Manejo de la neutropenia febril. Evidencia reciente y su aplicación en España
Autor principal: Juan Vallejo Grijalba
Vol. XX; nº 11; 564
Management of neutropenic fever. Recent evidence and its application in Spain
Fecha de recepción: 19 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 27 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 564
Autores:
Juan Vallejo Grijalba, Médico especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Laura Pérez Abad, Médico especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Victoria Murillo Cortés, Médico especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
María del Mar Moles Guerrero, Médico especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Juan Ramón y Cajal Calvo, Médico especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Enrique Díaz Gordo, Médico especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Daniela Acuña Paz y Miño, Médico especialista en Enfermedades Infecciosas, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
Resumen
La neutropenia febril (NF) se define como fiebre (>38,3°C o >38°C sostenida ≥1 hora) en pacientes con neutropenia grave (neutrófilos <500/mm³ o <1000/mm³ si se prevé descender a <500/mm³ en 48 horas). Es una urgencia médica en pacientes oncológicos, hematológicos, trasplantados o inmunodeprimidos, con mortalidad del 15–30% sin tratamiento. El diagnóstico exige neutropenia confirmada, fiebre sin foco aparente y estratificación de riesgo (índice MASCC). Factores de alto riesgo incluyen neutropenia profunda (<100/mm³), inestabilidad hemodinámica, comorbilidades u hospitalización prolongada. Los de bajo riesgo presentan neutropenia transitoria (<7 días) y estabilidad clínica.
El manejo inicial incluye analítica urgente (hemograma, marcadores inflamatorios), cultivos microbiológicos (hemocultivos, muestras respiratorias, etc.) e imagen (radiografía o TC torácica ante fiebre persistente). Los antibióticos empíricos de amplio espectro deben iniciarse inmediatamente, cubriendo Pseudomonas aeruginosa y bacilos gramnegativos. Pacientes de alto riesgo reciben β-lactámicos antipseudomónicos (carbapenémicos, piperacilina-tazobactam) ± aminoglucósidos, mientras los de bajo riesgo pueden usar regímenes orales (ciprofloxacino + amoxicilina-clavulánico). La cobertura para grampositivos (vancomicina) se reserva para infecciones por catéter, sepsis o mucositis grave.
Los factores estimulantes de colonias (G-CSF) se recomiendan solo en alto riesgo para acortar la neutropenia, sin impacto en mortalidad. La desescalada antibiótica comienza tras 48–72 horas si los cultivos son negativos y el paciente mejora. La duración del tratamiento depende de la resolución de la infección y la recuperación de neutrófilos. Ante fiebre persistente, se añaden antifúngicos (equinocandinas) tras 4–7 días.
Los criterios de alta incluyen ≥48 horas sin fiebre, estabilidad hemodinámica y tolerancia oral. El manejo ambulatorio requiere seguimiento estrecho. La NF exige un enfoque multidisciplinar, integrando evaluación de riesgo, terapia antimicrobiana adaptada y monitorización rigurosa para reducir complicaciones y mortalidad.
Palabras clave
Neutropenia, fiebre neutropénica, antibioterapia empírica
Abstract
Febrile neutropenia (FN) is defined as fever (>38.3°C or sustained >38°C for ≥1 hour) in patients with severe neutropenia (absolute neutrophil count <500/mm³ or <1000/mm³ if expected to drop below 500/mm³ within 48 hours). It is a medical emergency in oncology, hematology, transplant, or immunosuppressed patients, with mortality rates of 15–30% if untreated. Diagnosis requires confirmed neutropenia, documented fever without an apparent source, and risk stratification using tools like the MASCC index. High-risk factors include profound neutropenia (<100/mm³), hemodynamic instability, comorbidities, or prolonged hospitalization. Low-risk patients may have transient neutropenia (<7 days) and clinical stability.
Initial management involves urgent lab tests (complete blood count, inflammatory markers), microbiological cultures (blood, urine, respiratory, or stool samples), and imaging (chest X-ray or CT for persistent fever). Broad-spectrum antibiotics must start empirically, covering Pseudomonas aeruginosa and gram-negative bacilli. High-risk patients receive antipseudomonal β-lactams (e.g., carbapenems, piperacillin-tazobactam) ± aminoglycosides, while low-risk cases may use oral regimens (e.g., ciprofloxacin + amoxicillin-clavulanate). Gram-positive coverage (e.g., vancomycin) is reserved for specific scenarios (catheter infections, sepsis, mucositis).
Adjuvant granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF) are recommended only for high-risk cases to shorten neutropenia duration but do not reduce mortality. Antibiotic de-escalation begins after 48–72 hours if cultures are negative and the patient stabilizes. Therapy duration depends on infection resolution and neutrophil recovery. For persistent fever, antifungal agents (e.g., echinocandins) are added after 4–7 days.
Discharge criteria include ≥48 hours without fever, hemodynamic stability, and oral tolerance. Outpatient management requires close follow-up. FN demands a multidisciplinary approach, integrating risk assessment, tailored antimicrobial therapy, and vigilant monitoring to reduce complications and mortality.
Keywords
Neutropenia, neutropenic fever, empirical antibiotic
Introducción
La NF se define como la presencia de fiebre (una temperatura única >38’3 ºC o >38ºC sostenida durante una hora o más) en un paciente con neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos <500/mm³ o <1000/mm³ si se prevé un descenso a cifras <500/mm³ en 48 horas o menos) (1). Es un cuadro clínico que supone una urgencia médica en paciéntes oncológicos, oncohematológicos, trasplantados y bajo otros tipos de inmunosupresión, debido al riesgo que presentan de padecer infecciones graves, con una mortalidad que puede llegar al 15-30% si no reciben el tratamiento adecuado.
Los criterios para el diagnóstico son:
Neutropenia confirmada mediante hemograma con recuento de neutrófilos absolutos.
Fiebre objetiva documentada mediante medición de temperatura estandarizada, sin foco aparente en la evaluación inicial.
Evaluación de riesgo, empleando herramientas validadas como el índice MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer), que estratifica a los pacientes enn alto o bajo riesgo según sus parámetros clínicos, analíticos y comorbilidades (2)
La NF exige un enfoque multidisciplinar y protocolizado, con base en evidencia actualizada que permita optimizar el uso empírico de antibióticos, reducir complicaciones asociadas y adaptar el manejo al perfil de cada paciente (1, 2).
Aproximación inicial en neutropenia febril
Evaluación clínica y analítica
Es difícil saber en la primera evaluación de un paciente que acude por fiebre que tiene neutropenia previa al cuadro. Existen casos particulares de inmunosupresión conocida que pueden llevarnos a la sospecha del cuadro en el primer contacto, pero no van a ser la regla general.
La situación habitual supone una consulta por fiebre que, al ser examinada analíticamente, revela el hallazgo de la neutropenia.
En ese momento, y si no se ha realizado antes, es precisa una anamnesis completa y dirigida por sistemas que busque ser integral y sistemática, particularmente buscando síntomas focales y exposiciones recientes a riesgos biológicos. Ha de llevarse a cabo una exploración clínica exhaustiva que no deje de examinar íntegramente piel, mucosas y orofaringe, región perianal, posibles catéteres que porte el paciente; además de la exploración clínica básica, enfocada si es preciso a los síntomas focales de la anamnesis.
La analítica urgente inicial debe contar con hemograma completo, bioquímica básica (con función hepática, renal y lactato) y parámetros inflamatorios, tales como la proteína C reactiva (PCR) o la procalcitonina (PCT), que pueden orientarnos hacia el origen de la fiebre pero que no han de servir como guía a la hora de iniciar, mantener o suspender antibióticos en pacientes con NF (1, 3). Aun así, PCR elevada (>20-30 mg/dL) se han asociado a mayor mortalidad y pacientes con bacteriemia dentro de la NF tienden a tener reactantes de fase aguda como los mencionados más elevados (1, 3). En resumen, los biomarcadores nos aportan información pronóstica pero no deben ser la única guía para la toma de decisiones clínicas (recomendación B-III) (1).
Toma de muestras microbiológicas
Antes de iniciar cualquier tipo de antimicrobiano, es imperativo tomar cultivos microbiológicos y las tomas pertinentes guiadas por la anamnesis, la exploración y la analítica (1). Los hemocultivos tienen particular importancia, así como su adecuada toma. De cada punción han de tomarse una pareja de frascos, aerobio y anaerobio. En el caso de los portadores de catéteres centrales, lo ideal es tomar una pareja desde una punción periférica y otra pareja de cada luz del catéter central, inoculando en todos los frascos alrededor de 10 mL de sangre y anotando la hora a la que se extrae cada uno (4). Se han de buscar signos inflamatorios en la inserción de los catéteres. Si existe sintomatología, pueden ser precisos cultivos de orina, muestras respiratorias (que incluyan cultivo de esputo y PCR virales según la epidemiología del momento), o coprocultivo junto a toxina de C. difficile si existe diarrea (4).
La toma de muestras temprana es tan crucial debido a que hasta el 60-70% de los pacientes con NF no tendrán un foco clínico claro ni un cultivo positivo previo, siendo la fiebre su único signo de infección (4).
Estudios de imagen
De nuevo, es la clínica la que nos da la indicación de las pruebas de imagen pertinentes.
La radiografía de tórax es precisa ante sintomatología respiratoria, si bien en pacientes con NF la radiografía sin hallazgos patológicos no descarta un proceso infeccioso a nivel respiratorio. Si la fiebre persiste más allá de 48-72 h o si existe una sospecha elevada de infección pulmonar, se recomienda realizar tomografía computerizada (TC) de tórax, aun sin sintomatología respiratoria, ya que hasta el 60% de los pacientes con NF y radiografía normal muestran algún tipo de infiltrado en TC (4). De hecho, en pacientes neutropénicos con fiebre persistente, una radiografía torácica normal puede interpretarse como indicación de TC más que como ausencia de infección (1, 4). Cualquier hallazgo focal (cefalea, dolor retroorbitario o en senos paranasales, dolor abdominal…) ha de investigarse con pruebas de imagen dirigidas según la ubicación. En pacientes de alto riesgo con fiebre prolongada (>5-7 días) sin etiología aún identificada y persistente a la terapia antibiótica empírica que luego discutiremos, la TC de tórax se debe emplear para buscar signos de infección fúngica invasiva junto con marcadores que ayuden en su diagnóstico, como galactomanano en suero o en lavado broncoalveolar (1).
Evaluación inicial del riesgo
Debemos estratificar a los pacientes con NF desde el inicio del proceso, ya que el manejo que realizaremos se verá influenciado según sean de alto o de bajo riesgo.
Los factores de alto riesgo (Según IDSA, ESMO, SEIMC/SEHH) incluyen neutropenia profunda (<100/mm3) y prolongada (>7 días), inestabilidad hemodinámica o sepsis, comorbilidades significativas (tales como insuficiencia hepática, insuficiencia renal, EPOC, alteraciones neurológicas…) o que el paciente estuviera hospitalizado al inicio de la fiebre (1, 3, 4). Por ejemplo, pacientes hematológicos en inducción de leucemia o post-transplante alogénico suelen ser considerados siempre de alto riesgo (1, 3, 4).
Los factores de bajo riesgo incluyen neutropenia de bajo grado, de duración esperada <7 días, sin comorbilidades asociadas, sin disfunción orgánica y con estabilidad clínica (1, 3, 4).
Empleamos habitualmente herramientas validadas como el índice MASCC para identificar más claramente a los pacientes. Un valor igual o superior a 21 puntos predice <2% de riesgo de complicaciones graves (1). En pacientes con tumor de órgano sólido y NF estable clínicamente, se puede emplear el índice CISNE (Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia), desarrollado en españa, para refinar la predicción de complicaciones en casos ambulatorios selectos (5).
En resumen, tras la evaluación inicial completa (incluyendo anamnesis, exploración, analítica, toma de muestras microbiológicas y pruebas de imagen) debemos definir el perfil de riesgo de cada paciente, guiando desde ahí la terapia empírica y la decisión de ingresar o realizar tratamiento ambulatorio.
Tratamiento antimicrobiano empírico inicial
Inicio precoz de antibioterapia de amplio espectro
Todas las guías actuales coinciden en que ante NF se ha de tratar con un antibiótico empírico de amplio espectro sin esperar a los resultados microbiológicos, dado el alto riesgo de cuadros sépticos graves o fulminantes en estos pacientes (1). La terapia inicial debe cubrir desde el primer momento los patógenos más frecuentes, especialmente bacilos gramnegativos agresivos (como Pseudomonas aeruginosa), así como cocos grampositivos; todo ello debido a que una elección con un espectro insuficiente empeora claramente el pronóstico (4). La elección del régimen empírico se basará en (4):
El perfil de riesgo del paciente: Alto o bajo.
La gravedad de la clínica (particularmente si existen hipotensión, shock o inestabilidad hemodinámica).
El foco sospechado.
Historia de colonización o de infección por microorganismos resistentes.
Exposición antibiótica previa.
Epidemiología local y patrones de resistencia registrados.
En pacientes de alto riesgo o clínicamente graves la estrategia recomendada es de desescalada agresiva, es decir, iniciar con un espectro antibiótico lo más amplio posible para asegurar que una cobertura efectiva desde el primer momento (3, 4).
Llevado a la práctica, la elección usual implica a un betalactámico antipseudomónico en monoterapia o en combinación, con actividad frente a gramnegativos resistentes. Por ejemplo, en situaciones de prevalencia de enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (BLEE), serán de elección los carbapenémicos, eligiendo favorablemente aquellos con cobertura antipseudomónica (3, 4). Otra posibilidad, en entornos con menor presencia de enterobacterias productoras de BLEE, puede emplearse piperacilina-tazobactam o cefepime en combinación o no con aminoglucósidos o quinolonas (4). Las guías españolas (SEIMC/SEHH) recomiendan este último régimen (evidencia A-I) en muchos casos, reservando los carbapenémicos o las combinaciones para casos con alto riesgo de infección por microorganismos resistentes (3). Ceftazidima es una alternativa (B-II) cuando la probabilidad de grampositivos resistentes es baja (3), aunque su uso en monoterapia está cayendo en relativo desuso ante menor actividad frente a algunos grampositivos.
En pacientes con factores de riesgo de bacilos multirresistentes (como P. aeruginosa no fermentadora resistente, Klebsiella productora de carbapenemasas), las guías proponen una terapia combinada desde inicio, añadiendo amikacina u otro aminoglucósido, o incluso colistina, al betalactámico antipseudomónico empírico (recomendación B-III) (3), tratando de garantizar que al menos uno de los fármacos sea activo frente a patógenos con alto grado de resistencia. No obstante, esta intensificación se limita a contextos con la suficiente justificación clínica (epidemiología local con altas tasas de resistencia, choque séptico, aislamientos previos…), ya que el aumento de espectro suele conllevar más toxicidad y mayor selección de resistencias.
En pacientes de bajo riesgo y con estabilidad clínica, se puede optar por una estrategia inversa, de escalada: Inicio con un régimen de cobertura adecuada, no excesivamente amplia, y escalar posteriormente si la evolución del paciente lo exige (3). En dichas situaciones, piperacilina-tazobactam o cefepime en monoterapia son buenas elecciones de inicio, con adecuada cobertura para Pseudomonas (3).
Cobertura de cocos grampositivos
En la NF, los grampositivos como estafilococos o estreptococos también pueden causar infecciones y cuadros sépticos, pero no se recomienda la terapia con cobertura de grampositivos (con vancomicina, linezolid o daptomicina, por ejemplo) de entrada de forma sistemática, salvo que existan indicios claros de infección por este tipo de patógenos (3). Se ha demostrado que incluir glicopéptidos rutinariamente no mejora la supervivencia ni la resolución de la fiebre en estos pacientes, y sí aumenta la tasa de efectos adversos (3). Por ello, la terapia contra grampositivos se reserva para situaciones específicas: Inestabilidad hemodinámica o sepsis, sospecha de bacteriemia relacionada con catéter (particularmente si existe clínica en el punto de inserción del mismo), neumonía (hasta descartar la presencia de Streptococcus pneumoniae resistente), infecciones de piel y partes blandas o mucositis oral grave (particularmente si el paciente ha recibido recientemente tratamiento con quinolonas, por mayor riesgo de sepsis por Streptococcus del grupo viridans) (3). También está justificada la cobertura de grampositivos en casos de colonización previa conocida por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) o enterococos resistentes a vancomicina (EVR).
En resumen, la vancomicina (u otros antimicrobianos contra grampositivos resistentes) no ha de emplearse de forma indiscriminada ante NF sin foco (A-I) (3), pero sí ante sepsis grave o sospecha de infección por grampositivos (B-III) (3).
En pacientes con shock séptico, las guías españolas recomiendan triple terapia inicial: Betalactámico antipseudomónico de amplio espectro + agente contra gramnegativos resistentes (amikacina o colistina) + cobertura de MRSA (3). Además, en ese contexto, es posible añadir precozmente cobertura contra levaduras (equinocandinas) si no ha habido una adecuada profilaxis antifúngica previa a la NF (C-III) (3).
Según el perfil del paciente es posible ajustar más la elección de la antibioterapia empírica:
En pacientes oncológicos con tumores de órgano sólido, las neutropenias son más cortas, como las causadas por quimioterapia adyuvante en neoplasias de mama o de colon, y con menor riesgo de infección grave que los pacientes oncohematológicos. En muchas ocasiones, cumplen criterios de bajo riesgo (MASCC alto, estabilidad clínica) y pueden manejarse con tratamiento oral ambulatorio (que exploraremos más adelante). Si precisan ingreso, la monoterapia con betalactámico antipseudomónico es habitualmente suficiente (5).
En pacientes oncohematológicos (leucemias, linfomas) la neutropenia es profunda y prolongada, con mayor disrupción de barreras y uso frecuente de profilaxis antibiótica y antifúngica. Se suelen clasificar como de alto riesgo siempre, precisando ingreso y cobertura amplia inicial, considerando la terapia combinada y la posibilidad de antifúngicos ante persistencia. En caso de haber recibido profilaxis (con frecuencia quinolonas y posaconoazol), no se debe usar empíricamente un antibiótico de la misma clase (A-III) debido a las posibles resistencias generadas (3).
Los pacientes trasplantados con progenitores hematopoyéticos se consideran también dentro del perfil hematológico de alto riesgo, precisando cobertura similar, además de patógenos oportunistas. En casos de transplante alogénico con enfermedad de injerto contra huésped, o en fase precoz post-transplante, la probabilidad de infección fúngica invasiva es elevada. Tras 4-7 días de fiebre sin foco, la búsqueda activa de hongos es necesaria (galactomanano y beta-D-glucano en suero), precisando frecuentemente iniciar antifúngicos empíricos (A-I) (3).
En pacientes con transplantes de órgano sólido la neutropenia es menos común (en contexto de infección viral intercurrente o secundaria a fármacos), precisando un enfoque antibiótico similar, eligiendo según el riesgo particular de cada paciente, considerando la posibilidad de patógenos nosocomiales y oportunistas propios del transplantes, si el cuadro lo sugiere.
Tratamiento oral en pacientes de bajo riesgo
De acuerdo con las guías IDSA/ASCO y con el consenso SEIMC/SEHH, ciertos pacientes cuidadosamente seleccionados pueden recibir tratamiento oral ambulatorio desde el inicio (7). Para ser considerados de bajo riesgo, han de cumplir ciertos criterios: Estabilidad hemodinámica, ausencia de síntomas focales graves, neutropenia de duración prevista corta, sin comorbilidades descompensadas, con capacidad para tomar medicación oral, en un entorno domiciliario adecuado y con posibilidad de una reevaluación precoz (3, 4). En estos pacientes, la recomendación (A-I) es una combinación de antibióticos contra gramnegativos incluyendo P. aeruginosa y cobertura adecuada contra grampositivos (3). Una elección típica es ciprofloxacino 750 mg/12 h junto con amoxicilina-clavulánico 875/125 mg/8 h (3), que ha demostrado una eficacia equivalente a regímenes intravenosos en pacientes de bajo riesgo. Ante alergia a penicilinas o betalactámicos, se recomienda la sustitución del segundo por clindamicina 300-600 mg/8 h (A-I) (3). Existen alternativas menos estudiadas (B-III), como la monoterapia con levofloxacino o combinaciones como ciprofloxacino y cefixima, pero sólo se plantean si las previas no son viables ()3.
En los casos en los que las quinolonas hayan sido empleadas previamente como profilaxis, su uso como opción empírica se ha de descartar (A-III) (3), lo cual prácticamente descarta al paciente como candidato a manejo oral inicial.
Los pacientes con NF que estén recibiendo terapia empírica oral, han de ser reevaluados frecuentemente (de forma ideal, a las 48 horas) y, ante cualquier criterio de empeoramiento (inestabilidad, nuevo foco, persistencia de fiebre >48-72h, intolerancia oral, o aislamiento microbiológico resistente a la terapia), se ha de proceder al ingreso y a tratamiento intravenoso de amplio espectro (3).
En resumen, la terapia empírica en NF ha de iniciarse lo antes posible y ha de adaptarse al riesgo de cada paciente: Cobertura amplia intravenosa en pacientes graves o de alto riesgo y posibilidad de régimen oral en pacientes seleccionados de bajo riesgo, siempre con cobertura de Pseudomonas y seguimiento precoz. La selección del antibiótico o combinación ha de adaptarse a las características del paciente y a la ecología local.
Tratamiento adyuvante: uso de factores estimulantes de colonias (G-CSF)
Los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), como filgrastim o pegfilgrastim, se emplean principalmente con intención profiláctica para reducir la incidencia de NF tras quimioterapia. Su uso adyuvante durante un episodio establecido de NF es controvertido. La evidencia disponible muestra que administrar G-CSF durante NF puede acelerar la recuperación del recuento de neutrófilos en aproximadamente un día, y acortar ligeramente la duración de la fiebre y del ingreso hospitalario, pero no ha demostrado mejorar la supervivencia global de los pacientes con NF (3, 8). Debido a la ausencia de beneficio claro en mortalidad, no se recomienda su uso rutinario en todos los episodios de NF. Las guías actuales (IDSA; ASCO, NCCN, ESMO, SEIMC/SEHH) sólo recomiendan considerar su uso en pacientes con riesgo elevado y factores de mal pronóstico (B-II), que son (3, 8):
Edad avanzada (>65 años).
Neutropenia profunda (<100/mm3) o prevista de larga duración (>10 días).
Sepsis o shock séptico durante la NF.
Neumonía documentada por imagen durante la NF.
Infección fúngica invasiva u otra infección documentada grave (bacteriemia por gramnegativos, mal control de foco).
NF que ocurre en paciente hospitalizado al iniciarse la fiebre.
Episodios previos de NF en el mismo paciente.
En estas situaciones, está avalado el uso de G-CSF adyuvante para tratar de reducir las posibilidades de complicaciones serias (8). La administración típicamente es filgrastim 5 µg/kg/día subcutáneo (24-72 h después de la quimioterapia, o iniciarlo en el momento de la NF si no se usó como profilaxis) hasta recuperación de neutrófilos (8). Pegfilgrastim (una dosis única de 6 mg subcutáneo) es otra opción de acción prolongada (8).
No existen contraindicaciones absolutas bien definidas, más allá de alergia al producto. No está indicado el uso de G-CSF en pacientes sin criterios de alto riesgo, dados los costes asociados y los posibles efectos adversos sin un claro beneficio clínico neto (8). Los pacientes con malignidad mieloide pueden estar sujetos a otras consideraciones: En leucemias agudas el uso de G-CSF durante la fase de inducción ha de individualizarse pues teóricamente podría estimular la médula residual; pero, en contexto de NF grave en leucemia, se prioriza el control de la infección.
En resumen, la contraindicación principal de G-CSF durante NF es la ausencia de indicación. No se debe usar de forma sistemática en todos los episodios de NF ni en pacientes de bajo riesgo, de acuerdo con las guías (3, 8).
Recientemente, un meta-análisis amplio de pacientes oncológicos mostró que la profilaxis primaria con G-CSF reduce significativamente el riesgo de neutropenia febril y puede incluso reducir la mortalidad en ciertos subgrupos (linfoma, cáncer de pulmón) (8). Por ello, las guías ASCO actualizadas recomiendan profilaxis primaria con G-CSF desde el primer ciclo de quimioterapia cuando el riesgo de NF es ≥20%, o si es 10-20% y el paciente tiene factores de riesgo adicionales (8) . Sin embargo, en el uso terapéutico de G-CSF una vez instaurada la NF, múltiples ensayos no han podido demostrar reducción de la mortalidad ni beneficio contundente en ausencia de factores de riesgo. Excepto por una reducción modesta en la duración de la neutropenia y de la fiebre, no cambia los desenlaces críticos (no reduce duración de antibióticos ni el tiempo de estancia de UCI de forma significativa) (8). Por tanto, la última evidencia apoya usar G-CSF de forma selectiva, enfocada en aquellos con NF complicada o de pronóstico potencialmente grave, pero no de rutina en cada neutropenia febril (B-II) (8).
Desescalada antibiótica y terapia secuencial
La NF no se resuelve con la elección inicial de antibiótico empírico. Es una situación que puede fluctuar y variar a diario, por lo que se debe reevaluar a cada paciente para ajustar, desescalar o suspender la antibioterapia en función de su evolución clínica y los resultados microbiológicos. La estrategia de desescalada busca reducir la exposición a antibióticos de amplio espectro cuando ya no son necesarios, reduciendo el riesgo de efectos secundarios y resistencias. La terapia secuencial aduce al paso de formulaciones intravenosas a la vía oral, incluso ambulatoria, cuando la situación lo permite.
Todas las guías enfatizan que tras 48-72 horas de terapia empírica se debe evaluar la clínica y los resultados de las pruebas complementarias, particularmente la microbiología (6). Si el paciente aún presenta fiebre o ha desarrollado nueva clínica, se han de buscar complicaciones y focos ocultos. Si, al contrario, la fiebre desaparece y mejora la clínica, es posible ajustar el tratamiento:
Si crece un microorganismo en los cultivos y dicho hallazgo acompaña a la clínica, se puede ajustar el esquema antibiótico a la sensibilidad del aislamiento, logrando limitar el espectro (3).
Si los cultivos son negativos y el paciente continúa inestable o empeora, se debe ampliar la cobertura (estrategia de escalada), tratando de pensar en otros microorganismos que inicialmente no han sido cubiertos, todo ello apoyado por nuevos hallazgos clínicos si los hubiera. Por ejemplo, ante nuevas lesiones cutáneas y ausencia de cobertura de grampositivos, podría añadirse vancomicina; o ante deterioro respiratorio, se valoraría ampliar las pruebas de imagen e iniciar antifúngicos. En resumen, ante deterioro, la prioridad es no dejar posibilidades sin cubrir.
Si no existe foco identificable y existe respuesta clínica (defervescencia, estabilidad hemodinámica) es posible desescalar o suspender la terapia tras un período de tratamiento suficiente.
Respecto a la duración del tratamiento empírico en NF, tradicionalmente se mantenían los antibióticos hasta la recuperación de la neutropenia, por temor a la reactivación del proceso infeccioso. La evidencia reciente indica que en paciente de alto riesgo con NF de origen desconocido (sin foco clínico y cultivos negativos) suspender los antibióticos antes de la recuperación medular puede ser seguro en ciertas condiciones (6). El consenso actual (SEIMC-SEHH 2019) recomienda que en fiebres sin foco se puede retirar la antibioterapia empírica pasadas las 72 horas de tratamiento si el paciente cumple los siguientes criterios, sin esperar a que la cifra de neutrófilos supere 500/mm3 (A-II) (3):
Estabilidad hemodinámica sin síntomas infecciosos focales durante el proceso de NF.
Al menos 48 horas sin fiebre.
Resolución de síntomas inespecíficos.
Al cumplir estos criterios, se ha demostrado que no existe un incremento en la mortalidad ni en infecciones secundarias en neutropénicos, comparado con continuar hasta la recuperación de las cifras habituales (6). En algunos pacientes se ha observado reaparición de la fiebre tras la retirada precoz, sin impacto en caso de que se proceda a retratar (3, 6). En otro estudio se revela que suspender la antibioterapia empírica en pacientes trasplantados seleccionados antes de las 96 horas de tratamiento obtuvo resultados similares a continuarlos más tiempo, sin muertes atribuidas a la retirada precoz (3, 6).
Sí se recomienda que, en caso de cumplir criterios y poder llevarse acabo la retirada de antibióticos a las 72 horas, se realice observación estrecha durante 24-48 horas adicionales (ya sea hospitalizado o de forma ambulatoria diaria) (3, 6).
En los casos de tratamiento empírico dirigido para NF con foco o patógeno documentados, el tratamiento se guiará por la infección específica:
En bacteriemias documentadas se administran en general 10-14 días de antibiótico intravenoso apropiado y, a menudo, hasta que la cifra de neutrófilos supere los 500/mm3, dado el riesgo de recaída en neutropenia persistente (3). Sin embargo, si el recuento tarda mucho en llegar a cifras aceptables, se ha de evaluar caso por caso la duración de la terapia. Algunas series sugieren que 7 días de tratamiento sin fiebre pueden ser suficientes aun manteninendo la neutropenia, si existe vigilancia a posteriori. En casos de S. aureus, se prefiere mantener el tratamiento hasta la recuperación de neutrófilos por riesgo de complicaciones metastásicas.
En infecciones focales sin aislamiento, se recomienda continuar antibiótico hasta la resolución completa clínica y radiológica (3). Por ejemplo, ante neumonía severa, se tratará durante 10-14 días, siendo precisa una confirmación radiológica de la mejora, valorando prolongar el tratamiento hasta recuperación medular o secuenciando a opciones orales para mantenimiento ambulatorio.
Si existe una infección fúngica probada o altamente probable, la duración será la adecuada según la patología, generalmente semanas, manteniendo la terapia antifúngica con mucha probabilidad más allá de la recuperación de la neutropenia.
A las 48-72 horas, exista o no diagnóstico microbiológico, es recomendable intentar simplificar el esquema empírico inicial:
Si comenzamos con una combinación que incluía aminoglucósidos (por inestabilidad o sospecha de resistencias), ante mejora clínica y ausencia de microorganismos resistentes en los cultivos, se puede suspender el aminoglucósido, continuando con el betalactámico en monoterapia, tratando de reducir la nefrotoxicidad.
De la misma manera, si iniciamos vancomicina empírica y el paciente está estable, sin signos de infección por grampositivos (clínica de piel y partes blandas, sin semiología en catéter, sin aislamientos), es recomendable retirarla para evitar toxicidad y selección de resistencias (3). Las guías señalan que la mucositis aislada no justifica prolongar vancomicina si el betalactámico elegido posee suficiente cobertura (3).
Si elegimos un carbapenémico inicialmente por sospecha de productores de BLEE y posteriormente no se aíslan, es posible desescalar a piperacilina-tazobactam o cefepime según sensibilidad del aislado, para reducir el espectro. Siempre que sea posible, y ante buena respuesta, hemos de elegir la antibioterapia con cobertura más estrecha, que incluya al microorganismo aislado (3).
Debemos evitar duplicidad de cobertura. Si iniciamos, por ejemplo, carbapenémico junto a aminoglucósido y el aislado es sensible al primer fármaco, es posible retirar el segundo precozmente. Ocurre igual con los antifúngicos, no siendo preciso mantener dos si el aislado es sensible a uno de ellos (3).
Dentro de las decisiones de la NF de alto riesgo, es posible realizar una escalada a antifúngicos como terapia preventiva. Se recomienda tomar esta decisión en casos persistencia de fiebre pese a 4-7 días de antibioterapia adecuada, la neutropenia de más de 7 días y ausencia de causas alternativas que justifiquen la fiebre. Las guías recomiendan iniciar cobertura antifúngica empírica de amplio espectro que abarque mohos (3). Esto es especialmente válido en pacientes oncohematológicos, en quienes la incidencia de infecciones fúngicas invasivas es significativamente superior. La recomendación es de grado A-I, con respaldo de ensayos clásicos que mostraron la reducción de infecciones fúngicas invasivas al tratar empíricamente estas situaciones (3).
Es decir, un paciente con NF prolongada, inexplicada, puede iniciarse una equinocandina, un azol antimoho o anfotericina B liposomal en función de la exposición previa del paciente y del contexto. Además, en esta situación, se sugiere realizar TC de tórax y de senos paranasales, además de pruebas antigénicas (galactomanano) para detectar precozmente estas infecciones fúngicas (3). El retraso en esta escalada como en la toma de pruebas de imagen o de antígenos específicos en pacientes con NF persistente pasados 4 días puede conllevar un incremento en la mortalidad.
Es posible secuenciar la terapia de intravenosa a oral ante estabilidad hemodinámica y mejora clínica para completar el tratamiento o continuar la cobertura hasta que se recupere la cifra de neutrófilos, permitiendo el manejo ambulatorio. Las condiciones para secuenciar la antibioterapia son muy similares a las de su suspensión: paciente estable hemodinámicamente, sin focos infecciosos no controlados y con tolerancia a la vía oral, además de un ambiente domiciliario propicio. Tenemos varios escenarios posibles (3):
Paciente de alto riesgo ingresado, con buena evolución clínica, afebril e identificado como bajo riesgo en el momento actual, sin aislamiento microbiológico. Si persiste la neutropenia y no es posible la retirada por completo de la antibioterapia, se puede optar por pasar a vía oral y otorgar alta hospitalaria con vigilancia estrecha. Por ejemplo, un paciente hematológico que quedó afebril pero con cifra absoluta de neutrófilos <500/mm3 podría ser dado de alta con ciprofloxacino y amoxicilina-clavulánico para pasar el resto del tiempo hasta la recuperación inmunológica en su casa.
Paciente con aislamientos documentados, como bacteriemia por bacilos gramnegativos sensibles a terapia oral, como puede ocurrir con Enterobacter con quinolonas (que permiten el tratamiento con monoterapia de ciprofloxacino oral) o E. coli BLEE con cotrimoxazol, permitiendo en ambos casos completar la duración esperada vía oral.
Ocurre igual con infecciones por grampositivos susceptibles a antibióticos orales, como E. faecium que puede permitir el paso a linezolid oral, con vigilancia estrecha dada la toxicidad hematológica que puede suponer este fármaco en terapias prolongadas. Las quías no recomiendan linezolid como empírico inicial en NF (B-III), pero una vez identificado un patógeno sensible, permite secuenciar la terapia a vía oral con monitorización adecuada.
En caso de haber iniciado con terapia oral en un paciente de bajo riesgo, hemos de monitorizarlo en caso de precisar lo opuesto, escalada en caso de empeoramiento clínico o persistencia de fiebre, como ya se explicó previamente.
Las opciones propuestas para tratamiento secuencial oral son similares a las empleadas en los pacientes de bajo riesgo que pueden iniciar el tratamiento de su NF de esa manera: quinolonas antipseudomónicas combinadas con amoxicilina-clavulánico o cefalosporinas orales, ajustando la elección a cada caso (3), dada su buena biodisponibilidad oral y espectro amplio, asegurando cobertura contra los patógenos habituales (P. aeruginosa y grampositivos, respectivamente). Levofloxacino en monoterapia a dosis elevadas se ha llegado a emplear dada su cobertura contra grampositivos y negativos, pero es menos fiable como antipseudomónico que ciprofloxacino; por ello, se prefiere su uso en combinación o tras haber descartado Pseudomonas (B-III) (3). Siempre que realicemos secuenciación a vía oral hemos de garantizar:
El antibiótico oral cubre al patógeno aislado o, en NF sin aislamiento, que tenga cobertura de amplio espectro (con el estándar de ciprofloxacino y amoxicilina-clavulánico).
El paciente tiene la vía oral intacta (sin mucositis severa ni náuseas o vómitos).
Se organiza un seguimiento estrecho tras el alta para confirmar mejoría.
Existen recomendaciones particulares para la desescalada según el foco específico que estemos tratando (3). Existen varios ejemplos recogidos en las guías:
Mucositis orofaríngea leve: Cuyo riesgo principal son estreptococos del grupo viridans, con baja probabilidad de Pseudomonas. Pueden emplear monoterapia con cefepime.
Mucositis severa: La probabilidad de translocación polimicrobiana es mayor, por lo que se prefiere piperacilina/tazobactam o carbapenémicos.
Enterocolitis: Precisa un anaerobicida como los mencionados en el apartado anterior, considerando además la adición de metronidazol intravenoso o vancomicina o fidaxomicina orales si se sospecha infección por C. difficile.
Infección de piel y partes blandas: piperacilina/tazobactam, cefepime o carbapenémicos, añadiendo vancomicina o daptomicina si existe sospecha de infección por grampositivos o historial de colonización o infección por SARM.
Neumonía adquirida en la comunidad: Se sugiere emplear piperacilina/tazobactam o carbapenémicos junto a quinolonas, considerando añadir linezolid si se sospecha SARM.
Sospecha de infección relacionada con catéter: Añadir vancomicina y valorar retirada del catéter si no existe mejora en 2 o 3 días.
En síntesis de todo lo previo, la estrategia de tratamiento en NF es dinámica. Se ha de iniciar antibioterapia de amplio espectro y reevaluar a las 48-72 horas para entonces desescalar o escalar según la respuesta. La desescalada abarca eliminar antibióticos redundantes, ajustarlos a los resultados de cultivos y considerar, en casos seleccionados, la interrupción temprana (3, 6). La terapia secuencial permite finalizar el tratamiento vía oral y, por tanto, manejar ambulatoriamente a pacientes estables, con seguimiento estrecho. Todas estas medidas aseguran un tratamiento adecuado y evitar la exposición innecesaria a antibióticos, con la reducción en la aparición de resistencias y de efectos secundarios que esto conlleva, sin perjudicar al paciente.
Monitorización, criterios de alta hospitalaria y seguimiento ambulatorio
Todos los pacientes con NF precisan monitorización intensiva al inicio del cuadro, además de una planificación suficiente para el alta y seguimiento ambulatorio seguro.
Durante la estancia hospitalaria, todo paciente con NF debe:
Tener un control de sus variables vitales, idealmente cada 4 horas al inicio con ajuste según su evolución. La aparición de hipotensión, taquipnea, deterioro neurológico u oliguria pueden ser indicadores de sepsis incipiente y meritan la intensificación del tratamiento o la valoración por parte de UCI.
Ser evaluado diariamente, en busca de nuevos signos o síntomas, con particular atención a mucosas, piel, aparato respiratorio o catéteres, además de su estado general y nivel de perfusión periférica.
Recibir analíticas seriadas, con hemograma diario. Un ascenso de neutrófilos puede predecir la resolución de la fiebre, mientras que la neutropenia mantenida prolonga el riesgo. Los parámetros bioquímicos han de controlarse cada 24-48 horas, en caso de precisar ajuste de medicación de soporte o de la dosis de antibióticos, además de detectar toxicidad por los mismos. La PCR seriada puede ser útil como guía de la eficacia terapéutica, pero no es definitoria.
Tener sus pruebas microbiológicas revisadas. Si a las 48 horas no existen resultados positivos, deberá considerarse tomar nuevas muestras según la evolución y la aparición de nueva clínica. En caso de fiebre persistente, tomar hemocultivos cada 48-72 horas es apropiado.
Ser seguido por imagen. Si inicialmente hubo hallazgos (como por ejemplo en radiografía de tórax), estos han de ser monitorizados cada 48-72 horas o ante cambios clínicos. Si hay signos compatibles con nuevos focos, se han de realizar lo antes posible los estudios pertinentes según la sospecha.
Ser considerado para seguimiento conjunto. Ya sea por Infectología como consultores, para evaluación precoz de pruebas por Microbiología o, ante deterioro clínico o inestabilidad, para valoración por intensivistas para considerar traslado a UCI.
Decidir la posibilidad de alta hospitalaria requiere un conocimiento adecuado sobre los riesgos y beneficios de cada paciente, adecuando la relación entre seguridad y eficiencia. Un paciente con NF puede considerarse candidato a alta cuando (1, 3):
Haya permanecido 24-48 horas sin fiebre y sin síntomas de infección activa.
Presente estabilidad hemodinámica sin necesidad de soporte.
Si existe un foco o infección definida, ésta ha de estar controlada o en remisión.
La tolerancia oral debe ser correcta, permitiendo nutrición, hidratación y toma de medicación oral.
Existe un plan establecido para el fin de antibioterapia intravenosa o para su secuenciación a vía oral. Si aún precisa antibioterapia intravenosa prolongada, y si el soporte del centro lo permite, hay programas de hospitalización a domicilio u hospital de día que permiten el alta manteniendo este tipo de tratamiento.
Hay un soporte social adecuado. El paciente o sus cuidadores entienden las indicaciones y poseen medios y capacidad para detectar signos de alarma, además de acceso adecuado al hospital de referencia, donde acudirán ante recurrencia de la fiebre o los síntomas. La educación previa al alta es imprescindible para asegurar una correcta monitorización domiciliaria.
La neutropenia puede estar presente aún al alta, si se cumplen todos los criterios previos. Sin embargo, si esperamos una neutropenia prolongada y el paciente está en una fase precoz de la misma, mantener el ingreso algunos días es una opción comúnmente elegida. Aquí entra el uso de G-CSF mencionado previamente.
En pacientes de bajo riesgo con manejo ambulatorio desde el inicio, estos criterios no son aplicables, pero sí los de seguimiento. Se considera éxito terapéutico cuando permanecen afebriles >3 días y recuperan neutrófilos o permanecen estables hasta que suban. Muchos protocolos indican realizar una visita de control a las 48-72 horas tras iniciar tratamiento ambulatorio (7). En nuestro medio, es frecuente que el seguimiento ambulatorio cuente con las siguientes características:
Si el alta fue dada con neutropenia, se debe programar un control frecuente, con consulta y analítica cada 2 o 3 días. Si existen factores de riesgo moderados, es posible programar control diario con enfermería domiciliaria o con llamadas telefónicas, además de lo previo.
Se ha de continuar la vigilancia hasta la recuperación de al menos 500/mm3 neutrófilos.
Si hubo una infección documentada microbiológicamente, se programa una visita final coincidiendo con el fin de la antibioterapia para corroborar la curación clínica, ajustando las pruebas que precise cada paciente en función del cuadro infeccioso particular.
Ha de valorarse la necesidad de profilaxis secundaria en los casos en los que vaya a precisar nuevos ciclos de quimioterapia. Si un paciente presentó NF, puede indicarse profilaxis con G-CSF o antibiótica (quinolonas) para reducir recurrencia (3, 8). Estas decisiones se toman en consulta pero es mejor si quedan planificadas al alta.
Ha de coordinarse el control con Atención Primaria, informando al médico de cabecera del alta y de los cuidados a seguir, pero, dado lo especializado de los mismos, la mayor parte del peso de los mismos recae en el hospital.
Tras el alta, se explica a los pacientes y a sus cuidadores qué situaciones les deben de llevar a buscar atención inmediata. Los criterios de consulta urgente son:
Nuevo episodio de fiebre una vez en domicilio.
Aparición de nueva sintomatología.
Empeoramiento franco del estado general, aun sin fiebre.
Posibles efectos secundarios del antibiótico oral (diarrea profusa, erupción cutánea, deterioro de nivel de consciencia…), que han de explicarse según la terapia elegida.
Resumiendo, el seguimiento estrecho y los criterios estrictos para el alta son esenciales para garantizar la seguridad del paciente con NF. No damos el alta hasta asegurar la estabilidad clínica y la eutermia, aun con neutropenia, siempre asegurando un plan de tratamiento y vigilancia ambulatoria temprana. La práctica en España enfatiza el abordaje multidisciplinar (Infectología, Oncología, Hematología, Atención Primaria) de la NF, para asegurar el correcto proceso diagnóstico, terapéutico y control posterior tras la primera evaluación, precise ingreso o no, y evitando estancias hospitalarias excesivas en caso positivo. Este enfoque global, adaptado a cada perfil de paciente, permite un manejo seguro e integral de los pacientes con NG, reduciendo complicaciones y mortalidad.
BIBLIOGRAFÍA
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2. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118. doi:10.1093/annonc/mdw325.
3. Gudiol C, Aguado JM, Carratalà J, et al. Executive summary of the consensus document of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology (SEIMC), the Spanish Network for Research in Infectious Diseases (REIPI) and the Spanish Society of Haematology and Haemotherapy (SEHH) on the management of febrile neutropenia in patients with hematological malignancies. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2020;38(4):174-181. doi:10.1016/j.eimc.2020.01.001.
4. Albasanz-Puig A, Gudiol C. Update on the management of febrile neutropenia in hematologic patients. Infect Drug Resist. 2019;12:273-283. doi:10.2147/IDR.S180908.
5. Carmona-Bayonas A, Jiménez-Fonseca P, Virizuela Echaburu J, et al. Prediction of serious complications in patients with seemingly stable febrile neutropenia: validation of the Clinical Index of Stable Febrile Neutropenia (CISNE) in a prospective cohort of patients from the FINITE study. J Clin Oncol. 2015;33(5):465-471. doi:10.1200/JCO.2014.57.2347.
6. Aguilar-Guisado M, Espigado I, Martín-Peña A, et al. Early discontinuation of empirical antibiotic treatment in neutropenic patients with cancer: a prospective observational study. Clin Microbiol Infect. 2017;23(3):186.e1-186.e4. doi:10.1016/j.cmi.2016.11.004.
7. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, et al. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018;36(14):1443-1453. doi:10.1200/JCO.2017.77.6211.
8. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-3212. doi:10.1200/JCO.2015.62.3488.
Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.