Interacción E6–p53 como diana terapéutica en el cáncer de cuello uterino asociado a infección por virus del papiloma humano: una revisión sistemática

Autora principal: Paula Juliana Sanabria Galán

Vol. XXI; nº 15; 176

REVISIÓN

Interacción E6–p53 como diana terapéutica en el cáncer de cuello uterino asociado a infección por virus del papiloma humano: una revisión sistemática

E6–p53 Interaction as a Therapeutic Target in Cervical Cancer Associated with Human Papillomavirus Infection: A Systematic Review

Paula Juliana Sanabria Galán, Johanna Marcela Moscoso Gama

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 15 – Primera quincena de Agosto de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 15; 176 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0176 – Cómo citar este artículo

Sobre los autores | Sobre el artículo | Referencias | Anexos

Resumen

Introducción: La actividad que ejerce la oncoproteína E6 del virus del papiloma humano (VPH) sobre la proteína supresora de tumores p53 constituye uno de los mecanismos moleculares más relevantes implicados en la carcinogénesis cervical, lo que la convierte en una potencial diana terapéutica.

Objetivo: Evaluar la evidencia científica existente sobre las estrategias terapéuticas que apuntan a la interacción E6-p53 en el cáncer cervical relacionado con el VPH.

Métodos: Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura siguiendo las recomendaciones de PRISMA. La búsqueda se realizó en PubMed, Scopus y Embase. Se incluyeron trabajos originales publicados entre 2016 y 2026, y que se realizaron en modelos celulares, animales o clínicos, y que evaluaran intervenciones terapéuticas dirigidas a E6, p53 o vías moleculares relacionadas. La calidad metodológica y el riesgo de sesgo se evaluaron mediante dos escalas adaptadas, inspiradas respectivamente en los enfoques GRADE y Newcastle-Ottawa.

Resultados: Ocho trabajos fueron incluidos. Las intervenciones identificadas fueron ARN interferente, nanocuerpos, compuestos naturales y moduladores moleculares. En su conjunto, la inhibición de E6 favoreció la restauración de p53, indujo apoptosis y disminuyó la proliferación celular.

Conclusiones: La interacción p53-E6 se confirma como una diana terapéutica interesante; no obstante, la evidencia disponible es en su mayoría preclínica y se requieren ensayos clínicos que validen su aplicabilidad terapéutica.

Palabras clave

Virus del papiloma humano; Neoplasias del cuello uterino; Proteína supresora de tumores p53; Oncoproteínas; Revisión sistemática.

Abstract

Introduction: The activity exerted by the human papillomavirus (HPV) E6 oncoprotein on the tumor suppressor p53 is one of the most relevant molecular mechanisms involved in cervical carcinogenesis, making it a potential therapeutic target.

Objective: To evaluate the available scientific evidence regarding therapeutic strategies targeting the E6–p53 interaction in HPV-associated cervical cancer.

Methods: A systematic literature review was conducted following the PRISMA guidelines. The search was performed in PubMed, Scopus, and Embase. Original studies published between 2016 and 2026 were included if they were conducted in cellular, animal, or clinical models and evaluated therapeutic interventions targeting E6, p53, or related molecular pathways. Methodological quality and risk of bias were assessed using two adapted scales, respectively inspired by the GRADE and Newcastle–Ottawa approaches.

Results: Eight studies were included. The identified interventions comprised small interfering RNA (siRNA), nanobodies, natural compounds, and molecular modulators. Overall, E6 inhibition promoted p53 restoration, induced apoptosis and reduced cellular proliferation.

Conclusions: The E6–p53 interaction represents a promising therapeutic target for HPV-associated cervical cancer. Nevertheless, the available evidence is predominantly preclinical, and clinical studies are required to confirm its efficacy and therapeutic applicability.

Keywords

Human Papillomavirus; Uterine Cervical Neoplasms; Tumor Suppressor Protein p53; Oncoproteins; Systematic Review.

Introducción

El virus del papiloma humano (VPH), es un virus no envuelto e icosaédrico de 45-55 nm, que forma parte de la familia Papillomaviridae (1). Su genoma se compone de ADN circular bicatenario con aproximadamente 8000 pares de bases y constituye uno de los principales agentes causales de lesiones epiteliales benignas y malignas sobre las superficies cutáneas y las mucosas (2). Su rol en la carcinogénesis humana ha ido documentándose abundantemente y se ha convertido en un agente referente para el desarrollo de cáncer de diferentes tipos (3).

Hasta la actualidad, se han descrito más de 200 genotipos del VPH, que se agrupan de acuerdo con su potencial oncogénico en tipos de bajo y alto riesgo. Los de alto riesgo, principalmente los 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 67 y 68, están ampliamente relacionados en la aparición de lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado y al de neoplasias malignas, en particular de cáncer de cuello uterino, anogenital y orofaríngeo. Los tipos 16 y 18 son los que están asociados con una gran parte del cáncer cervical, a nivel mundial (4,5).

El cáncer de cuello uterino sigue constituyendo un importante problema de salud pública, especialmente en países de bajos y medios ingresos, estimando que las infecciones por VPH de alto riesgo se encuentran implicadas en alrededor del 99 % de cáncer cervical en el mundo y, ante todo, se asocia que el 5 % del total de cánceres a nivel mundial estén relacionados con el VPH (6,7).

Aunque se dispone de vacunas profilácticas muy eficaces para varios genotipos oncogénicos, no existe evidencias demostradas sobre su efecto terapéutico en individuos infectados; además, su disponibilidad también es muy restringida en distintos lugares del mundo para causas económicas, logísticas y socioculturales (8,9).

En este sentido, la investigación se encuentra orientada a los mecanismos moleculares que sustentan a la transformación celular que es inducida por el VPH, a fin de encontrar nuevas dianas terapéuticas. La carcinogénesis mediada por el VPH requiere de la expresión permanente de las oncoproteínas virales E6 y E7 (10), encargadas de perturbar las rutas fundamentales de la maquinaria de control del ciclo celular (11).

Recientemente, la oncoproteína E6 ha sido identificada como un elemento clave en la iniciación y el mantenimiento del fenotipo tumoral. Dicha proteína no posee actividad enzimática intrínseca, pero se comporta como un adaptador molecular que promueve e incrementa las interacciones proteína-proteína con numerosas proteínas blanco (12).

Uno de los mecanismos más importantes de E6 es la inactivación funcional del supresor tumoral p53, una proteína indispensable para regular la respuesta al daño genómico, la detención del ciclo celular y la inducción de la apoptosis (13). En términos moleculares, E6 dirige la degradación de la proteína p53 mediante la captación de la ubiquitina ligasa celular E6AP la cual se encuentra involucrada en su ubiquitinación y posterior degradación proteasomal (14).

De esta forma, las células infectadas eluden mecanismos de control esenciales, favoreciendo la acumulación de alteraciones genéticas y la posterior evolución de una neoplasia. De esta manera, la viabilidad de las células transformadas por el VPH requiere de la actividad mantenida de E6; la inhibición de esta produce la recuperación de la vía de p53 y la reactivación de la senescencia y apoptosis en células tumorales positivas para el virus (15).

Estos estudios sitúan a la interacción de E6–p53 como un objetivo terapéutico atractivo. Dentro de esta línea, se estudian diferentes estrategias que van desde la interferencia en dicha interacción o en algunos de sus efectos downstream, hasta tecnologías de interferencia de ARN y la edición genética mediante sistemas como CRISPR-Cas9 o TALEN; el diseño de péptidos inhibidores, peptidomiméticos y compuestos de bajo peso molecular con prospectiva farmacológica (16,17). Sin embargo, la evidencia científica disponible es heterogénea y está dispersa entre estudios preclínicos y clínicos, dificultando la evaluación de su viabilidad terapéutica y su proyección traslacional.

Frente a este telón de fondo, la revisión sistemática que se presenta aquí tiene objetivo la revisión rigurosa de la evidencia científica disponible sobre la interacción entre la oncoproteína E6 del VPH y el supresor tumoral p53 como diana terapéutica en el cáncer de cuello uterino. En particular, se evalúan desde las funciones, los mecanismos moleculares por los que E6 interfiere en la funcionalidad de p53, las estrategias para poder hacer frente a dicha interacción o a la ruta diferencial a la que esta se asocia, para realizar un análisis cuidadoso también del grado, las limitaciones y la calidad de la evidencia publicada.

La pregunta central que guía a la revisión a la que hacemos referencia se encuentra centrada en: ¿qué evidencia científica respalda la interacción E6–p53 como diana terapéutica en el cáncer de cuello uterino asociado al VPH y cuál es su potencial real como estrategia antitumoral?

Métodos

Estrategia de búsqueda

Se realizó una revisión sistemática de la literatura científica con el objetivo de evaluar la interacción existente entre la oncoproteína E6 del virus de papiloma humano (VPH) y el supresor tumoral p53 como diana terapéutica en el cáncer cervical. La investigación se llevó a cabo atendiendo a las recomendaciones de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) (18). Cabe precisar que el protocolo de esta revisión no fue registrado previamente en una plataforma como PROSPERO u otro registro equivalente, dado que la investigación se desarrolló como un trabajo individual sin financiación externa ni respaldo institucional para dicho trámite.

Estrategia PICO: La investigación se formuló a partir del modelo PICO presente a continuación:

Población (P): las células o pacientes con cáncer de cuello uterino asociado a la infección por VPH.

Intervención (I): las estrategias terapéuticas de la oncoproteína E6, de la interacción E6–p53 o de las vías moleculares asociadas.

Comparación (C): sin intervención, tratamiento convencional o cualquier otra estrategia terapéutica.

Outcome (O): reactivación de p53, inducción de apoptosis o senescencia, inhibición del crecimiento tumoral y otros efectos antitumorales.

Fuentes de información: La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos electrónicas: PubMed/MEDLINE, Scopus y Embase. También se revisaron las listas de referencias de los artículos recuperados para el análisis de estudios potencialmente elegibles, no recuperados en la búsqueda inicial.

Términos de búsqueda: Se realizó una estrategia de búsqueda estructurada utilizando términos MeSH y palabras clave combinadas mediante el uso de operadores booleanos (AND, OR). La estrategia de búsqueda estándar fue: («HPV» OR «Human papillomavirus») AND («E6 protein») AND («p53») AND («cervical cancer») AND («therapy» OR «therapeutic target»). Esta fue adaptada para cada base de datos en función de las variables características de cada una de ellas.

Selección de estudios: La selección de los estudios fue realizada en dos fases. En la primera fase, se realizó la evaluación de títulos y resúmenes para la identificación de estudios potencialmente relevantes. En la segunda fase, se revisaron los textos completos de los artículos seleccionados para verificar la elegibilidad de estos. Esta información se plasmó en el diagrama de flujo PRISMA presente en los resultados. Esta selección, en ambas fases, fue realizada por un único revisor (autor principal), dado que esta investigación se desarrolló como un trabajo individual; no se contó con un segundo revisor independiente que evaluara la totalidad de los registros, lo cual se reconoce como una limitación metodológica de esta revisión.

Criterios de inclusión/exclusión

Los criterios de inclusión de la revisión fueron los siguientes: artículos originales (preclínicos o clínicos) que evaluaran la interacción E6-p53 o estrategias terapéuticas dirigidas a esta; investigaciones llevadas a cabo en cultivos celulares, en modelos de cáncer en ratones o en personas con cáncer cuello uterino asociado a VPH; artículos de revistas científicas con revisión por pares; publicaciones de artículos en inglés o español; artículos publicados entre 2016 y 2026.

Se excluyeron revisiones, editoriales, cartas del editor y comunicaciones de congresos sin datos completos; estudios que no abordaran directamente la interacción E6-p53 o que no tuvieran relevancia terapéutica; estudios con texto completo no disponible o de difícil acceso; y artículos publicados por fuera del rango de tiempo establecido en los criterios de inclusión.

Posterior a la selección de los estudios, se realizó la extracción de la información con ayuda de una matriz de recopilación, en donde se registraron las siguientes variables: autor (es) y año de publicación, tipo de estudio, modelo experimental (in vitro, in vivo o clínico), tipo de intervención terapéutica, mecanismo de acción sobre E6-p53, principales resultados y limitaciones del estudio.

Evaluación de la calidad

Dada la heterogeneidad de diseños experimentales incluidos en esta revisión (modelos in vitro, modelos animales y datos clínicos), no existe actualmente una herramienta única y validada para la evaluación estandarizada de la calidad metodológica y el riesgo de sesgo en este tipo de evidencia mixta. Herramientas como GRADE fueron desarrolladas para evaluar la certeza de la evidencia en ensayos clínicos, mientras que la escala Newcastle-Ottawa se diseñó para estudios observacionales en humanos; ninguna de las dos cuenta con validación específica para estudios experimentales preclínicos. Ante esta limitación metodológica, reconocida también en revisiones sistemáticas previas sobre evidencia preclínica heterogénea, se optó por construir una escala de evaluación ad hoc, que retoma dominios conceptuales de ambos enfoques pero adaptados operativamente a las características de estudios in vitro, in vivo y clínicos. Esta adaptación no constituye una aplicación literal de GRADE ni de NOS, sino un instrumento descriptivo del rigor metodológico relativo entre los estudios incluidos, cuyo propósito es aportar transparencia sobre los criterios de valoración utilizados, más que ofrecer una clasificación absoluta y comparable con la literatura que emplea estas escalas en su formato original.

Para la evaluación de la calidad metodológica, se retomaron a nivel conceptual, algunos de los dominios considerados por el enfoque GRADE, relacionados con claridad metodológica, modelo experimental, consistencia de los resultados, relevancia biológica dentro de la interacción E6-p53, limitaciones reportadas y validaciones adicionales por los autores de cada estudio. Con base en estos criterios, la evidencia fue clasificada en cinco categorías: alta, moderada alta, media, baja o muy baja calidad.

Para la evaluación del riesgo de sesgo, se conservaron los tres dominios estructurales de la escala NOS: selección del modelo experimental o de la población a estudiar, comparabilidad entre los grupos experimentales o de control, y evaluación de los resultados, redefiniendo sus criterios para ser aplicables en los estudios incluidos en la revisión. A cada estudio se le asignó una puntuación basada en el cumplimiento de criterios metodológicos previamente definidos (Tabla 1).

La puntuación obtenida permitió clasificar los estudios según el nivel de riesgo de sesgo metodológico como bajo (7–9 puntos), moderado (4–6 puntos) o alto (0–3 puntos).

Adicionalmente, el riesgo de sesgo entre estudios se evaluó cualitativamente analizando la consistencia de los resultados expuestos, la identificación de discrepancias entre los mismo y la posible existencia de sesgo de publicación (predominancia de resultados positivos); se tuvo en cuenta la heterogeneidad metodológica de los estudios incluidos y las consecuencias que ello podría tener en la síntesis de la evidencia.

Análisis estadístico

Se realizó una síntesis narrativa de los resultados consignados en la matriz de recopilación, agrupando los estudios de acuerdo con su intervención terapéutica (por ejemplo, ARN interferente, edición génica, péptidos inhibidores, pequeñas moléculas). Se analizaron patrones consistentes, mecanismos comunes y discrepancias entre los estudios incluidos. Debido a la heterogeneidad significativa en los diseños experimentales, modelos biológicos empleados, tipos de intervención, metodologías utilizadas y desenlaces evaluados, no fue posible realizar un metaanálisis.

Resultados

Inicialmente, para la obtención de resultados se realizó la búsqueda de artículos por medio de las estrategias planteadas. La Figura 1 permite visualizar el diagrama de flujo de recopilación de información con sus respectivas fases según la metodología PRISMA, resaltando fases de identificación, cribado, idoneidad y finalmente inclusión de los estudios.

Luego de llevar a cabo la estrategia para obtener la búsqueda y de aplicar los criterios de elegibilidad previamente establecidos, se incluyeron ocho estudios, los cuales abordaron la interacción E6–p53 como posible diana terapéutica en los tumores producidos por VPH, en especial en cáncer de cuello de útero (Tabla 2).

Ahora bien, para la correcta selección y evaluación de los artículos, se realizó del análisis de calidad metodológica de los estudios mediante los criterios adaptados de escala GRADE, como se evidencia en la Tabla 3.

Posterior a esto, con la certeza de la calidad metodológica de los estudios seleccionados, se procedió a la profundización de los artículos. Para la recopilación de información de los artículos recuperados e incluidos, se diligenció la matriz de recopilación presente en la Tabla 4.

En relación con la distribución geográfica, los estudios provienen principalmente de países como Estados Unidos, Alemania, Italia, Bélgica, Japón y China. La mayor parte de los estudios seleccionados incorporan líneas celulares de cáncer cervical VPH positivo, principalmente HeLa y SiHa, y algunos de ellos estudian modelos murinos xenoinjerto o cohortes de pacientes de cáncer cervical.

Las terapias evaluadas fueron heterogéneas y estaban orientadas bien a interferir en la actividad de las oncoproteínas virales E6/E7 o restaurar la función del supresor del tumor p53. Las aproximaciones halladas incluían el silenciamiento génico mediante siRNA, la inhibición de E6AP, el uso de nanocuerpos dirigidos a p53, flavonoides naturales, compuestos derivados de productos naturales y el análisis de la resistencia terapéutica asociada a la expresión de E6/E6*I.

Los resultados indicaron de manera consistente que la modulación de E6 y E7 estaba asociada a la restauración parcial o completa de la actividad de p53, al incremento de apoptosis, a la disminución de la proliferación celular y a la disminución del crecimiento tumoral. En este sentido, se visualizó que el silenciamiento sistémico de E6/E7 mediante siRNA encapsulado en micelas permitía restaurar la expresión de p53 e inhibir el crecimiento tumoral tanto en líneas celulares como en modelos murinos. Del mismo modo, se demostró que el cinamaldehído inducía la degradación de E6/E7 a través de RPS16, restaurando p53 e inhibiendo la vía PI3K/AKT.

Otros trabajos llevaron a evidenciar mecanismos vinculados a la resistencia terapéutica, indicando que altos niveles de E6 y E6*I estaban relacionados con resistencia a quimiorradioterapia y con peor supervivencia clínica mediadas por medios dependientes de la vía p53-p21. Por otro lado, se señaló que la represión de Dkk1 ocasionada por E6 provocaba resistencia al Cisplatino y modificaciones de la vía de la señalización apoptótica dependiente de JNK.

Por lo que respecta a la regulación molecular de la interacción E6-p53, se describieron resultados referentes a un circuito de retroalimentación que consistía en cómo la pérdida de E6AP aumentaba la actividad de p53 y resultaba en incrementos de la fosforilación de E6 de manera dependiente de DNA-PK. Además, se estableció que los nanocuerpos situados frente a p53 estabilizaron esta proteína en células positivas para VPH, pero no pudieron restaurar completamente su actividad transcripcional.

Así, varios estudios también exploraron la conexión entre ciertas condiciones biológicas y una persistencia tumoral y el escape terapéutico. De igual forma, estudios describieron que las condiciones hipóxicas favorecieron un estado reversible de dormancia celular en los tumores que presentaban una positividad para el VPH, y que esto fue como consecuencia de una represión de E6/E7 sin la restauración de la actividad de p53, sin haber inducido ninguna senescencia. De igual manera, se observó que el Oroxylin A disminuyó la expresión de E6/E7 y promovió la apoptosis mediada por p53 en células HeLa.

Ahora bien, la calidad metodológica de los estudios que se incorporaron en la revisión sistemática, evaluada de acuerdo con una serie de criterios adaptados de GRADE, mostraron que cuatro estudios (50%) obtuvieron una calificación de calidad alta y cuatro estudios (50%) una calificación de calidad moderada. Ningún artículo fue calificado como de baja calidad metodológica. Los estudios de alta calidad destacaron por presentar metodologías claramente definidas, mostrar resultados coherentes y validar los resultados en modelos experimentales complementarios o en cohortes clínicas. Por su parte, los estudios con calidad metodológica moderada mostraron diseños experimentales adecuados y presentaron unos resultados relevantes de la interacción E6-p53, limitados principalmente a modelos celulares y sin validación en modelos animales o clínicos.

Por último, la evaluación del riesgo de sesgo a partir de criterios adaptados de la escala Newcastle-Ottawa arrojó que todos los estudios incluidos tenían bajo riesgo de sesgo. Las puntuaciones fueron de entre 7-9 puntos de un total de 9 puntos posibles. Los principales aspectos que favorecieron esta alta puntuación fueron la correcta descripción de los modelos experimentales, la presencia de grupos control, el control de variables experimentales y la aplicación de métodos analíticos reproducibles. No se identificaron debilidades importantes en los aspectos metodológicos que pusieran en entredicho la validez interna de los estudios que se incluyeron en la revisión.

En cuanto a la evaluación cualitativa del riesgo de sesgo entre estudios, se observó que la mayoría de los estudios incluidos reportó resultados favorables hacia las intervenciones evaluadas, sin que ninguno describiera hallazgos no concluyentes respecto al mecanismo E6-p53. Esta homogeneidad en la direccionalidad de los resultados podría reflejar, al menos parcialmente, un sesgo de publicación característico de la literatura preclínica, en la cual los estudios con resultados positivos suelen tener mayor probabilidad de publicación que aquellos con hallazgos negativos o inciertos. Asimismo, se identificaron discrepancias metodológicas entre los estudios incluidos, particularmente en los modelos experimentales empleados (líneas celulares HeLa y SiHa, modelos murinos xenoinjerto y cohortes clínicas) y en los desenlaces medidos, lo cual dificulta establecer comparaciones directas entre los resultados reportados.

Discusión

La revisión sistemática realizada, reportó para los estudios incluidos de manera consistente, que la inactivación de p53 mediada por E6 es uno de los mecanismos centrales para la supervivencia y progresión del cáncer en las células infectadas por VPH de alto riesgo. Así, se determinó que diferentes estrategias terapéuticas dirigidas a interferir con la función de E6 o a restaurar la actividad de p53 pueden provocar efectos anticancerígenos relevantes en términos de disminución de la proliferación celular, potenciación de la apoptosis e inhibición del crecimiento tumoral.

Uno de los hallazgos con mayor grado de concordancia identificado fue el hecho de que la restauración de la actividad de la p53 se relaciona con efectos antitumorales relevantes, donde los estudios incluidos han argumentado que la reducción de la expresión de E6 o la degradación de las oncoproteínas virales favorece la recuperación funcional de la proteína p53, que favorece a la vez la inducción de vías de apoptosis y el control del crecimiento tumoral.

Tales resultados se encuentran en línea con la literatura avalada tradicionalmente aceptada que otorga a p53 un rol determinante como uno de los principales guardianes de la integridad de la genómica. Diversos estudios han aportado datos suficientes para sugerir que la pérdida funcional de la proteína p53 inducida por E6 constituye un evento clave en el desarrollo de tumores asociados o dependientes del VPH, ya que permite la acumulación de alteraciones genéticas y favorece la evasión de mecanismos celulares relacionados con el control del ciclo celular y la apoptosis (27,28).

La concordancia encontrada en el conjunto de los estudios incluidos en la presente revisión apoya la hipótesis de que la restauración de p53 podría ser una estrategia terapéutica adecuada, sobre todo en los casos de tumores en los que la proteína presenta su conformación nativa y está en condiciones de ser restaurada a pesar de encontrarse funcionalmente inhibida por E6.

La mayoría de las aplicaciones terapéuticas que han intentado restaurar p53 concluyeron con resultados positivos, aunque algunos estudios mostraron que estabilizar p53 en nanobodies generó un aumento en los niveles de p53, por el contrario, no se restableció la función de transcripción ni la supresión de tumores. Además, se evidenció la existencia de mecanismos de retroalimentación molecular que regulan a su vez los niveles de E6 y la proteína p53, mediante vías dependientes de E6AP y de DNA-PK.

Estas observaciones sugieren que la acumulación de p53 no necesariamente implicaría la recuperación de funciones biológicas de la proteína, así como también tienen en consideración los estudios previos que han demostrado que múltiples modificaciones postraduccionales, interacciones proteicas y vías de señalización adicional, que no son dependientes de p53, regulan también la actividad de p53. Por tanto, futuras aplicaciones terapéuticas tendrían que incluir el restablecimiento de la expresión de p53 y su funcionalidad biológica (28–30).

Asimismo, los resultados constataron que las condiciones hipóxicas inducen a un estado de dormancia reversible en células tumorales, donde se evidencia una disminución de la expresión de E6/E7 sin reactivación de p53 y con aumento de la resistencia a terapias. Los resultados son consistentes con estudios recientes que apuestan por el microambiente tumoral, la hipoxia y las vías de adaptación celular como determinantes en la respuesta al tratamiento. Por tanto, se sugiere que, en ciertos contextos biológicos, la inhibición de E6 pudiera no ser suficiente por sí sola, y se requerirían combinaciones con tratamientos que atacaran otros mecanismos implicados en la supervivencia tumoral (31,32).

Así, se recomienda la realización de ensayos clínicos-controlados que permitan validar la efectividad y la seguridad de las terapias dirigidas al eje E6-p53, así como la búsqueda de estrategias de combinación que sean capaces de superar los mecanismos de resistencia observables. En la práctica, se concluye que los resultados investigados apoyan el potencial de la interacción E6-p53 como una de las dianas moleculares más prometedoras para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas contra el cáncer de cuello de útero relacionado con el VPH.

Finalmente, las limitaciones metodológicas descritas en la sección de métodos merecen ser discutidas en función de su posible impacto sobre los hallazgos presentados. La ausencia de registro previo del protocolo no permite descartar por completo ajustes no declarados en los criterios de elegibilidad o en los desenlaces evaluados durante el desarrollo de la revisión; este riesgo se buscó atenuar mediante la definición explícita y documentada del protocolo metodológico desde el inicio de la investigación, así como su adherencia estricta a la declaración PRISMA 2020. De forma similar, al haber sido la selección y extracción de la información realizadas por un único investigador, no puede descartarse cierto grado de subjetividad en las decisiones de elegibilidad, particularmente en estudios con relevancia terapéutica limítrofe frente a los criterios definidos; este riesgo se procuró reducir mediante la aplicación sistemática de criterios de inclusión y exclusión explícitos, verificables y aplicados de manera uniforme a lo largo de las dos fases de selección. Por último, dado que las escalas empleadas para evaluar la calidad metodológica y el riesgo de sesgo no cuentan con validación externa, las calificaciones obtenidas deben interpretarse como un ordenamiento relativo entre los estudios incluidos, y no como una medida comparable con la certeza de la evidencia o el riesgo de sesgo reportados en revisiones que emplean, respectivamente, GRADE y la escala Newcastle-Ottawa en su formato estándar; para mitigar parcialmente esta limitación, los criterios de cada escala se definieron de forma explícita y se aplicaron de manera uniforme a todos los estudios, permitiendo al menos una comparación interna consistente. En conjunto, estas limitaciones no invalidan la dirección general de los hallazgos, sustentada en la consistencia observada entre los ocho estudios incluidos y su coherencia con la literatura previa sobre la biología de p53, pero sí exigen cautela al interpretar el alcance definitivo de esta revisión.

Conclusiones

La presente revisión sistemática evidencia que la interacción entre la oncoproteína E6 del virus del papiloma humano y la proteína supresora tumoral p53 constituye un eje molecular fundamental en la progresión del cáncer de cuello uterino asociado al VPH. La inactivación funcional de p53 mediada por E6 favorece mecanismos relacionados con proliferación celular descontrolada, evasión de la apoptosis y resistencia terapéutica, consolidándose como un blanco relevante para el desarrollo de nuevas estrategias antitumorales.

Las aproximaciones terapéuticas dirigidas al eje E6-p53, incluyendo silenciamiento génico mediante ARN interferente, inhibición de mecanismos asociados a E6/E6AP, compuestos bioactivos y estrategias de estabilización de p53, han demostrado capacidad para restaurar parcialmente la actividad de p53, incrementar la apoptosis e inhibir la progresión tumoral en modelos celulares y preclínicos. Sin embargo, los hallazgos también indican que la recuperación de los niveles de p53 no garantiza necesariamente la restauración completa de su función biológica, debido a la influencia de modificaciones postraduccionales, redes de señalización alternativas y mecanismos adaptativos del microambiente tumoral.

La evidencia disponible sugiere, además, que la inhibición aislada de E6 puede resultar insuficiente en contextos tumorales caracterizados por hipoxia y dormancia celular o ante la presencia de mecanismos adicionales de resistencia terapéutica. Por ello, las futuras estrategias deberán considerar enfoques combinados que integren la restauración funcional de p53 con la modulación de vías complementarias implicadas en la supervivencia tumoral.

Aunque los estudios incluidos muestran resultados prometedores, la evidencia permanece principalmente limitada a modelos in vitro y preclínicos, por lo que persiste la necesidad de estudios clínicos controlados que confirmen la aplicabilidad terapéutica de las intervenciones dirigidas al eje E6-p53 en pacientes con cáncer asociado al VPH.

En conjunto, esta revisión respalda la interacción E6-p53 como una diana molecular de alto potencial para el desarrollo de terapias dirigidas contra el cáncer de cuello uterino asociado al VPH, destacando la necesidad de avanzar hacia estrategias terapéuticas más específicas, integrales y clínicamente validadas.

Anexos

Ver anexos

Referencias bibliográficas

1. McBride AA. Human papillomaviruses: diversity, infection and host interactions. Nat Rev Microbiol. 2022 Feb 14;20(2):95–108. doi:10.1038/s41579-021-00617-5
2. Modrow S, Dietrich F, Truyen U, Schätzl H. Viruses with a Double-Stranded DNA Genome. In: Molecular Virology. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2013. p. 625–873. doi:10.1007/978-3-642-20718-1_19
3. Fuente-Villareal D, Guzmán-López S, Barboza-Quintana O, González-Ramírez R. Biología del Virus del Papiloma Humano y técnicas de diagnóstico. Medicina Universitaria. 2010;12(49):199–251.
4. Sohrabi A, Hajia M, Jamali F, Kharazi F. Is incidence of multiple HPV genotypes rising in genital infections? J Infect Public Health. 2017 Nov;10(6):730–3. doi:10.1016/j.jiph.2016.10.006
5. Kim J, Kim M, Park JY. Evaluation of the characteristics of multiple human papillomavirus (HPV) infections identified using the BD Onclarity HPV assay and comparison with those of single HPV infection. J Pathol Transl Med. 2022 Sep 15;56(5):289–93. doi:10.4132/jptm.2022.08.02
6. Hamid MKI, Hasneen S, Lima AK, Shawon SR, Shahriar M, Anjum R. Cervical cancer trends, HPV vaccine utilization, and screening in low- and lower-middle-income countries: an updated review. Ther Adv Vaccines Immunother. 2025 Oct 24;13. doi:10.1177/25151355251356646
7. Hull R, Mbele M, Makhafola T, Hicks C, Wang S, Reis R, et al. Cervical cancer in low and middle-income countries (Review). Oncol Lett. 2020 Jun 19;20(3):2058–74. doi:10.3892/ol.2020.11754
8. AlKaabi H, Abu-Khalaf R, Abu-Khalaf S, Abu-Khalaf L, Khalil Y. Human Papillomavirus Infection and Vaccine Uptake Among Males in the United Arab Emirates and the Wider Middle East and North Africa Region: A Narrative Review. Cureus. 2025 Nov 6. doi:10.7759/cureus.96195
9. Rashid S, Labani S, Das BC. Knowledge, Awareness and Attitude on HPV, HPV Vaccine and Cervical Cancer among the College Students in India. PLoS One. 2016 Nov 18;11(11):e0166713. doi:10.1371/journal.pone.0166713
10. Tomaić V. Functional Roles of E6 and E7 Oncoproteins in HPV-Induced Malignancies at Diverse Anatomical Sites. Cancers (Basel). 2016 Oct 19;8(10):95. doi:10.3390/cancers8100095
11. Yeo-Teh NSL, Ito Y, Jha S. High-Risk Human Papillomaviral Oncogenes E6 and E7 Target Key Cellular Pathways to Achieve Oncogenesis. Int J Mol Sci. 2018 Jun 8;19(6):1706. doi:10.3390/ijms19061706
12. Sofiani VH, Veisi P, Rukerd MRZ, Ghazi R, Nakhaie M. The complexity of human papilloma virus in cancers: a narrative review. Infect Agent Cancer. 2023 Feb 26;18(1):13. doi:10.1186/s13027-023-00488-w
13. Meireles Da Costa N, Palumbo A, De Martino M, Fusco A, Ribeiro Pinto LF, Nasciutti LE. Interplay between HMGA and TP53 in cell cycle control along tumor progression. Cellular and Molecular Life Sciences. 2021 Feb 12;78(3):817–31. doi:10.1007/s00018-020-03634-4
14. Moraleva А, Antipova N, Pavlov P, Dobrochaeva K, Rubtsov Y. Nucleolus as a cornerstone linking proliferation and metabolism to cellular responses to stress: involvement of transcription factors MYC and p53. Front Mol Biosci. 2026 Feb 16;13. doi:10.3389/fmolb.2026.1749992
15. Terkimbi SD, Paul-Chima UO, Mujinya R, Joan C, Mounmbegna PEP, Okon M Ben, et al. Molecular, immunological and oncogenic mechanisms of cervical cancer mediated by HPV/HIV co-infection, clinical implication and management. Infect Agent Cancer. 2025 Dec 30;21(1):12. doi:10.1186/s13027-025-00729-0
16. Udomwan P, Pientong C, Tongchai P, Burassakarn A, Sunthamala N, Roytrakul S, et al. Proteomics Analysis of Andrographolide-Induced Apoptosis via the Regulation of Tumor Suppressor p53 Proteolysis in Cervical Cancer-Derived Human Papillomavirus 16-Positive Cell Lines. Int J Mol Sci. 2021 Jun 24;22(13):6806. doi:10.3390/ijms22136806
17. Celegato M, Messa L, Goracci L, Mercorelli B, Bertagnin C, Spyrakis F, et al. A novel small-molecule inhibitor of the human papillomavirus E6-p53 interaction that reactivates p53 function and blocks cancer cells growth. Cancer Lett. 2020 Feb;470:115–25. doi:10.1016/j.canlet.2019.10.046
18. Page M, McKenzie J, Bossuyt P, Boutron I, Hoffmann T, Mulrow C, et al. Declaración PRISMA 2020: una guía actualizada para la publicación de revisiones sistemáticas. Rev Esp Cardiol. 2021;74(9):790–9.
19. Ruiz FJ, Inkman M, Rashmi R, Muhammad N, Gabriel N, Miller CA, et al. HPV transcript expression affects cervical cancer response to chemoradiation. JCI Insight. 2021 Aug 23;6(16). doi:10.1172/jci.insight.138734
20. Frensemeier K, Holzer A, Hoppe‐Seyler K, Hoppe‐Seyler F. Dickkopf‐1 expression is repressed by oncogenic human papillomaviruses (HPVs) and regulates the Cisplatin sensitivity of HPV positive cancer cells in a JNK‐dependent manner. Int J Cancer. 2022 Dec 15;151(12):2215–28. doi:10.1002/ijc.34250
21. Vats A, Skrabar N, Del Sal G, Banks L. Loss of the E6AP Ubiquitin Ligase Induces p53-Dependent Phosphorylation of Human Papillomavirus 18 E6 in Cells Derived from Cervical Cancer. J Virol. 2022 Mar 23;96(6). doi:10.1128/jvi.01503-21
22. Steels A, Vannevel L, Zwaenepoel O, Gettemans J. Nb-induced stabilisation of p53 in HPV-infected cells. Sci Rep. 2019 Sep 3;9(1):12680. doi:10.1038/s41598-019-49061-9
23. Hoppe-Seyler K, Bossler F, Lohrey C, Bulkescher J, Rösl F, Jansen L, et al. Induction of dormancy in hypoxic human papillomavirus-positive cancer cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017 Feb 7;114(6). doi:10.1073/pnas.1615758114
24. Nishida H, Matsumoto Y, Kawana K, Christie RJ, Naito M, Kim BS, et al. Systemic delivery of siRNA by actively targeted polyion complex micelles for silencing the E6 and E7 human papillomavirus oncogenes. Journal of Controlled Release. 2016 Jun;231:29–37. doi:10.1016/j.jconrel.2016.03.016
25. Hu S, Lu Y, Pandey P, Mujtaba MA, Pandey S, Lakhanpal S, et al. Oroxylin A exerts antiproliferative effects through downregulation of E6 and E7 oncogenes in cervical cancer HeLa cells. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2026 Feb 1;399(3):3519–32. doi:10.1007/s00210-025-04601-1
26. Mulati S, Shen F, Talihati Z, Zhang Y, Huang H, Zhang W. Targeting RPS16 with cinnamaldehyde to suppress cervical cancer: inhibition of the PI3K/AKT pathway and degradation of HPV E6 and E7 proteins. Biochem Pharmacol. 2025 Dec;242:117225. doi:10.1016/j.bcp.2025.117225
27. Wang H, Guo M, Wei H, Chen Y. Targeting p53 pathways: mechanisms, structures and advances in therapy. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 1;8(1):92. doi:10.1038/s41392-023-01347-1
28. Wang W, Liu X, Liu H, Abolhassani H, Yan H, Zhang H, et al. p53: from understanding its structure to advances in therapeutic targeting. Signal Transduct Target Ther. 2026 Apr 6;11(1):121. doi:10.1038/s41392-025-02549-5
29. Liu Y, Su Z, Tavana O, Gu W. Understanding the complexity of p53 in a new era of tumor suppression. Cancer Cell. 2024 Jun;42(6):946–67. doi:10.1016/j.ccell.2024.04.009
30. Shen J, Wang Q, Mao Y, Gao W, Duan S. Targeting the p53 signaling pathway in cancers: Molecular mechanisms and clinical studies. MedComm (Beijing). 2023 Jun 28;4(3). doi:10.1002/mco2.288
31. Hernández Borrero LJ, El-Deiry WS. Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Reviews on Cancer. 2021 Aug;1876(1):188556. doi:10.1016/j.bbcan.2021.188556
32. Vito A, El-Sayes N, Mossman K. Hypoxia-Driven Immune Escape in the Tumor Microenvironment. Cells. 2020 Apr 16;9(4):992. doi:10.3390/cells9040992

Sobre los autores

Paula Juliana Sanabria Galán. Estudiante de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Semillero de Investigación Neonature, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá, Colombia. ORCID: 0009-0005-6101-2018

Johanna Marcela Moscoso Gama. Docente investigadora, Grupo de Investigación Ceparium, Programa de Bacteriología y Laboratorio Clínico, Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca, Bogotá, Colombia. ORCID: 0000-0001-9963-5978

Autor de correspondencia:

Paula Juliana Sanabria Galán. @

Sobre el artículo

Fecha de recepción: 17 de julio de 2026

Fecha de aceptación: 30 de julio de 2026

Fecha de publicación: 10 de agosto de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0176

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.