Inmunogenicidad de medicamentos modificadores de la respuesta biológica: Enfoque en infliximab
Autora principal: Edith Madrid
Vol. XX; nº 23; 1117
Immunogenicity of biologic response modifying drugs: Focus on infliximab
Fecha de recepción: 21 de noviembre de 2025
Fecha de aceptación: 3 de diciembre de 2025
Fecha de publicación: 12 de diciembre de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 23 – Primera quincena de Diciembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 23; 1117 – DOI: https://doi.org/10.64396/23-1117 – Cómo citar este artículo
Autores:
Edith Madrid. Universidad de Panamá, Panamá, Panamá. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-0220-9617
Resumen
Esta revisión bibliográfica tuvo como propósito evaluar la inmunogenicidad asociada a medicamentos modificadores de la respuesta biológica, con especial énfasis al anticuerpo monoclonal infliximab, y proponer recomendaciones de seguridad basadas en la evidencia científica actual. Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed y bases de datos especializadas utilizando palabras clave como «inmunogenicidad», «anticuerpos monoclonales» e «infliximab».
Los resultados evidenciaron que la inmunogenicidad, entendida como la capacidad de un fármaco biotecnológico de inducir una respuesta inmunitaria, constituye un desafío clínico importante, especialmente en tratamientos con proteínas recombinantes. Los anticuerpos antifármaco (ADA) pueden reducir la eficacia terapéutica, generar pérdida de respuesta y desencadenar reacciones adversas graves. En el caso de infliximab, se documentó que aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedad de Crohn no responde inicialmente al tratamiento, y hasta un 50% pierde respuesta durante el primer año. La coadministración de inmunomoduladores como azatioprina o metotrexato ha demostrado reducir la formación de ADA y prolongar la eficacia del fármaco.
En conclusión, la inmunogenicidad representa un aspecto esencial en la farmacoterapia moderna. La guía de seguridad propuesta busca fortalecer la práctica profesional, optimizar la eficacia terapéutica y garantizar la seguridad del paciente mediante el monitoreo riguroso, la detección temprana de ADA y la implementación de estrategias basadas en evidencia científica.
Palabras clave
Inmunogenicidad, anticuerpos monoclonales, infliximab, terapias biológicas, seguridad farmacológica.
Abstract
This literature review aimed to evaluate the immunogenicity associated with biologic response-modifying drugs, with special emphasis on the monoclonal antibody infliximab, and to propose evidence-based safety recommendations. A systematic search was conducted in PubMed and specialized databases using keywords such as «immunogenicity,» «monoclonal antibodies,» and «infliximab.»
The results showed that immunogenicity—understood as the ability of a biotechnological drug to elicit an immune response—represents a significant clinical challenge, especially in treatments involving recombinant proteins. Anti-drug antibodies (ADA) can reduce therapeutic efficacy, cause loss of response, and trigger serious adverse reactions. In the case of infliximab, approximately one-third of patients with Crohn’s disease do not initially respond to treatment, and up to 50% lose response during the first year. Co-administration of immunomodulators such as azathioprine or methotrexate has been shown to reduce ADA formation and prolong drug efficacy.
In conclusion, immunogenicity constitutes a critical aspect of modern pharmacotherapy. The proposed safety guideline aims to strengthen professional practice, optimize therapeutic efficacy, and ensure patient safety through rigorous monitoring, early ADA detection, and implementation of evidence-based strategies.
Keywords
Immunogenicity, monoclonal antibodies, infliximab, biological therapies, drug safety.
Introducción
La terapia con proteínas ha transformado significativamente el tratamiento de diversas enfermedades al ofrecer regímenes terapéuticos altamente específicos y con menor toxicidad fuera del objetivo. No obstante, uno de los mayores desafíos de los medicamentos biotecnológicos es su capacidad de inducir respuestas inmunitarias, un fenómeno conocido como inmunogenicidad.
Actualmente se reconoce que la mayoría de los fármacos biológicos, incluso aquellos de origen completamente humano, pueden inducir una respuesta inmune que afecta las concentraciones plasmáticas y la farmacodinamia del medicamento. Esto se manifiesta mediante la producción de anticuerpos antifármaco (ADA) que pueden neutralizar la actividad biológica, acelerar la eliminación del fármaco o desencadenar reacciones de hipersensibilidad.
Los medicamentos modificadores de la respuesta biológica han revolucionado el manejo de patologías como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal, la psoriasis, las espondiloartropatías y ciertos tipos de cáncer. Entre ellos, los anticuerpos monoclonales, como infliximab, representan herramientas terapéuticas de gran valor clínico debido a su capacidad de modular de manera selectiva procesos inmunológicos específicos.
La inmunogenicidad se presenta casi exclusivamente en medicamentos biotecnológicos y puede ocasionar la pérdida de eficacia terapéutica o eventos adversos severos. Este fenómeno puede originarse por diversos factores, como la estructura molecular del fármaco, la presencia de agregados proteicos, contaminantes residuales del proceso de manufactura, la dosis, la vía de administración y las características inmunológicas del paciente.
La evaluación rigurosa de la inmunogenicidad constituye un aspecto esencial de la seguridad de los medicamentos biotecnológicos. Para ello, los estudios deben ser cuidadosamente diseñados, validados y ejecutados en laboratorios especializados que cumplan con estándares internacionales.
Comprender la inmunogenicidad y su impacto clínico no solo mejora la seguridad de las terapias biológicas, sino que también permite optimizar estrategias terapéuticas, predecir respuestas clínicas y prevenir eventos adversos evitables. A nivel académico y asistencial, la capacitación en farmacología de proteínas terapéuticas debe incorporar conocimientos sólidos sobre inmunogenicidad, su prevención y su manejo.
A nivel regulatorio, Panamá ha avanzado en el cumplimiento de estándares internacionales de control de calidad para los medicamentos biotecnológicos. La Ley 419 de 1 de febrero de 2024 y el Decreto Ejecutivo N.º 71 de 20 de agosto de 2024 establecen directrices claras sobre los requisitos para la autorización de medicamentos biosimilares, incluyendo la demostración de biosimilitud, eficacia clínica y seguridad comparable al medicamento biológico de referencia.
Diversos factores —tanto del paciente como del fármaco— determinan la inmunogenicidad, incluyendo el tipo de proteína, la vía de administración, la formulación, las impurezas, la dosis y la duración del tratamiento. Los pacientes con inflamación activa, trastornos inmunológicos o tratamientos concomitantes pueden presentar una mayor susceptibilidad.
Infliximab, un anticuerpo monoclonal anti-TNF, ha demostrado gran eficacia terapéutica en patologías como la artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria intestinal, aunque se han documentado respuestas inmunogénicas en un porcentaje significativo de pacientes, lo que compromete la efectividad clínica y aumenta el riesgo de reacciones adversas.
Objetivo general
Elaborar una propuesta de guía de seguridad de medicamentos modificadores de la función biológica con implicaciones en la inmunogenicidad.
Metodología
Se efectuó una revisión sistemática de literatura científica utilizando palabras clave relacionadas con «inmunogenicidad», «anticuerpos monoclonales» e «Infliximab». Las fuentes incluyeron revistas científicas especializadas, bases de datos biomédicas (PubMed), libros de referencia farmacológica y regulaciones oficiales en materia de medicamentos biotecnológicos. La búsqueda se centró en estudios publicados entre 2002 y 2024, priorizando metaanálisis, revisiones sistemáticas y estudios clínicos de alta calidad. Se consideraron factores de riesgo de inmunogenicidad, mecanismos moleculares, estrategias de monitoreo, implicaciones clínicas y regulaciones vigentes en Panamá y otras jurisdicciones de referencia.
Resultados
Los hallazgos muestran que, antes del desarrollo de la tecnología de ADN recombinante, las proteínas terapéuticas eran de origen animal, como la insulina bovina o porcina, o provenían de fuentes humanas como la hormona del crecimiento de cadáveres. Estas formulaciones eran altamente inmunogénicas debido a diferencias estructurales con las proteínas humanas, la presencia de impurezas y contaminantes, así como inconsistencias en los procesos de fabricación.
Actualmente, existen más de 250 proteínas terapéuticas de uso clínico, entre ellas enzimas recombinantes, citoquinas y anticuerpos monoclonales. Estas terapias han permitido avances significativos en el tratamiento de hemofilia, cáncer, enfermedades autoinmunes, diabetes y enfermedades raras. Sin embargo, la inmunogenicidad sigue siendo un desafío técnico y clínico, especialmente en terapias de largo plazo.
Los resultados de esta revisión destacan que la inmunogenicidad tiene un impacto directo en la eficacia terapéutica. Los anticuerpos neutralizantes pueden anular la acción biológica del fármaco, (Prezotti et al., 2022) mientras que los anticuerpos no neutralizantes pueden alterar la farmacocinética al acelerar la eliminación del medicamento (Hargadon, Johnson & Williams, 2018). Ambas situaciones comprometen la respuesta clínica y pueden obligar al cambio a otro biológico o a la intensificación del tratamiento.
Asimismo, se determinó que los factores que influyen en la inmunogenicidad pueden clasificarse en extrínsecos e intrínsecos. Entre los extrínsecos, se incluyen la presencia de agregados proteicos, contaminantes del proceso de fabricación, formulación inadecuada y condiciones de almacenamiento (Rosenberg, 2006). Los factores intrínsecos comprenden las características moleculares del biológico, su similitud con proteínas humanas endógenas y la vía de administración (Dingman & Balu-Iyer, 2019).
La evidencia revisada confirma que las terapias biotecnológicas pueden inducir inmunogenicidad cruzada. En Panamá, los principales modificadores de la respuesta biológica disponibles incluyen infliximab, adalimumab, rituximab, vedolizumab, ustekinumab y trastuzumab, entre otros. Estos medicamentos tienen indicaciones específicas y requieren monitoreo farmacoterapéutico especializado.
En el contexto de la enfermedad de Crohn, la revisión señala que aproximadamente un tercio de los pacientes no responde inicialmente al infliximab y hasta un 50% pierde respuesta en el primer año (Sands et al., 2004). La formación de ADA es el principal factor asociado a la pérdida de respuesta, al reducir las concentraciones séricas del fármaco por debajo del umbral terapéutico.
La coadministración de inmunomoduladores como azatioprina o metotrexato ha demostrado reducir la producción de ADA y prolongar la eficacia de infliximab (Murdaca, Negrini & Greco, 2019). Además, se observa que el uso de monoterapia con infliximab, particularmente en esquemas intermitentes, se asocia a mayores tasas de inmunogenicidad.
Finalmente, la revisión resalta que los nuevos biológicos —como vedolizumab y ustekinumab— representan alternativas terapéuticas de segunda generación en Panamá y a nivel global, diseñadas para minimizar la inmunogenicidad y ofrecer mejores perfiles de seguridad, especialmente en pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a anti-TNF.
En conjunto, toda esta evidencia científica justifica la elaboración de una Guía de Seguridad para Medicamentos Biotecnológicos Modificadores de la Respuesta Biológica que producen inmunogenicidad, haciendo énfasis en infliximab como uno de los fármacos de mayor relevancia clínica en el país.
Guía de seguridad de medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica con problemas de inmunogenicidad
La presente Guía de Seguridad constituye un aporte académico y clínico resultado del análisis de la evidencia científica reciente sobre medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica con problemas de inmunogenicidad. Esta guía está dirigida a profesionales de la salud, farmacéuticos clínicos, médicos tratantes, instituciones regulatorias, organismos académicos y pacientes, con el fin de promover el uso racional, seguro y efectivo de terapias biológicas.
Las terapias biológicas han revolucionado el manejo de múltiples enfermedades autoinmunes, inflamatorias y oncológicas al proporcionar tratamientos altamente específicos y con menor toxicidad fuera del objetivo. Sin embargo, el fenómeno de la inmunogenicidad puede afectar de manera significativa la seguridad, la eficacia y la durabilidad de estos tratamientos.
Esta guía se centra en Infliximab, un medicamento biotecnológico el cual han mostrado un riesgo documentado de desarrollar anticuerpos antifármaco (ADA). Estos anticuerpos, al unirse a la molécula terapéutica, pueden neutralizar su efecto farmacológico, acelerar su eliminación del organismo y desencadenar reacciones adversas potencialmente graves.
Medicamento Biotecnológico: Infliximab
Uso
Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de tipo IgG1 que se une con alta afinidad al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), tanto en su forma soluble como en la unida a la superficie celular. Esta unión bloquea la interacción del TNF-α con sus receptores, suprimiendo así la activación de las vías proinflamatorias, disminuyendo la producción de citoquinas inflamatorias y reduciendo el infiltrado de células inmunitarias en los tejidos afectados.
El uso de infliximab ha representado un avance trascendental en el tratamiento de patologías inmunomediadas, especialmente en la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoide (Reol JM, Álvarez M, Albillos A, et al., 2002). En la enfermedad de Crohn, infliximab ha demostrado inducir y mantener remisión clínica, mejorar la calidad de vida, reducir hospitalizaciones y disminuir la necesidad de cirugías.
En el ámbito clínico, la terapia anti-TNF ha revolucionado el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), logrando remisiones profundas y sostenidas en pacientes con enfermedad moderada a grave refractaria a tratamientos convencionales.
Relevancia
El infliximab ha cambiado el curso terapéutico de las enfermedades inflamatorias crónicas, ofreciendo una opción eficaz y bien caracterizada para pacientes que antes carecían de alternativas efectivas. Su perfil terapéutico se sustenta en estudios controlados de alta calidad que demuestran su eficacia clínica en enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante.
Potencial para desarrollar inmunogenicidad
A pesar de sus beneficios terapéuticos, infliximab presenta un alto potencial inmunogénico, especialmente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los estudios demuestran que entre el 30% y el 60% de los pacientes desarrollan anticuerpos anti-infliximab (ADA) en los primeros 12 meses de tratamiento. Los ADA pueden reducir significativamente las concentraciones séricas de infliximab, disminuyendo su eficacia clínica.
La aparición de inmunogenicidad cruzada en estos pacientes puede desencadenar reacciones de infusión graves, mediadas por la formación de complejos inmunes de gran tamaño que activan respuestas inmunológicas agudas.
Relevancia
La detección temprana y el monitoreo continuo de la inmunogenicidad son esenciales para evitar la pérdida de respuesta terapéutica, ajustar la dosis o decidir el cambio a otro biológico. Retrasos en la identificación de ADA pueden conducir a pérdidas de eficacia prolongadas, mayor progresión de la enfermedad y aumento de costos sanitarios.
Mecanismo
Tras la exposición al antígeno, el sistema inmune genera anticuerpos específicos detectables generalmente entre una y cuatro semanas después de la administración inicial. En las primeras fases de la respuesta inmune predominan los anticuerpos de tipo IgM, que posteriormente evolucionan hacia IgG al producirse el fenómeno de cambio de clase.
Los ensayos utilizados para detectar ADA suelen estar optimizados para identificar anticuerpos del tipo IgG, lo que explica por qué pueden existir niveles indetectables en fases iniciales.
Relevancia
Comprender el mecanismo de desarrollo de ADA permite optimizar los tiempos de monitoreo inmunológico y seleccionar adecuadamente las pruebas analíticas, garantizando una vigilancia inmunológica precisa y oportuna que guíe decisiones clínicas basadas en evidencia.
Precauciones
Se ha demostrado que la coadministración de metotrexato reduce la producción de anticuerpos anti-infliximab, particularmente cuando se utilizan dosis mayores a 22.5 mg/semana, disminuyendo así el riesgo de pérdida de respuesta terapéutica. En la enfermedad de Crohn, la combinación con azatioprina también ha mostrado beneficios similares.
Incrementar la dosis de infliximab o acortar los intervalos entre dosis no siempre es una estrategia segura, ya que puede aumentar el riesgo de toxicidad y los costos del tratamiento. Además, el tamaño del epítopo reconocido por los ADA puede influir en la capacidad de estos para neutralizar el fármaco o formar complejos inmunes de gran tamaño.
Yun et al. (2017) confirmaron que, en pacientes con artritis reumatoide, infliximab puede asociarse a reacciones de hipersensibilidad tipo I, mediadas por anticuerpos IgE anti-infliximab, responsables de reacciones de infusión inmediatas, urticaria, angioedema y, en casos graves, anafilaxia.
Relevancia
El manejo adecuado de las precauciones terapéuticas permite minimizar el riesgo de inmunogenicidad y de eventos adversos graves, promoviendo un uso racional del biológico y una práctica clínica basada en evidencia.
Recomendaciones de seguridad
Infliximab ha demostrado mejorar los síntomas clínicos y reducir la dependencia de corticosteroides, disminuyendo hospitalizaciones y procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, su efectividad depende del mantenimiento de niveles séricos adecuados y de la ausencia de anticuerpos antifármaco.
La combinación con azatioprina o metotrexato (MTX) puede disminuir significativamente la formación de ADA y prolongar la eficacia terapéutica, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad de Crohn. El monitoreo terapéutico de niveles séricos de infliximab y ADA es útil para detectar pérdida de respuesta secundaria y tomar decisiones basadas en evidencia.
En presencia de niveles elevados de ADA (>9 μg/ml), se recomienda cambiar a otro anti-TNF o a un biológico con distinto mecanismo de acción, como vedolizumab o ustekinumab, con o sin inmunomodulador para mantener el control de la enfermedad.
Si no se detectan ADA y los niveles de infliximab son bajos, puede optarse por incrementar la dosis o acortar los intervalos de administración para restablecer la respuesta terapéutica.
Relevancia
El seguimiento activo mediante mediciones de niveles séricos y ADA permite la toma de decisiones basada en evidencia, optimizando la eficacia del tratamiento y mejorando la seguridad del paciente, reduciendo el riesgo de pérdida de respuesta, reacciones adversas y progresión de la enfermedad.
Discusión
La inmunogenicidad representa un obstáculo clínico importante en el uso de terapias biológicas. Los resultados coinciden con estudios previos que muestran una correlación directa entre la presencia de ADA y la pérdida de eficacia terapéutica (Roda et al., 2016). En el caso de infliximab, la combinación con inmunomoduladores disminuye significativamente el riesgo de inmunogenicidad, lo cual refuerza las guías actuales de tratamiento. Sin embargo, la variabilidad interindividual en la respuesta inmune destaca la necesidad de un monitoreo personalizado y continuo. La disponibilidad de nuevas generaciones de biológicos con menor inmunogenicidad abre nuevas oportunidades terapéuticas, pero también resalta la importancia de evaluar cuidadosamente el perfil de seguridad y eficacia de cada medicamento.
Conclusión
La inmunogenicidad de los medicamentos biotecnológicos, en especial de los anticuerpos monoclonales, constituye un reto clínico y farmacológico. Infliximab, pese a su eficacia comprobada, presenta riesgos significativos de formación de anticuerpos antifármaco, lo que compromete la respuesta terapéutica y la seguridad del paciente. La guía de seguridad propuesta ofrece recomendaciones prácticas para el monitoreo, prevención y manejo de la inmunogenicidad, promoviendo el uso racional y seguro de las terapias biológicas. Es imperativo que el personal de salud esté capacitado en la identificación temprana de signos de pérdida de respuesta, así como en la interpretación de pruebas de laboratorio especializadas. La investigación continua y el desarrollo de estrategias innovadoras son esenciales para mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de los pacientes.
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