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Linfohistiocitosis hemofagocítica: avances en el diagnóstico, fisiopatología y estrategias terapéuticas

Linfohistiocitosis hemofagocítica: avances en el diagnóstico, fisiopatología y estrategias terapéuticas

Autor principal: Olger Méndez Monge

Vol. XX; nº 13; 790

Hemophagocytic lymphohistiocytosis: advances in diagnosis, pathophysiology, and therapeutic strategies

Fecha de recepción: 18 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 3 de julio de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 13 – Primera quincena de Julio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 13; 790

Autores:

Olger Méndez Monge, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0002-4595-9218. Código Médico: 17709
Daniel Granados González, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0009-0008-9547. Código Médico: 16932
Jessica María Rodríguez Miranda, Médico general, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0006-8463-4802. Código Médico: 18639
Víctor Granados Campos, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0006-1969-1261. Código Médico: 18593
Alonso Rivera Céspedes, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0002-5042-623X. Código Médico: 17664

Resumen:

La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) constituye un síndrome hiperinflamatorio crítico caracterizado por una amplia desregulación inmunológica que resulta en una activación desenfrenada de los macrófagos y una tormenta sistémica de citocinas. Desde una perspectiva fisiopatológica, se identifican claramente dos variantes principales: la variante primaria o familiar, vinculada a mutaciones genéticas dentro de la vía citotóxica, y la variante secundaria, normalmente precipitada por infecciones, neoplasias hematológicas o trastornos autoinmunes.

El diagnóstico de la HLH sigue planteando importantes desafíos clínicos debido a la naturaleza inespecífica inicial de sus manifestaciones clínicas, que incluyen fiebre persistente, hepatoesplenomegalia y citopenias. Los criterios diagnósticos del HLH-2004, formulados inicialmente para el grupo demográfico pediátrico, siguen siendo el estándar de referencia y requieren la presencia de al menos cinco de los ocho hallazgos característicos. Recientemente, el hScore ha demostrado ser más útil en la población adulta, ya que combina varios parámetros clínicos y de laboratorio.

El tratamiento terapéutico se basa en tres pilares esenciales: una inmunosupresión rigurosa, el tratamiento del desencadenante subyacente y el empleo de terapias dirigidas. Los protocolos HLH-94/2004, que incorporan múltiples agentes inmunosupresores, han mostrado tasas de respuesta considerables en las formas secundarias. Por el contrario, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas sigue siendo el único enfoque curativo para las formas familiares, aunque no está exento de complicaciones.

En los últimos años, se ha producido una notable aparición de biomarcadores más precisos y la progresión de las terapias dirigidas, que están transformando el panorama terapéutico de esta enfermedad. Cabe destacar especialmente la identificación de un subtipo específico de HLH correlacionado con la COVID-19, que presenta características clínicas y de laboratorio únicas.

Palabras clave:

linfohistiocitosis hemofagocítica, tormenta de citocinas, diagnóstico temprano, terapias dirigidas, trasplante de células madre, biomarcadores.

Abstract:

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) is a profound hyperinflammatory syndrome distinguished by extensive immune dysregulation that culminates in unchecked macrophage activation and a systemic cytokine tempest. From a physiopathological standpoint, two primary variants are distinctly delineated: the primary or familial variant, associated with genetic mutations within the cytotoxic pathway, and the secondary variant, typically instigated by infections, hematological malignancies, or autoimmune disorders.

The identification of HLH continues to present substantial clinical challenges due to the initial nonspecific nature of its clinical manifestations, encompassing persistent fever, hepatosplenomegaly, and cytopenias. The HLH-2004 diagnostic criteria, initially conceptualized for the pediatric demographic cohort, remain the benchmark standard and necessitate the presence of a minimum of five of the eight characteristic findings. Recently, the HScore has demonstrated enhanced utility within the adult population, as it amalgamates various clinical and laboratory parameters.

Therapeutic intervention is predicated upon three fundamental pillars: stringent immunosuppression, management of the underlying precipitant, and the application of targeted therapies. The HLH-94/2004 protocols, which integrate multiple immunosuppressive agents, have exhibited significant response rates in secondary forms. Conversely, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation persists as the sole curative modality for familial forms, albeit it is not devoid of complications.

In recent years, there has been a conspicuous emergence of more precise biomarkers and the evolution of targeted therapies, which are revolutionizing the therapeutic landscape of this pathology. Of particular significance is the identification of a distinct subtype of HLH associated with COVID-19, which exhibits unique clinical and laboratory characteristics.

Keywords:

hemophagocytic lymphohistiocytosis, cytokine storm, early diagnosis, targeted therapies, stem cell transplantation, biomarkers.

Introducción

La linfohistiocitosis hemofagocítica representa un trastorno de desregulación inmunológica poco frecuente pero potencialmente letal que se caracteriza por una respuesta inflamatoria amplificada impulsada por una activación inmunitaria sostenida, que con frecuencia culmina en una liberación sustancial de citocinas, un fenómeno denominado tormenta de citocinas. Esta hiperactivación del sistema inmunitario, si no se trata con prontitud, tiene la capacidad de provocar una insuficiencia multiorgánica progresiva y un deterioro sistémico considerable1.

La linfohistiocitosis hemofagocítica se manifiesta en dos variantes principales. La variante primaria, a menudo denominada linfohistiocitosis hemofagocítica familiar o genética, se asocia con afecciones hereditarias que alteran la funcionalidad citotóxica de los linfocitos T y las células asesinas naturales, lo que debilita los mecanismos reguladores del sistema inmunitario. Esta variante suele presentarse durante la infancia y está relacionada con mutaciones genéticas específicas que dificultan la eliminación eficaz de las células inmunitarias activadas2. Por el contrario, la variante secundaria surge de estímulos adquiridos, incluidas infecciones virales graves, neoplasias hematológicas específicas o trastornos autoinmunes, y es más prevalente entre los adultos.

La elevada mortalidad asociada a esta afección subraya la necesidad de un diagnóstico rápido y de medidas terapéuticas enérgicas, que pueden alterar considerablemente el resultado clínico. Sin embargo, el reconocimiento clínico de la linfohistiocitosis hemofagocítica sigue planteando un desafío importante, ya que sus síntomas iniciales (fiebre prolongada, pancitopenia y visceromegalia) son inespecíficos y pueden atribuirse erróneamente a otras enfermedades inflamatorias o infecciosas3.

El imperativo de mejorar las metodologías de diagnóstico y perfeccionar los protocolos de tratamiento existentes ha llevado a un examen exhaustivo de este trastorno, especialmente en las poblaciones adultas, dado que las pautas establecidas, como la linfohistiocitosis hemofagocítica-94 (HLH-94) y la linfohistiocitosis hemofagocítica-2004 (HLH-2024), se formularon principalmente para pacientes pediátricos4. En este contexto, se han propuesto terapias dirigidas innovadoras, como el emapalumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe el interferón gamma, destinado a aliviar la cascada inflamatoria. Además, se están investigando terapias combinadas dirigidas a múltiples vías moleculares para corregir de manera más eficaz la desregulación inmunológica inherente a esta enfermedad1.

El propósito principal de esta revisión es sintetizar los conocimientos actuales sobre la linfohistiocitosis hemofagocítica, haciendo énfasis en los avances recientes en su fisiopatología, criterios diagnósticos y enfoques terapéuticos. Se analizarán las diferencias entre las formas primaria y secundaria de la enfermedad, abordando tanto los mecanismos inmunopatológicos como los biomarcadores implicados en su progresión. Asimismo, se revisarán las estrategias diagnósticas tradicionales y emergentes, así como las opciones terapéuticas estándar y las intervenciones dirigidas que buscan mejorar los desenlaces clínicos en poblaciones pediátricas y adultas. Finalmente, se discutirán las perspectivas futuras basadas en la medicina personalizada, la terapia celular y las investigaciones en curso orientadas a optimizar el tratamiento y reducir la mortalidad asociada.

Metodología utilizada en la elaboración de este manuscrito

Para la elaboración de este documento, se realizó un análisis bibliográfico descriptivo utilizando como base la selección de 30 trabajos que se consideraron que brindaban información relevante en la elaboración de la revisión bibliográfica. Los estudios que se escogieron en su mayoría tienen no más de 10 años de haber sido publicados, exceptuando algunos que se consideraron de gran valor para la realización del análisis. Los trabajos utilizados están en su mayoría escritos en inglés o español.

Para la recopilación de estos documentos utilizados, se realizó la búsqueda por medio de varias plataformas digitales, entre las cuales se incluyen: Elsevier, PubMed y Google Scholar y se utilizaron artículos de revistas académicas, metaanálisis y revisiones sistemáticas. Para realizar la búsqueda, se usaron las palabras clave: linfohistiocitosis hemofagocítica, tormenta de citocinas, diagnóstico temprano, terapias dirigidas, trasplante de células madre, biomarcadores.

Marco histórico y evolución del conocimiento

La linfohistiocitosis hemofagocítica representa una afección inflamatoria crítica, documentada por primera vez en la población adulta en 1939. Posteriormente, en 1952, Farquhar y Claireaux delinearon su variante hereditaria en casos pediátricos, a la que denominaron «reticulosis hemofagocítica familiar»5.

Históricamente, esta patología se ha clasificado en dos formas distintas: una de procedencia genética o congénita y otra de naturaleza adquirida. La variante hereditaria suele estar asociada a mutaciones en los genes relacionados con la citotoxicidad de los linfocitos T y las células asesinas naturales, como las que afectan al gen de la perforina. Por el contrario, la forma secundaria se manifiesta como resultado de factores extrínsecos, como infecciones, enfermedades neoplásicas o trastornos autoinmunitarios5.

Con el tiempo, la comprensión de este trastorno ha progresado, lo que ha llevado a un enfoque más holístico que reconoce la interacción entre la predisposición genética y las influencias ambientales como componentes de un espectro clínico unificado. Esta perspectiva ampliada ha facilitado la adopción del término síndrome de linfohistiocitosis hemofagocítica, que abarca tanto los casos tradicionales como otras entidades clínicas que presentan características análogas. En cuanto al diagnóstico, los criterios estandarizados iniciales fueron formulados por la Histiocyte Society en 1994 y posteriormente revisados en las recomendaciones del HLH-2004. Estas directrices abarcan las manifestaciones clínicas y los hallazgos de laboratorio, como la fiebre persistente, la esplenomegalia, diversas citopenias y los niveles elevados de ferritina sérica. Estos parámetros diagnósticos son cruciales para distinguir la linfohistiocitosis hemofagocítica de otros síndromes inflamatorios con características clínicas superpuestas6.

Desde un punto de vista terapéutico, el principal protocolo de tratamiento se basa en el HLH-94, que introdujo un régimen que combinaba inmunosupresores y quimioterapia, utilizando etopósido junto con dexametasona. Esta estrategia tiene como objetivo mitigar la inflamación y, al mismo tiempo, preparar al paciente para un posible trasplante de células madre hematopoyéticas, especialmente en los casos familiares. El posterior protocolo HLH-2004 perfeccionó aún más este enfoque, aunque su eficacia en poblaciones adultas aún no ha recibido una validación clínica adecuada7.

En los últimos años, la aparición de terapias más específicas se ha vuelto cada vez más importante, incluidos los inhibidores de la interleucina-1 y los anticuerpos monoclonales contra el interferón gamma. Estos nuevos tratamientos reflejan una mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos que sustentan la enfermedad. Sin embargo, a pesar de estos avances, la linfohistiocitosis hemofagocítica sigue asociándose a un pronóstico desalentador y a tasas de mortalidad elevadas, lo que subraya la urgente necesidad de seguir investigando metodologías de diagnóstico novedosas e intervenciones terapéuticas más eficaces4,6.

Fisiopatología

Inmunopatogénesis de la Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria

La linfohistiocitosis hemofagocítica de tipo primario representa un trastorno inflamatorio sistémico crítico que surge de anomalías hereditarias que comprometen la funcionalidad de las células inmunitarias encargadas de la erradicación de las entidades infectadas o malignas, en particular las células asesinas naturales y los linfocitos T citotóxicos. Estas mutaciones genéticas obstruyen la activación y la exocitosis apropiada de los gránulos citotóxicos, lo que conduce a una respuesta inmunitaria desadaptativa caracterizada por la activación prolongada de los macrófagos y una liberación excesiva de citocinas inflamatorias8.

Las mutaciones implicadas con mayor frecuencia asociadas con esta afección residen en los genes PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2, todos los cuales desempeñan funciones vitales en los procesos intracelulares necesarios para la eliminación de las células diana. Las implicaciones de estas fallas genéticas culminan en la incapacidad del sistema inmunitario para regular de manera efectiva desafíos como los patógenos virales o las células neoplásicas, lo que resulta en respuestas inflamatorias sostenidas y no reguladas9.

Un factor fundamental en la patogénesis de este trastorno es la producción excesiva de interferón gamma, que mejora la activación de los macrófagos y agrava la lesión tisular. Esta cascada de fenómenos inmunopatológicos facilita la fagocitosis de las células hematológicas sanas, lo que puede conducir a la aparición rápida de la disfunción multiorgánica si no se inician intervenciones terapéuticas rápidas9.

Clínicamente, la enfermedad generalmente se presenta con fiebre persistente, hepatoesplenomegalia, citopenias generalizadas y un perfil inflamatorio significativamente alterado, todo ello indicativo de una desregulación inmunológica grave continua4. Debido a su base genética, la identificación temprana mediante pruebas genéticas es crucial, ya que el trasplante de células madre hematopoyéticas sigue siendo el único enfoque curativo para los casos con mutaciones identificadas8.

En consecuencia, es imprescindible un conocimiento profundo de la dinámica molecular y celular implicada en esta variante de la linfohistiocitosis hemofagocítica para el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas que puedan controlar eficazmente la enfermedad y mejorar los resultados pronósticos para las personas afectadas10.

Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria

La linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria es un estado patológico caracterizado por una activación inmunitaria intensificada, provocada normalmente por patógenos infecciosos, tumores malignos o trastornos autoinmunitarios. Esta respuesta inmunitaria aberrante culmina en una sobreproducción de citocinas proinflamatorias, lo que puede precipitar una disfunción multiorgánica grave y, si no se gestiona adecuadamente, provocar un resultado letal11.

Entre los factores desencadenantes, las infecciones virales son una causa prevalente, siendo el virus de Epstein-Barr (VEB) uno de los agentes etiológicos reconocidos con mayor frecuencia. Su correlación con la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria es particularmente notable en regiones como el este de Asia, donde actúa como el principal factor causal. Desde el punto de vista fisiopatológico, la afección está asociada a una alteración de la funcionalidad de los linfocitos T citotóxicos y de las células asesinas naturales, lo que altera la regulación inmunológica normal e incita a una cascada inflamatoria no regulada. Las citocinas clave implicadas en este proceso incluyen el interferón gamma, la interleucina-6 y la interleucina-18, cuya síntesis excesiva agrava la gravedad clínica12.

La tormenta de citocinas que caracteriza esta afección engendra síntomas como pirexia persistente, reducciones hematológicas notables y organomegalia que afecta al hígado y al bazo, manifestaciones clínicas que indican inflamación sistémica. A la luz de la pandemia del SARS-CoV-2, ha aumentado la concienciación sobre los casos de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria asociados a la COVID-19. La forma grave de esta infección viral puede emular el perfil hiperinflamatorio característico de la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, lo que plantea dilemas diagnósticos y terapéuticos adicionales11,13.

Las manifestaciones clínicas de la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria a la COVID-19 incluyen fiebre persistente, insuficiencia multiorgánica y niveles elevados de ferritina, junto con una alteración evidente en los perfiles de citocinas. Si bien la prevalencia precisa de la linfohistiocitosis hemofagocítica entre los pacientes con COVID-19 aún no se ha dilucidado por completo, la semejanza de sus presentaciones clínicas con otras enfermedades inflamatorias requiere una estrategia diagnóstica rigurosa14.

El tratamiento de esta variante de la linfohistiocitosis hemofagocítica, incluidos los casos relacionados con la infección por SARS-CoV-2, suele implicar la administración de inmunosupresores, como corticosteroides y etopósido. Los regímenes terapéuticos, como el linfohistiocitosis hemofagocítica-94 y el linfohistiocitosis hemofagocítica-2004, formulados originalmente para pacientes pediátricos, se han modificado para el tratamiento de adultos afectados por esta enfermedad. El papel del sistema inmunoinflamatorio en la fisiopatología de la LHH asociada a la COVID-19 subraya la necesidad de una intervención rápida, tanto en contextos diagnósticos como terapéuticos, para mejorar los resultados de los pacientes11,13.

Biomarcadores y nuevas dianas moleculares

La aplicación de biomarcadores ha sido fundamental tanto en el paradigma diagnóstico como en la vigilancia de la progresión de la enfermedad. Entre ellos, la ferritina sérica destaca como uno de los indicadores más utilizados: los niveles que superan los 10 000 µg/L suelen estar fuertemente correlacionados con la linfohistiocitosis hemofagocítica, aunque su especificidad supera a su sensibilidad9. Otro marcador importante es el receptor soluble de la interleucina-2 (sCD25 o IL-2Rα), cuya elevación significa una activación persistente de las células T y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. Además, las concentraciones elevadas de IL-18 y la quimiocina CXCL9 son indicativas de la hipercitoquinemia que caracteriza este síndrome9.

A nivel molecular, las investigaciones sobre la expresión génica y las variaciones genéticas han mejorado considerablemente la comprensión de la linfohistiocitosis hemofagocítica, particularmente en su forma hereditaria. Se ha demostrado que las mutaciones en genes como el PRF1, que está implicado en las funciones citotóxicas de los linfocitos, contribuyen a la aparición del linfohistiocitosis hemofagocítica primario al alterar la capacidad del sistema inmunitario para eliminar eficazmente las células diana. Estas modificaciones genéticas abarcan tanto las mutaciones autosómicas recesivas como las ligadas al cromosoma X, y afectan a los genes asociados con el metabolismo celular y la regulación inmunológica15.

La manifestación congénita de la linfohistiocitosis hemofagocítica es extremadamente poco frecuente, con una incidencia estimada de uno de cada 50 000 nacidos vivos, lo que subraya su rareza. Sin embargo, los avances en las metodologías de diagnóstico molecular han facilitado una identificación más precisa de las personas con predisposición genética, lo cual es crucial para el inicio oportuno de intervenciones terapéuticas como el trasplante de células madre hematopoyéticas6.

Sin embargo, a pesar de estos avances, el diagnóstico de la linfohistiocitosis hemofagocítica sigue siendo un enigma clínico debido a su parecido con otras afecciones graves, como la sepsis y ciertos trastornos oncológicos. Esta superposición sintomática requiere una evaluación exhaustiva y un mayor nivel de sospecha clínica para evitar retrasos en el tratamiento10. Es importante que la investigación sobre los mecanismos genéticos y moleculares subyacentes a esta dolencia avance aún más, a fin de establecer enfoques diagnósticos más precisos y alternativas terapéuticas más eficaces, disminuyendo así la mortalidad asociada a esta afección4.

Diagnóstico

Criterios diagnósticos actuales

En el contexto de pacientes adultos, la identificación de la linfohistiocitosis hemofagocítica se basa principalmente en los criterios establecidos por el protocolo HLH-2004, que se formuló inicialmente para poblaciones pediátricas.

En la práctica clínica actual, se mantienen los criterios clásicos establecidos por el protocolo HLH-2004, que requieren la presencia de al menos cinco de ocho hallazgos característicos. Estos incluyen fiebre persistente, esplenomegalia, citopenias que afectan al menos dos líneas celulares, hipertrigliceridemia o hipofibrinogenemia, evidencia de hemofagocitosis en médula ósea u otros tejidos, hiperferritinemia significativa, elevación del receptor soluble de interleucina-2 (sCD25) y disminución o ausencia de actividad de células NK. Sin embargo, la interpretación de estos parámetros ha sido refinada, reconociéndose que los valores de ferritina superiores a 3,000 ng/mL tienen mayor valor predictivo que el umbral tradicional de 500 ng/mL16.

No obstante, la relevancia de estos criterios en las poblaciones adultas es limitada, ya que la presentación clínica en este grupo demográfico presenta una variabilidad considerable y puede parecerse a la de otras afecciones críticas, como los síndromes sépticos o las neoplasias malignas. En los adultos, la variante secundaria de la HLH es la manifestación predominante, normalmente precipitada por infecciones, cánceres hematológicos o enfermedades autoinmunes17.

Según el protocolo HLH-2004, un diagnóstico requiere el cumplimiento de al menos cinco de los ocho criterios establecidos, una metodología que puede resultar poco práctica y que no resume invariablemente las complejidades clínicas del trastorno en pacientes adultos. Las investigaciones han indicado que los adultos afectados por la linfohistiocitosis hemofagocítica, en particular aquellos con formas asociadas a la malignidad, tienen tasas de mortalidad elevadas. En concreto, los casos relacionados con la leucemia linfoblástica aguda presentan resultados clínicos significativamente adversos18. En un estudio concreto, se informó de una tasa de mortalidad del 54% entre los adultos con linfohistiocitosis hemofagocítica, con un pronóstico claramente desfavorable en los casos relacionados con la neoplasia maligna19.

Herramientas diagnósticas emergentes

Además de los criterios convencionales, el hScore se ha introducido como un mecanismo alternativo para evaluar la probabilidad de padecer la linfohistiocitosis hemofagocítica. Este instrumento combina indicadores clínicos y bioquímicos, aunque su aplicabilidad en poblaciones adultas sigue siendo objeto de investigación. A pesar de la utilización prevalente del protocolo HLH-2004, existe una necesidad inmediata de mejorar las metodologías de diagnóstico y las estrategias de tratamiento diseñadas específicamente para los adultos, teniendo en cuenta que los regímenes terapéuticos existentes provienen en gran medida de la investigación pediátrica y pueden no ser apropiados para este grupo demográfico17.

Además se cuenta con la secuenciación genética avanzada, en particular mediante tecnologías de secuenciación de próxima generación, que han demostrado ser particularmente beneficiosas en los casos de linfohistiocitosis hemofagocítica hereditaria.

El hScore ha sido reconocido como una alternativa más eficaz en adultos en comparación con los criterios convencionales del HLH-2004, ya que ofrece una sensibilidad diagnóstica del 90% y una especificidad del 79%, por lo que sirve como un instrumento clínico sólido para facilitar el diagnóstico en este grupo demográfico20.

Los criterios H score para el diagnóstico de la hemofagocitosis hemofágica (HLH) incluyen varios parámetros clínicos y de laboratorio que permiten estimar la probabilidad de la enfermedad. En cuanto a la fiebre, se asignan 49 puntos cuando la temperatura corporal supera los 39.5°C, 42 puntos para fiebre entre 39°C y 39.5°C, y 36 puntos cuando la fiebre se encuentra entre 38.5°C y 39°C. La esplenomegalia moderada a severa otorga 27 puntos.

En cuanto a las citopenias, si se presenta leucopenia con un recuento de leucocitos inferior a 1.0 x 10^9/L, se asignan 52 puntos; la neutropenia, con un recuento de neutrófilos inferior a 0.5 x 10^9/L, recibe 44 puntos; la trombocitopenia, si el recuento de plaquetas es menor a 100 x 10^9/L, asigna 38 puntos, y la anemia, con una hemoglobina menor a 90 g/L, otorga 19 puntos.

Los valores de lípidos y proteínas, si los triglicéridos superan los 265 mg/dL, se asignan 37 puntos, y si el fibrinógeno es inferior a 150 mg/dL, se otorgan 23 puntos. Un valor elevado de LDH superior a 500 U/L corresponde a 30 puntos.

La ferritina, si el valor es superior a 500 ng/mL, se asignan 48 puntos, y si supera los 1000 ng/mL, se otorgan 60 puntos.

La disminución de la actividad de las células NK, con un valor inferior al 10% de la actividad normal, otorga 50 puntos. Por último, la presencia de hemofagocitosis en médula ósea o en biopsia de otros tejidos se asocia con 70 puntos.

El puntaje total se utiliza para estimar la probabilidad de HLH: un puntaje total inferior a 169 indica baja probabilidad de HLH, entre 169 y 250 sugiere una probabilidad moderada, y un puntaje superior a 250 corresponde a una alta probabilidad de HLH21.

Por el contrario, la utilización de la secuenciación de nueva generación ha demostrado ser fundamental para reconocer las variantes familiares de la linfohistiocitosis hemofagocítica, que están relacionadas con mutaciones en genes específicos asociados con la regulación inmunológica. Si bien este subtipo en particular es más prevalente en la población pediátrica, también se ha observado un aumento de la incidencia de trastornos genéticos en los adultos, aunque estos casos son monoalélicos con mayor frecuencia que en la infancia6. Esta observación subraya la necesidad de considerar la predisposición genética en la cohorte de adultos.

La vía diagnóstica sigue siendo compleja, en parte debido a la superposición entre las manifestaciones clínicas de la linfohistiocitosis hemofagocítica y las de otros trastornos inflamatorios graves, como la septicemia y las enfermedades autoinmunes, por lo que es necesaria una evaluación clínica exhaustiva y un mayor nivel de sospecha por parte de los médicos6.

En este contexto, se ha sugerido la implementación de plataformas como Onco-MNG, que faciliten la identificación simultánea de agentes infecciosos y neoplasias, dos desencadenantes prevalentes de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Este avance tecnológico ayuda no solo a dilucidar la etiología subyacente, sino también a establecer un perfil pronóstico más preciso22.

En conjunto, estos avances diagnósticos significan una progresión sustancial en la capacidad de identificar con precisión y prontitud la linfohistiocitosis hemofagocítica. Este reconocimiento oportuno es crucial para instituir las medidas terapéuticas adecuadas y, en última instancia, mejorar los resultados clínicos de los pacientes afectados4.

Diagnóstico precoz en contexto clínico

El reconocimiento rápido de la linfohistiocitosis hemofagocítica es fundamental para mejorar los resultados de los pacientes, dada su rápida progresión y sus tasas de mortalidad significativamente elevadas. Si no se interviene de inmediato, puede provocar una disfunción multiorgánica y situaciones potencialmente mortales6.

La literatura existente subraya que el inicio rápido del tratamiento mejora notablemente las tasas de supervivencia, particularmente cuando se emplean protocolos estandarizados. En particular, la administración de regímenes basados en etopósido se ha asociado con una disminución de la mortalidad a corto plazo, particularmente en los primeros 30 días, junto con una mejora de los resultados clínicos generales23.

Al mismo tiempo, los avances en las tecnologías moleculares, han facilitado una identificación más precisa de los factores etiológicos subyacentes a la linfohistiocitosis hemofagocítica, en particular los que provienen de orígenes infecciosos o neoplásicos. Esta capacidad diagnóstica mejorada es crucial para orientar las estrategias terapéuticas de manera personalizada22.

A pesar de estos avances, el diagnóstico sigue siendo complejo, ya que las manifestaciones de la HLH pueden malinterpretarse con las de otras afecciones graves, como las infecciones agudas o la sepsis. En consecuencia, es imprescindible realizar una evaluación clínica meticulosa y aumentar el nivel de sospecha para evitar retrasos en el tratamiento6.

La integración de los algoritmos clínicos con los nuevos instrumentos de diagnóstico es fundamental para perfeccionar el reconocimiento temprano de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Este enfoque integral promueve un marco terapéutico más eficaz y, en última instancia, se traduce en mejores resultados para los pacientes7.

Estrategias terapéuticas

Tratamiento estándar

El tratamiento de la linfohistiocitosis hemofagocítica se basa fundamentalmente en protocolos terapéuticos establecidos, como el HLH-94 y el HLH-2004, que integran agentes inmunosupresores como el etopósido, la dexametasona y la ciclosporina. El objetivo principal de estas metodologías es aliviar la respuesta inflamatoria sistémica grave que caracteriza a la afección al reducir la proliferación aberrante de las células linfocitos y asesinas naturales, además de inhibir la función de los macrófagos y disminuir la liberación incontrolada de citocinas24.

Si bien estos regímenes de tratamiento han demostrado su eficacia para disminuir la mortalidad asociada a la linfohistiocitosis hemofagocítica, no siempre logran una remisión completa, particularmente en los casos congénitos derivados de mutaciones genéticas específicas. En estos escenarios hereditarios, el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, surge como la única intervención con potencial curativo, ya que facilita la rectificación definitiva de los defectos moleculares que predisponen a las personas a recaídas graves de la enfermedad25.

No obstante, el trasplante conlleva desafíos clínicos considerables, que incluyen una inflamación persistente e incontrolada, la afectación del sistema nervioso central y la aparición de un quimerismo mixto, que puede poner en peligro el éxito del procedimiento. A pesar de estos obstáculos, el trasplante de células madre sigue siendo un aspecto fundamental de la estrategia terapéutica para la HH de tipo primario, mientras que la investigación sobre la terapia génica ofrece una perspectiva prometedora para futuras intervenciones potencialmente curativas26.

En el contexto de la linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria, que es más prevalente en la población adulta, las estrategias de tratamiento deben adaptarse a las circunstancias clínicas y etiologías únicas de cada paciente, y a su tratamiento dirigido a la causa principal de este síndrome secundario. Este enfoque suele requerir la colaboración de un equipo multidisciplinario y la modificación adaptable de los protocolos actuales24.

Al mismo tiempo, se están desarrollando nuevos agentes terapéuticos para atacar los mecanismos fisiopatológicos específicos que subyacen a la enfermedad. Entre los fármacos en fase de investigación más prometedores se encuentra el emapalumab, un anticuerpo monoclonal que actúa contra el interferón gamma, que ha demostrado su eficacia potencial tanto en pacientes con hipotiroidismo primario como en pacientes con formas adquiridas25.

Terapias emergentes y dirigidas

En los últimos años, el panorama terapéutico de esta afección se ha desplazado hacia intervenciones más específicas, haciendo hincapié en la regulación de la respuesta inmunitaria y el tratamiento de la tormenta de citocinas que sustenta las manifestaciones clínicas. Entre estos nuevos enfoques, el ruxolitinib se ha convertido en un importante inhibidor de la cinasa JAK1/2, que actúa obstruyendo la vía de señalización de la JAK-STAT, que es fundamental para la transducción intracelular de varias citocinas implicadas en la linfohistiocitosis hemofagocítica. Este agente farmacológico ha demostrado resultados prometedores en la investigación contemporánea27.

Por el contrario, el emapalumab, un anticuerpo monoclonal diseñado para neutralizar el interferón gamma, ha recibido una aprobación específica para el tratamiento de la HLH primaria. Al inhibir esta citocina fundamental en la patogénesis del síndrome, ayuda eficazmente a mitigar la inflamación sistémica22. Se están explorando otras alternativas inmunomoduladoras, como la anakinra, que actúa bloqueando el receptor de la interleucina-1 (IL-1), junto con otros inhibidores dirigidos a la misma vía, cuya capacidad para interrumpir la cascada inflamatoria asociada con la HLH27.

Estos avances significan un cambio de las terapias citotóxicas tradicionales, como el etopósido, hacia estrategias más refinadas caracterizadas por un perfil de modulación inmunológica específico. Por lo general, estas modalidades terapéuticas se administran junto con los corticosteroides, con el objetivo de restablecer el equilibrio inmunitario y mejorar los resultados clínicos de los pacientes afectados16.

A pesar de los avances realizados, siguen existiendo desafíos sustanciales con respecto a la optimización de los regímenes de tratamiento, particularmente a la hora de determinar las combinaciones de fármacos, las dosis y las secuencias terapéuticas más eficaces que producen los máximos beneficios. Por lo tanto, la continuación de las investigaciones clínicas y los ensayos controlados es fundamental para mejorar las intervenciones disponibles y mejorar el pronóstico de las personas que padecen esta grave afección22.

Abordaje de la Linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria

La estrategia terapéutica para la linfohistiocitosis hemofagocítica, particularmente en su manifestación secundaria, se basa en dos componentes esenciales: el tratamiento de la afección subyacente y la regulación de la inflamación sistémica desregulada. Esta variante de la linfohistiocitosis hemofagocítica suele surgir como una secuela de infecciones, neoplasias malignas o enfermedades autoinmunes; por lo tanto, un tratamiento clínico eficaz requiere un enfoque integral que integre la erradicación del factor incitador primario junto con la modulación de la respuesta inmunitaria28.

Los glucocorticoides en dosis altas son la principal modalidad de tratamiento en estos casos, debido a su eficacia para atenuar las respuestas inmunitarias hiperactivas. Junto con los corticosteroides, se emplean fármacos suplementarios en función de la etiología y la gravedad de la presentación clínica, incluidos el etopósido, los inhibidores de citocinas como la anakinra y el ruxolitinib, así como las inmunoglobulinas intravenosas, todos ellos adaptados a las características individuales de cada paciente16. Tras el control de la patología subyacente, es posible detener la progresión del síndrome. No obstante, en los casos de manifestaciones clínicas graves, es imperativo implementar regímenes inmunosupresores intensivos para evitar complicaciones importantes o la mortalidad28.

Para permitir un diagnóstico rápido y un inicio rápido de la intervención terapéutica, son indispensables instrumentos como los criterios HLH-2004 y el HScore. Estas herramientas facilitan la identificación precisa de los casos sospechosos, lo que puede mejorar los resultados clínicos16. En los pacientes críticos, diferenciar entre la HLH y la sepsis presenta desafíos considerables, ya que ambas afecciones pueden coexistir y presentar características clínicas superpuestas. No obstante, establecer esta distinción es crucial, dado que las estrategias de tratamiento divergen significativamente entre las dos entidades24.

En los casos refractarios, se están investigando tratamientos novedosos, como el emapalumab, un anticuerpo monoclonal que actúa contra el interferón gamma, y el trasplante de células madre hematopoyéticas. Si bien estas modalidades terapéuticas se utilizan predominantemente en la linfohistiocitosis hemofagocítica genética, ofrecen vías prometedoras para situaciones en las que las terapias tradicionales resulten inadecuadas27. A pesar de los avances en la comprensión y el tratamiento de esta afección, el pronóstico para los adultos sigue siendo ambiguo. Esto subraya la necesidad de un diagnóstico precoz y la urgencia de intervenciones terapéuticas rápidas para mejorar las tasas de supervivencia.

Perspectivas futuras e investigación en curso

Las investigaciones recientes sobre la linfohistiocitosis hemofagocítica se centran principalmente en la formulación de nuevas intervenciones terapéuticas, la mejora de los ensayos clínicos y una comprensión más profunda de la genética funcional asociada con este síndrome. En este sentido, la búsqueda de tratamientos innovadores, que abarquen estrategias como la inmunoterapia selectiva y las terapias celulares, representa uno de los fundamentos más prometedores de la investigación contemporánea22.

En el ámbito de los ensayos clínicos, actualmente se están evaluando numerosas opciones terapéuticas. Entre ellas se encuentra el emapalumab, un anticuerpo monoclonal que inhibe la acción del interferón gamma, que ha obtenido la aprobación como tratamiento dirigido para la LHH primaria. Además, se está explorando una variedad de fármacos como terapias de segunda línea para pacientes que presentan afecciones recidivantes o resistentes a los tratamientos estándar, incluido el trasplante de células madre hematopoyéticas, alemtuzumab, anakinra, ruxolitinib y tocilizumab, cada uno de los cuales posee distintos mecanismos inmunomoduladores27.

La investigación de la genética funcional ha adquirido una importancia significativa, ya que las mutaciones en genes como PRF1, STXBP2 y UNC13D están directamente relacionadas con las formas hereditarias de la linfohistiocitosis hemofagocítica. Este conocimiento genético sienta una base sólida para la creación de modalidades de tratamiento personalizadas, en las que las estrategias terapéuticas se adapten a los perfiles moleculares únicos de cada paciente8.

Al mismo tiempo, los avances en la investigación de la terapia celular han arrojado resultados prometedores. Por ejemplo, se están creando plataformas terapéuticas novedosas, como la ingeniería genética con anticuerpos dirigidos contra el CD41-PLT-VP16, cuyo objetivo es atacar selectivamente a los macrófagos activados y mitigar la tormenta de citocinas en los modelos experimentales de linfohistiocitosis hemofagocítica. Este enfoque representa una estrategia terapéutica radicalmente innovora y potencialmente transformadora29.

Otra área de creciente interés es la investigación de la linfohistiocitosis hemofagocítica inducida por los inhibidores de los puntos de control inmunitario, agentes terapéuticos utilizados en oncología que pueden provocar una respuesta inflamatoria grave similar a la de la linfohistiocitosis hemofagocítica. En estos casos, se están estudiando los agentes inmunosupresores, como los corticosteroides y el tocilizumab, como posibles opciones de tratamiento30.

La integración de estos avances terapéuticos, junto con las mejoras paralelas en las metodologías de diagnóstico y una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares involucrados, es crucial para diseñar regímenes de tratamiento más seguros, efectivos y personalizados. El futuro del tratamiento clínico de la linfohistiocitosis hemofagocítica está preparado para adoptar un enfoque integral que combine la innovación farmacológica, las intrincadas evaluaciones genéticas y la medicina de precisión para mejorar los resultados clínicos y la calidad de vida de las personas afectadas4.

Conclusiones

La exploración de la linfohistiocitosis hemofagocítica ha experimentado un progreso considerable en los últimos años, especialmente en el ámbito del diagnóstico. La adopción de algoritmos que integran instrumentos como el HScore junto con la elaboración de perfiles de citocinas y los análisis moleculares ha permitido realizar diagnósticos más tempranos y precisos. Cabe destacar que las metodologías de secuenciación de próxima generación están descubriendo mutaciones en personas adultas que anteriormente se clasificaban como casos idiopáticos.

En el ámbito de la terapia, estamos observando una transformación sustancial con la introducción de nuevas modalidades de tratamiento. El emapalumab, por ejemplo, ha alterado drásticamente el pronóstico de las variantes familiares resistentes al tratamiento. Del mismo modo, los ensayos en los que participaron varios agentes biológicos están demostrando su eficacia para controlar la tormenta de citocinas típica de esta afección. Aunque aún se encuentran en fase experimental, las terapias celulares tienen el potencial de revelar nuevas vías de tratamiento.

No obstante, siguen existiendo desafíos considerables que merecen atención. La ausencia de criterios diagnósticos definitivos para el grupo demográfico adulto sigue siendo una barrera importante en la práctica clínica. Además, la determinación del momento óptimo para el trasplante de células madre en formas secundarias sigue siendo un tema polémico. El tratamiento de las formas inducidas por las terapias oncológicas emergentes constituye otra área de investigación activa.

Las perspectivas de futuro son alentadoras, con trayectorias de investigación que abarcan la medicina de precisión y el desarrollo de terapias celulares innovadoras. Sin embargo, es crucial mantener una perspectiva multidisciplinaria y fomentar la colaboración entre los centros de investigación para mejorar la comprensión y el tratamiento de esta compleja afección.

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