En el músculo liso vascular, el GMPc activa proteínas tipo serín o treonín quinasas que fosforilan, respectivamente, a residuos de serina o de treonina en la estructura de proteínas canales para iones. De esta manera, se inhibe el flujo de calcio al interior celular, disminuye la sensibilidad de los miofilamentos al catión y se permite la relajación muscular, produciéndose la vasodilatación endotelial (8).
La secuencia informativa que fluye desde la producción de ON hasta la activación de proteínas canales para calcio se conoce como Vía o Ruta del ON/GMPc (7, 8).
Ruta del ON/GMPc
ESTRÉS HEMODINÁMICO
↓
INCREMENTO DE CALCIO INTRACELULAR
↓
ACTIVACIÓN DE eNOS
↓
PRODUCCIÓN DE ON
↓
ACTIVACIÓN DE GUANILATO CICLASA
↓
INCREMENTO DE GMPc
↓
ACTIVACIÓN DE SERÍN – TREONÍN QUINASAS
↓
TRANSCONFORMACIÓN DE PROTEÍNAS CANALES PARA CALCIO
↓
RELAJACIÓN DE MIOFILAMENTOS EN MÚSCULO LISO
↓
VASODILATACIÓN ENDOTELIAL
Estrés nitrooxidativo por depleción de óxido nítrico (ON) en la disfunción endotelial.
El endotelio desarrolla diferentes funciones: actividad antitrombótica (inhibe la adhesión plaquetaria, la coagulación y regula el sistema fibrinolítico); controla la proliferación de las células musculares lisas de la capa media vascular y modula el tránsito de lipoproteínas y leucocitos hacia la pared del vaso (9). En el desarrollo de estas funciones, el endotelio regula la interacción de los elementos formes y las proteínas de la sangre con las células del lecho vascular, ejerciendo un papel central como sensor y transmisor de señales (10): las células endoteliales son capaces de detectar cambios físicos (estrés mecánico – hemodinámico) y químicos (producción de mediadores químicos locales paracrinos), transducirlos y elaborar respuestas adaptadas, logrando con ello la homeostasis vascular y la protección de la pared del vaso frente a lesiones (11).
La disfunción endotelial (DE) se define actualmente como una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y la arteriosclerosis; es un comportamiento anormal del endotelio, con una respuesta inapropiada frente a diferentes estímulos, caracterizada por la incapacidad endotelial para producir óxido nítrico y lograr una vasodilatación satisfactoria (12).
La alteración o inhibición de la Ruta del ON/GMPc conduce a una severa depleción del óxido nítrico (ON), con los resultados injuriosos consecuentes de la incapacidad vasodilatadora del endotelio, los cuales han sido reportados en entidades nosológicas como la aterosclerosis, la hipertensión arterial, los vasoespasmos cerebral y coronario, la hipercolesterolemia y la diabetes (13).
Alteración de la permeabilidad del endotelio: factor desencadenante de la disfunción.
El endotelio de las arterias es una monocapa celular conectada por uniones intercelulares que restringen el tráfico de macromoléculas entre la sangre y la pared vascular. El tránsito macromolecular se realiza a través de un complejo sistema de membrana compuesto por caveolas revestidas por un glucocálix rico en glicosaminoglicanos sulfatados. Este sistema permite la absorción selectiva de diversas macromoléculas. La pérdida paulatina de la capacidad del endotelio para controlar el tráfico de macromoléculas hacia el interior de la pared permite un mayor depósito de moléculas circulantes, tales como el fibrinógeno y las lipoproteínas de baja densidad (LDL): se inicia así el proceso de la disfunción endotelial (14).
El incremento de la permeabilidad endotelial está vinculado con un proceso de contracción celular mediado por el calcio y con una desorganización del citoesqueleto. Estos cambios de la permeabilidad están relacionados con diversos estímulos protrombóticos, inflamatorios o lipídicos, los cuales fungen como señales para la activación de las NOS endoteliales, fundamentalmente la isoforma inducida, y la consecuente producción de elevadas concentraciones de óxido nítrico. Toda esta secuencia informativa ha sido descrita en los cambios vasculares asociados a la hipertensión arterial y a la Diabetes Mellitus (15).
La disfunción mitocondrial como resultado del estrés nitrooxidativo.
El ON altera la estructura y la función de proteínas asociadas a la membrana interna mitocondrial, las que participan en la transferencia de electrones. Tal es el caso de la NADH ubiquinona oxidorreductasa (NADH deshidrogenasa o Complejo I), la succinato ubiquinona oxidorreductasa (succinato deshidrogenasa o Complejo II) y la citocromo c oxidasa (Complejo IV). El óxido nítrico (ON) se une reversiblemente al grupo hemo de estas proteínas, provocando cambios conformacionales que compiten con la afinidad de estas enzimas por sus coenzimas, lo cual afecta el transporte de electrones (16).
Por otra parte, el metabolismo respiratorio genera una importante concentración de ERO, tales como anión superóxido (O2_), peróxido de hidrógeno (H2O2) y radicales hidroxilo (OH_) que son fisiológicamente inactivados por enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa y la peroxidasa (17). Sin embargo, la disminución del consumo de oxígeno por la