon, el “signo del acordeón”, el “signo del doble halo”, presencia de ascitis, etc.

7) Colonoscopia: Donde se pueden observar las típicas pseudomembranas.

            A pesar de todos los métodos diagnósticos disponibles, existe un gran número de casos de ICD infradiagnosticados en Europa. Por tanto, para mejorar las tasas diagnósticas de esta enfermedad, tenemos que tener en cuenta una serie de consideraciones.

En primer lugar, las pruebas diagnósticas de C. difficile se recomiendan cuando la diarrea ocurre en un entorno de atención médica, cuando las pruebas de enteropatógenos comunes sean negativas y una vez descartadas otras causas de diarrea (como colitis inflamatoria, uso de nutrición enteral, etc.).

Por otra parte, dichas pruebas diagnósticas no se recomiendan si el paciente ha utilizado laxantes en las últimas 48 horas o en pacientes sin diarrea clínica (es decir, con menor o igual a 3 deposiciones no formadas en las últimas 24 horas). Por tanto, sólo deben aceptarse heces diarreicas (es decir, aquellas deposiciones que toman la forma del recipiente, que se corresponderían con los tipos 5 -7 en la Escala de Bristol). Con esto, evitaremos falsos positivos en pacientes únicamente colonizados por C. difficile.

Además, las heces deben enviarse en recipientes a prueba de fugas y ser procesadas en las primeras 2 horas. Si no es posible, deben almacenarse a 4ºC durante un máximo de 72 horas, o bien, congelarse a -80ºC. Con estas medidas, evitaremos la degradación de las toxinas y, por tanto, evitaremos falsos negativos.

Por otra parte, los hisopos rectales o perirrectales no son útiles para la detección de toxinas. Pueden utilizarse para la realización de estudios epidemiológicos o en caso de íleo paralítico para realizar pruebas de cultivo o pruebas de amplificación de ácidos nucleicos.

Por último, recalcar que hay que tomar las muestras de heces antes de haber iniciado el tratamiento antibiótico específico para C. difficile.

            En cuanto al tratamiento, hay que diferenciar el tratamiento médico del tratamiento quirúrgico.

            Dentro del tratamiento médico, podemos diferenciar entre:

1) Vancomicina: Es el tratamiento de elección. La posología más comúnmente utilizada es 125mg cada 6 horas vía oral durante 10 días. También puede utilizarse vía rectal en casos graves de ICD.

2) Metronidazol: La posología más comúnmente utilizada es 500mg cada 8 horas vía intravenosa. Suele usarse como terapia adyuvante junto con la vancomicina (oral o rectal) en casos graves de ICD.

3) Tigeciclina: Su uso queda restringido a casos muy graves de ICD como terapia adyuvante junto con la vancomicina (oral o rectal) y el metronidazol iv.

4) Fidaxomicina: Debido a su elevado coste, actualmente está indicada en la ICD recurrente (es decir, cuando el paciente ha presentado 2 ó más recurrencias).

5) Trasplante de Microbiota Fecal: Esta estrategia terapéutica tiene como objetivo la restauración de la microbiota intestinal normal. Puede ser utilizada en forma de cápsulas orales, infusión duodenal, enemas o a través de una colonoscopia. Además, pueden ser necesarias una o múltiples infusiones. Actualmente, tiene indicación en la ICD recurrente.

            En cuanto al tratamiento quirúrgico, está indicado en pacientes con formas graves de ICD que evolucionan a Colitis Fulminante (con o sin perforación/peritonitis).

Se pueden establecer una serie de predictores clinico-analíticos de Colitis Fulminante, como la edad >70 años, el antecedente de una ICD previa, leucocitosis > 18.000, inestabilidad hemodinámica, uso de antiperistálticos, aumento de dolor abdominal, distensión abdominal o diarrea, alteración del nivel de consciencia, etc.

Aunque el momento de la indicación quirúrgica es controvertido, puede estar indicada a los 3 – 5 días tras el diagnóstico de ICD Severa sin mejoría clínica a pesar del tratamiento médico. La cirugía presenta menor mortalidad si se realiza antes de la necesidad de DVA, intubación o presencia de insuficiencia respiratoria en pacientes de menos de 65 años.

El tratamiento quirúrgico de elección para la colitis fulminante es la colectomía total con ileostomía terminal.

Una alternativa útil es la ileostomía en asa con lavado colónico anterógrado intraoperatorio con polietilenglicol.

A pesar del tratamiento quirúrgico, la colitis fulminante presenta una mortalidad de hasta el 40%. Predictores de mortalidad en pacientes sometidos a intervención quirúrgica son la edad ≥ 70 años, leucocitosis ≥ 35.000, leucopenia < 4.000, insuficiencia cardiorrespiratoria, intubación preoperatoria y shock con necesidad de DVA.

Por último, uno de los pilares más importantes de la ICD es su prevención. Para ello, podemos hacer uso de medidas farmacológicas y no farmacológicas:

1) Medidas farmacológicas: Rifaximina, probióticos, anticuerpos monoclonales como Actoxumab y Bezlotoxumab (en fase de experimentación) y vacunas basadas en toxoides inactivados (en fase de experimentación).

2) Medidas no farmacológicas: Uso de equipos de protección personal como guantes, batas, etc. para llevar a cabo un aislamiento de contacto, uso de esporicidas ambientales diarios en las habitaciones de pacientes con ICD, así como el uso de protocolos de restricción de antibióticos.

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