Linfadenitis regional inducida por la vacuna de BCG como desafío clínico y terapéutico: una revisión sistemática
Autora principal: Valeria Rojas Chacón
Vol. XVIII; nº 8; 385
BCG vaccine-induced regional lymphadenitis as a clinical and therapeutic challenge: a systematic review
Fecha de recepción: 22/03/2023
Fecha de aceptación: 18/04/2023
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 8 Segunda quincena de Abril de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 8; 385
Autoras:
Valeria Rojas Chacón, Catalina Maya Cancino, Natalia Rodríguez Chacón, María José Vargas Vargas
Médicos Generales graduadas de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), Costa Rica.
Resumen
La tuberculosis es una enfermedad heterogénea causada por la infección con miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis que se presenta como múltiples manifestaciones pulmonares y extrapulmonares, siendo típicamente afectada la población en zonas endémicas, inmunodeficientes y en los extremos de la vida. La tuberculosis es una de las enfermedades infecciosas más mortíferas, causando 1.5 millones de muertes a nivel mundial. La vacuna de BCG sigue siendo la única aprobada para uso clínico contra la tuberculosis miliar y meníngea. A pesar de que ha demostrado ser beneficiosa, presenta efectos secundarios locales como la linfadenitis supurativa y no supurativa cuya curso clínico es diferente, las cuales generalmente resuelven de manera espontánea. Sin embargo, el tratamiento aún es controversial ya que no existe un consenso internacional basado en evidencia para el manejo según la presentación clínica y sus complicaciones asociadas.
Palabras clave
Linfadenitis regional, vacuna, Bacilo Calmette-Guérin, reacción adversa posvacunación, BCGitis, Mycobacterium tuberculosis
Abstract
Tuberculosis is a heterogeneous disease caused by infection with members of the Mycobacterium tuberculosis complex, which presents as multiple pulmonary and extrapulmonary manifestations, typically affecting populations in endemic areas, immunodeficient individuals, and at the extremes of life. Tuberculosis is one of the deadliest infectious diseases, causing 1.5 million deaths worldwide. The BCG vaccine remains the only one approved for clinical use against miliary and meningeal tuberculosis. Although it has been shown to be beneficial, it presents local side effects such as suppurative and non-suppurative lymphadenitis, whose clinical course is different, and generally resolves spontaneously. However, the treatment is still controversial as there is no international consensus based on evidence for the management according to the clinical presentation and its associated complications
Keywords
Regional lymphadenitis, vaccine, Bacillus Calmette-Guérin, postvaccunational adverse reaction, BCGitis, Mycobacterium tuberculosis
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Introducción
La tuberculosis es causada por la infección con miembros del complejo Mycobacterium tuberculosis.(1) La infección por tuberculosis puede ser primaria localizada principalmente a nivel pulmonar que cursa de forma subclínica o secundaria (post primaria) por reactivación de la infección latente que genera síntomas constitucionales como fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, entre otros.(1) Además, presenta múltiples manifestaciones extrapulmonares a nivel pleural, osteoarticular, genitourinario, cutáneo, ganglionar, en sistema nervioso y tuberculosis miliar.(1) Típicamente afecta a personas en los extremos de la vida, inmunodeficientes y población en zonas endémicas.(1)
De acuerdo con informes de la Organización Mundial de la Salud, a nivel mundial murieron 1.5 millones de personas por tuberculosis siendo la decimocuarta cursa de muerte y enfermedad infecciosa más mortífera por detrás del COVID-19 y encima del Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). (2)
La vacuna de Bacilo Calmette-Guérin (BCG) fue descubierta por Calmette y Guérin en el Instituto Pasteur, desarrollada a partir de una cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis. (3) Sigue siendo la única vacuna contra la tuberculosis aprobada para uso clínico desde 1921 para la prevención de tuberculosis miliar y meníngea. (3) Desde 1974, la vacuna BCG se ha incluido en el Programa Ampliado de Inmunización (EPI) de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que se dedicó a la vacunación infantil en todo el mundo, cabe destacar que en Costa Rica se inició desde 1969. (3,4,5,6)
La vacuna de BCG se aplica a todo recién nacido con un peso mayor de 2500 gramos antes del egreso hospitalario y en caso de que sea menor se aplica hasta que alcance el peso indicado. (4,6) A pesar de que su beneficio ha sido probado, presenta efectos secundarios locales comunes como a la formación de una pápula roja, hinchada, infiltrante en el sitio de la inoculación, seguida de ulceración y cicatriz permanente, cuyo proceso puede tardar hasta 6 meses. (6,7) Por lo general, es autolimitado y no requiere tratamiento. (4,6,7) Rara vez se informaron eventos adversos graves que requirieron hospitalización, como linfadenitis, osteomielitis tuberculosa e infección tuberculosa diseminada. (7)
La linfadenitis inducida por la BCG es definida como el agrandamiento de un nódulo linfático regional ipsilateral a la colocación de la vacuna que puede aparecer entre 2 semanas a 6 meses posterior a la vacunación. (4,7) Se clasifica en supurativo o no supurativo, cuya distinción es indispensable para definir el tratamiento adecuado.(4) Es importante destacar que hasta el momento no existen guías oficiales de tratamiento definidas para este tipo de complicación y se han planteado diferentes estrategias como seguimiento estrecho con manejo conservador, aspiración con aguja con o sin instilación local de isoniazida, drenaje abierto del absceso y escisión de ganglios, pero la efectividad aún no está clara. (4,7)
Se desconoce la incidencia global y nacional al ser una complicación subdiagnosticada, que a pesar de ser poco común genera una gran preocupación en los padres debido a su severidad y lenta recuperación. (4,8) Afortunadamente, en la mayoría de los casos resuelve espontáneamente, sin embargo, su tratamiento sigue siendo controversial especialmente con el tipo supurativo. (4,7,9) Es importante destacar que estudios previos han demostrado que las complicaciones de la vacuna BCG están relacionadas con la inmunodeficiencia primaria, por lo que es crucial realizar un cribado y un diagnóstico temprano en estos pacientes. (4,7,10)
Métodos
Para la presente revisión sistemática la estrategia de búsqueda consistió en una revisión exhaustiva de bases de datos electrónicas como PubMed, Cochrane, Google Scholar, Elsevier, BMJ Case Reports y datos oficiales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y Ministerio de Salud de Costa Rica. Se realizó una búsqueda bibliográfica avanzada en el idioma inglés y español con los siguientes términos y sus combinaciones: “Mycobacterium tuberculosis”, “vacuna”, “Bacilo Calmette-Guérin”, “BCGitis”, “reacción adversa”, “linfadenitis regional”, “diagnóstico”, “tratamiento”, “drenaje” y “antibióticos”. Como criterios de inclusión se tomaron revisiones sistemáticas, estudios retrospectivos, estudios prospectivos y reportes de casos realizados en los últimos 5 años, comprendiendo un periodo entre el 2018-2022. Se utilizó como criterio de exclusión bibliografía publicada en fechas previas al período descrito con el fin de proporcionar información actualizada.
Resultados
La búsqueda identificó 908 artículos de los cuales 15 cumplieron con los criterios de inclusión: 1 reporte de caso, 6 revisiones sistemáticas, 1 estudio prospectivo, 5 estudios retrospectivos y datos obtenidos de la página oficial de la OMS y Ministerio de Salud de Costa Rica.
Presentación clínica
La incidencia de la linfadenitis inducida por BCG varía de 0,1 a 38 por 1000 vacunados. (11) En la mayoría de estudios el sitio de localización más frecuente fue la axila ipsilateral, seguido por nódulos linfáticos supraclaviculares y cervicales, tanto en combinación como separados. (11,12) El intervalo entre la vacunación con BCG y el inicio de los síntomas es de 6 meses con una media de 60 días (4,11,12) El tamaño del nódulo linfático en el momento de la presentación varió entre las revisiones, con un diámetro entre 0,5 a 8 cm (la mayoría con un diámetro mayor a 3 cm). (4,11)
En un estudio retrospectivo, se incluyeron un total de 171 pacientes, de los cuales 108 (63,2%) eran hombres y 63 (36,8%) mujeres.(12) En 2 estudios, se observó que la mayoría fueron vacunados por vía percutánea (111; 64,9%) y el resto por vía intradérmica (55; 32,2%).(8,12)
La linfadenitis inducida por la vacuna BCG se clasifica en formas supurativas y no supurativas.(4,9) Más de la mitad de las linfadenitis no supurativas progresan a la forma supurativa que presenta hinchazón y enrojecimiento de la piel, fluctuación, ruptura espontánea y formación de fístulas crónicas. (4,9) Por lo general, los pacientes no tenían fiebre, sudores nocturnos, emaciación u otros síntomas sistémicos.(4)
Factores de riesgo
De acuerdo con la literatura, la linfadenitis asociada a la BCG ocurre principalmente en recién nacidos sanos.(13) Las causas incluyen la virulencia de la cepa de la vacuna, la uniformidad y la concentración del líquido bacteriano, la dosis de la vacuna, la edad de vacunación, la respuesta inmunitaria a la vacuna, el método y la técnica de vacunación. (8) Estudios muestran que a menor edad existen más riesgos de eventos adversos, sin embargo, la incidencia de linfadenitis por BCG en recién nacidos fue menor que en lactantes.(8)
Diagnóstico
El diagnóstico inicial suele ser clínico y se caracteriza por antecedente de vacunación con BCG y linfadenitis ipsilateral del lado de la colocación de la vacuna. (14) La ausencia de fiebre, dolor y otros síntomas constitucionales favorece el diagnóstico, de lo contrario deben investigarse otras causas como linfadenitis piógena. (4,13,14) Como indicó Jain et al (14) clínicamente la linfadenitis por BCG se define como “agrandamiento de los ganglios linfáticos axilares ipsilaterales que se desarrolla dentro de los 2 años posteriores a la vacunación”.
Tratamiento
La recuperación espontánea es frecuente en la linfadenitis no supurativa, por lo que un manejo conservador con seguimiento simple en tales casos es suficiente. (4,13,14) Sin embargo, la linfadenitis supurativa puede tener varias complicaciones como infecciones secundarias, por lo tanto, puede ser necesaria una intervención quirúrgica. (4,11,12,13,14)
Se han informado diferentes estrategias de tratamiento para la linfadenitis inducida por la vacunación con BCG, que incluyen seguimiento regular, tratamiento antituberculoso, aspiración con aguja con o sin instilación de isoniazida, incisión y drenaje o escisión quirúrgica de los ganglios linfáticos involucrados.(4,11,13,14) Sin embargo, no existen pautas de tratamiento definitivas propuestas para la linfadenitis supurativa inducida por la vacuna BCG. (4,11,13,14)
Los antimicrobianos utilizados comprenden isoniazida (duración de 2 a 12 meses), isoniazida más rifampicina (2 meses), inyección de isoniazida y estreptomicina (12 y 2 meses, respectivamente), eritromicina (10 días a 1 mes), cefalexina (10 días) o instilación de estreptomicina (1 dosis). (11) No se encontró ningún antibiótico que impacte significativamente en el tiempo de resolución o prevención de la supuración, en gran parte por la aparición de efectos secundarios que obligaron a la suspensión del mismo. (4,11,13) Un estudio sugiere que la instilación local de estreptomicina para la linfadenitis no supurativa puede conducir a una progresión más temprana a la supuración, lo que aumenta la necesidad de aspiración con aguja y un tiempo más prolongado de recuperación.11
Para la linfadenitis supurativa, la aspiración con aguja ha sido la intervención evaluada con mayor frecuencia, incluso en los casos que debe repertirse por reacumulación. (4,11,13,14) Los estudios prospectivos demuestran que la aspiración con aguja puede acortar el tiempo de resolución, previene el drenaje espontáneo y la formación de fístulas. (4,11,13) El desarrollo de trayectos fistulosos puede causar una morbilidad significativa con secreción purulenta prolongada durante muchos meses que puede conducir a la extirpación quirúrgica del nódulo linfático. (4,11,13) En contraste con las no supurativas, los estudios indican un posible beneficio con instilación local de isoniazida o estreptomicina en las linfadenitis supurativas, adicional a la aspiración con aguja. (4,11,13,14)
Los criterios para la extirpación quirúrgica variaron entre los estudios, en los que destacan: un ganglio linfático aumentado de tamaño mayor de 1-2 cm y ecografía que revela licuefacción y penetración de la cápsula del ganglios linfático, ganglios que aumentan de tamaño rápidamente o infiltran la piel suprayacente, perforación espontánea o formación de una fístula, ganglios linfáticos mayores de 1,5–3 cm, masa que dura de 3 a 11 meses sin regresión o acumulaciones repetidas después de la aspiración con aguja, especialmente con ganglios multiloculares. (4,11,13,14)
Seguimiento
Algunos estudios definieron la recuperación de la linfadenitis como una disminución del tamaño de los ganglios linfáticos a <0,5 cm o cuando no eran palpables, y ausencia de formación de tractos fistulosos o ulceración residual. (11) El período de seguimiento varió de 3 a 12 meses, o hasta la recuperación de la linfadenitis. (4,11,13,14)
Discusión
La BCG es una vacuna viva atenuada utilizada ampliamente por más de 100 años para la prevención de tuberculosis meníngea y miliar, así como manifestaciones pulmonares en niños. (1,3,4) Cabe destacar que la vacuna no genera una inmunidad de por vida ya que su protección es de aproximadamente 10 a 20 años después de la inmunización, momento de mayor riesgo de exposición a la enfermedad. (3)
La vacuna de BCG presenta reacciones adversas comunes como formación de una pápula, ulceración o absceso en el sitio de inyección hasta la formación de una cicatriz cuya resolución puede tardar meses. (3,6,7) La linfadenitis inducida por la vacuna BCG corresponde a la complicación grave más común, definida como el aumento de un nódulo linfático regional ipsilateral, más frecuentemente observado a nivel axilar. (4,11,12) En la mayoría de los casos se desarrollan en los primeros 6 meses posterior a la colocación de la vacuna, sin embargo, puede presentarse incluso después de los 18 meses. (4,11,12,15)
La linfadenitis es un diagnóstico principalmente clínico, con las variantes no supurativa como un nódulo linfático aumentado de tamaño que puede progresar a supurativa con hinchazón y enrojecimiento de la piel, fluctuación, ruptura espontánea y formación de fístulas. (4,9) En caso de que el paciente presente síntomas sistémicos como fiebre, malestar general y dolor orienta a un diagnóstico alternativo que debe ser investigado. (4,13,14) Por lo general, es una reacción adversa benigna y resuelve espontáneamente en el transcurso de semanas o meses. (4,12,13,14,15)
El manejo de la linfadenitis inducida por BCG es un tema de controversia, se han descrito distintos abordajes según su clasificación y presencia de complicaciones como infecciones secundarias y formación de fístulas que ameritan antibioticoterapia e intervenciones quirúrgicas. (4,13,14,15) El papel de la terapia antibiótica es cuestionable en la linfadenitis no supurativa ya que no presenta beneficio en cuanto a la resolución del cuadro y prevención de supuración, al contrario, son mayores los efectos adversos propios de la mediación tanto en oral como instilación local ya que incluso se reporta un aumento en el progreso hacia la variante supurativa. (4,11,13) Por lo tanto, para este tipo de presentación es adecuado un manejo conservador con vigilancia continua hasta la resolución completa del cuadro. (4,11,12,13)
Respecto al tratamiento de la linfadenitis supurativa, la aspiración con aguja ha sido la intervención más utilizada y eficaz, dado que puede acortar el tiempo de resolución y prevenir complicaciones como la formación fístulas que causan alta morbilidad. (4,11) Este procedimiento puede ser realizado en reiteradas ocasiones según sea el caso. (4,11) Existe un posible beneficio adicional con instilación local de isoniazida después de la aspiración con aguja con reducción de 1 mes en el tiempo de recuperación, por el contrario, no hay evidencia que apoye la adición de un antimicrobiano oral. (4,11)
Existen casos en los que se requiere extirpación quirúrgica, debido a que la aspiración con aguja es ineficaz, como en la linfadenitis de mayor tamaño, apariencia septada multiloculada, adherencia a estructuras adyacentes, presencia de fístulas, perforación y ausencia de regresión a pesar de múltiples aspiraciones. (4,11,13,14) Cabe destacar que se desaconseja la incisión quirúrgica y drenaje por riesgo de recurrencia y cicatrización irregular. (11)
A pesar de que se describen buenos resultados con el manejo quirúrgico de la linfadenitis supurativa, las desventajas corresponden a la exposición de sedación o anestesia general, infecciones secundarias, daño a estructuras contiguas, resultado estético inadecuado y recurrencia por adenopatía residual con formación de fístulas que requiere más de un procedimiento. (4,11)
Dado que las formas no supurativas resuelven sin secuelas y la forma supurativa se asocia con un curso prolongado y alarmante para los padres del paciente, la prevención de la supuración y sus complicaciones se convierte en el propósito más importante en el tratamiento. (11) La linfadenitis inducida por BCG tiene presentaciones clínicas desconcertantes con un consecuente e inevitable manejo agresivo que podría agravar el curso de la enfermedad. Por lo tanto, se deben crear e implementar guías basadas en evidencia para el tratamiento de la linfadenitis por BCG para evitar el sobretratamiento y prevenir complicaciones iatrogénicas y del curso natural de la enfermedad.
Los estudios y revisiones sistemáticas incluidos en este artículo ofrecen recomendaciones sobre el manejo de niños inmunocompetentes. Sin embargo, es importante tener en cuenta que los pacientes inmunocomprometidos constituyen una población distinta, cuyo curso clínico es más incierto y atípico. Por lo tanto, el manejo adecuado en estos pacientes y su asociación con la linfadenitis por BCG debe ser investigado por separado.
La información disponible sobre esta patología es limitada debido a que los estudios que existen tienen muestras pequeñas y algunos no tienen grupos de control. Además, no se hace una separación clara entre linfadenitis supurativas y no supurativas, cuyo curso clínico y manejo son diferentes y la falta de especificación sobre la vía de administración (intradérmica o percutánea) así como el tipo de cepa empleada, dificultan una adecuada interpretación de los resultados. (11) Es importante señalar que gran parte de los estudios disponibles se realizaron antes del 2000, lo que evidencia la necesidad de información actualizada.
En Costa Rica, no se tienen datos precisos sobre la epidemiología y el manejo que se brinda en este tipo de complicaciones asociadas a la vacuna del BCG tanto en atención primaria como en centros de salud terciarios.
Referencias bibliográficas
- Kanabalan RD, Lee LJ, Lee TY, Chong PP, Hassan L, Ismail R, et al. Human tuberculosis and Mycobacterium tuberculosis complex: A review on genetic diversity, pathogenesis and omics approaches in host biomarkers discovery. Microbiol Res [Internet]. 2021 [citado el 22 de marzo de 2023];246(126674):126674. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33549960/
- Tuberculosis [Internet]. Who.int. [citado el 22 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.who.int/es/news-room/fact-sheets/detail/tuberculosis
- Fatima S, Kumari A, Das G, Dwivedi VP. Tuberculosis vaccine: A journey from BCG to present. Life Sci [Internet]. 2020;252(117594):117594. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117594
- Li C, Huang M, Liu F, Xu X, Feng W, Han G, Liu X, Zheng B, Geng L and Fu T. The role of surgical management of BCG vaccine-induced regional suppurative lymphadenitis in children: a 7 years’ experience from one medical center. BMC Infect Dis [Internet]. 2021; 21:801. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8359026/pdf/12879_2021_Article_6531.pdf
- Qu M, Zhou X, Li H. BCG vaccination strategies against tuberculosis: updates and perspectives. Hum Vaccin Immunother [Internet]. 2021;17(12):5284–95. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1080/21645515.2021.2007711
- Norma Técnica Nacional de Vacunación. Ministerio de Salud Costa Rica; 2013. [citado el 22 de marzo de 2023]. Disponible en: https://www.ministeriodesalud.go.cr/index.php/biblioteca-de-archivos-left/documentos-ministerio-de-salud/vigilancia-de-la-salud/normas-protocolos-guias-y-lineamientos/vacunas-dvs/1879-norma-nacional-de-vacunacion-2013/file
- Lu J, Zhang X, Xu H, Li Z. First vaccination after birth: serious adverse events of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in real-world. Hum Vaccin Immunother [Internet]. 2022 [citado el 22 de marzo de 2023];18(5):2080443. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1080/21645515.2022.2080443
- Wang J, Zhou F, Jiang M-B, Xu Z-H, Ni Y-H, Wu Q-S. Epidemiological characteristics and trends of Bacillus Calmette–Guérin lymphadenitis in Shanghai, China from 2010 to 2019. Hum Vaccin Immunother [Internet]. 2022;18(1):1938922. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1080/21645515.2021.1938922
- Aoki Y, Kitazawa K, Tanese S. Unusual wound healing following suppurative BCG lymphadenitis. BMJ Case Rep [Internet]. 2018;bcr-2018-225652. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2018-225652
- Fekrvand S, Yazdani R, Olbrich P, Gennery A, Rosenzweig SD, Condino-Neto A, et al. Primary immunodeficiency diseases and Bacillus calmette-Guérin (BCG)-vaccine–derived complications: A systematic review. J Allergy Clin Immunol Pract [Internet]. 2020;8(4):1371–86. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jaip.2020.01.038
- Villanueva P, Pittet LF, Curtis N. Management of bacille calmette-Guérin lymphadenitis and abscess in immunocompetent children: A systematic review. Pediatr Infect Dis J [Internet]. 2021 [citado el 22 de marzo de 2023];40(11):1037–45. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34636800/
- Ko D, Han J-W, Youn J, Yang H-B, Oh C, Yun K-W, et al. Clinical course of Bacillus Calmette-Guerin lymphadenitis. Children (Basel) [Internet]. 2022 [citado el 22 de marzo de 2023];9(5):610. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35626787/
- Naumeri F, Khan MS, Rauf A, Imran S, Tahir M. Role of needle aspiration and surgical excision in management of suppurative Bacillus Calmette Guerin lymphadenitis. J Pak Med Assoc [Internet]. 2018 [citado el 22 de marzo de 2023];68(7):1120–3. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30317317/
- Jain A, Gupta S, Gupta P, Rohilla M, Gupta N, Srinivasan R, et al. Fine-needle aspiration cytology of Bacille Calmette-Guerin adenitis: A perplexing distinct clinical entity. Diagn Cytopathol [Internet]. 2021 [citado el 22 de marzo de 2023];49(2):226–31. Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32918799/
- Dash N, Verghese VP, Rose W, Michael JS, Rebekah G, Venkatesan M, et al. Clinical, microbiological profile and treatment outcomes of infants with BCG adenitis: A retrospective study. J Trop Pediatr [Internet]. 2022 [citado el 22 de marzo de 2023];68(6). Disponible en: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36370459/