Miastenia gravis inmunomediada
Autora principal: Lucía Tarí Ferrer
Vol. XIX; nº 19; 872
Immune-related Myasthenia gravis
Fecha de recepción: 28/08/2024
Fecha de aceptación: 04/10/2024
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 19 Primera quincena de Octubre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 19; 872
AUTORES
Lucía Tarí Ferrer1, Elvira Tarí Ferrer1, Clara Serrano Ferrer1, Ana Serrano Ferrer1.
1 Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza, España
RESUMEN
Se detalla el caso clínico de un paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón avanzado tratado con inmunoterapia, que presenta diversas complicaciones inmunomediadas, incluyendo miositis, miastenia gravis, miocarditis, y hepatitis. Estas toxicidades destacan la importancia del reconocimiento temprano y manejo adecuado de los efectos adversos relacionados con la inmunoterapia.
En la discusión, se abordan diferentes tipos de toxicidades inmunomediadas, como la sistémica, dermatológica, digestiva, respiratoria, endocrinológica, neurológica, cardiovascular y hematológica. Cada una de estas puede manifestarse con síntomas variados, desde fatiga y erupciones cutáneas hasta colitis, neumonitis, miastenia gravis, y miocarditis, algunas de ellas potencialmente fatales. Por otro lado se comenta el riesgo de infecciones oportunistas, especialmente cuando se combina la inmunoterapia con inmunosupresores como corticoesteroides. La inmunoterapia representa un avance significativo en el tratamiento de las neoplasias avanzadas pero requiere una vigilancia estrecha para manejar sus posibles complicaciones.
PALABRAS CLAVE: toxicidad, miastenia, miocarditis, hepatitis
ABSTRACT
The clinical case details a patient diagnosed with advanced lung adenocarcinoma treated with immunotherapy, who developed various immune-mediated complications, including myositis, myasthenia gravis, myocarditis, and hepatitis. These toxicities highlight the importance of early recognition and appropriate management of immunotherapy-related adverse effects.
The discussion addresses different types of immune-mediated toxicities, such as systemic, dermatologic, gastrointestinal, respiratory, endocrinologic, neurologic, cardiovascular, and hematologic. Each of these can manifest with a range of symptoms, from fatigue and skin rashes to colitis, pneumonitis, myasthenia gravis, and myocarditis, some of which can be potentially fatal. Additionally, the risk of opportunistic infections is discussed, particularly when immunotherapy is combined with immunosuppressants like corticosteroids. While immunotherapy represents a significant advance in the treatment of advanced neoplasms, it requires close monitoring to manage its potential complications effectively.
KEYWORDS: toxicity, myasthenia, myocarditis, hepatitis
Los autores de este manuscrito declaran que: Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
CASO CLINICO
Antecedentes personales
Varón, 51 años, sin alergias medicamentosas conocidas. Exfumador desde hace 12 años (con índice paquetes-año 50). Antecedentes médicos de dislipemia, hipertensión arterial, isquemia de miembros inferiores y pancreatitis aguda.
En cuanto a sus antecedentes oncológicos: Inicialmente diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón estadio IV, T3N2M1c (masa pulmonar en lóbulo superior izquierdo, adenopatías mediastínicas hiliares izquierdas, adenopatía mamaria derecha, lesión metastásica hepática única, adenopatías portales, lesión ósea escapular izquierda), EGFR no mutado, ALK y ROS-1 negativos, PDL-1 95%.
Con la ampliacón del estudio con RMN cerebral se descartan lesiones a nivel cerebral.
Inicia tratamiento de 1 línea en ensayo clínico con inmunoterapia con toxicidad cutánea (rash G1 en tratamiento con antihistamínico con resolución posterior).
Se retrasa la administración del segundo ciclo por alteración del perfil hepático (hepatitis G4
por aumento de colestasis sin hiperbilirrubinemia) y ante sospecha de toxicidad inmunorrelacionada se inicia tratamiento con dexametasona. No obstante, valorando riesgo-beneficio y ante posibilidad de empeoramiento de perfil hepático secundario a enfermedad neoplásica se decide continuar con tratamiento oncológico.
Tras el inicio del tercer ciclo se objetiva respuesta parcial.
Historia actual
Acude a urgencias refiriendo cervicalgia de una semana devolución asociando, debilidad cervical, con visión doble ocasional, atrangantamientos y astenia.
A la exploración mantiene tensión arterial, se encuentra taquicárdico a 112 latidos por minuto y afebril. Consciente, orientado, normohidratado y normo coloreado, buen estado general, y eupneico en reposo. Llama la atención exoftalmos que el paciente refiere como habitual. También asocia telangiectasias faciales en paciente con antecedentes de enolismo, giba de búfalo, debilidad cervical y ginecomastia. A la exploración neurológica en el momento de su valoración en urgencias, no presenta focalidad neurológica, con lenguaje fluente, pupilas medias, isocóricas y normorreactivas, sin paresia de músculos oculo motores externos, pares craneales sin alteraciones, sin alteración en la fuerza o sensibilidad de extremidades, Romberg negativo y deambulación sin alteraciones.
A nivel analítico se objetiva: AST 251, ALT 210, LDH 680, CPK 1940. Ante sospecha de toxicidad inmunorrelacionada se procede a ingreso en Oncología Médica.
Durante el ingreso el paciente es valorado por Neurología y Oftalmología siendo su impresión diagnóstica una Miastenia gravis generalizada de predominio ocular relacionada con el tratamiento con inmunoterapia sobre un cuadro de miositis, además de una posible toxicidad hepática. Se administra tratamiento con metilprednisolona 1 mg/kg/día y se inicia estudio diagnóstico solicitándose valoración neurofisiológica con EMG/ENG, estimulación repetitiva y jitter, y RM cerebral y de columna cervical. Se amplian estudios analíticos y tras observarse elevación de troponina ultrasensible sin clínica cardiorrespiratoria y sin cambios electrocardiográficos, ante sospecha de miocarditis el paciente es valorado por Cardiología descartándose disfunción cardiaca.
Se realizan las siguientes pruebas complementarias:
- RM cerebral y columna cervical: Lagunas inespecíficas de hiperseñal a nivel de sustancia blanca bilateral. Moderada atrofia córtico-subcortical. Pequeño meningioma parasagital parietal posterior derecho. Patología discal C3-7 y D4-5, cambios denegerativos tipo I-II sin objetivarse lesiones sugestivas de malignidad ni signos de mielopatía.
- ENG/EMG: Estimulación repetitiva y estudio de Jitter estimulado dentro de los límites fisiológicos. Explorados los músculo deltoides (C5,C6), bíceps braquial (C5,C6), extensor común de los dedos (C7,C8), vasto interno (L2,L3,L4) y tibial anterior (L5,S1) derechos: ausencia de actividad durante el reposo en todos los músculos estudiados. En músculos extensor común de los dedos y vasto interno no se detectan anomalías. En músculos deltoides, bíceps y tibial anterior, patrón neurógeno crónico, leve. No se han registrado potencionales de unidad motora de tipo miopático.
Se lleva a cabo seguimiento conjunto con Neurología y Cardiología y control clínico y analítico estrecho. Ante ausencia de mejoría clínica, se aumenta dosis de corticoesteroides hasta 2mg/mkg/día y se decide la adminsitración de inmunoglobulinas.
Tras completar estudio se llega a diagnóstico de miositis G4 con dropp head, oftalmoplejia y afectación de musculatura orofaríngea con disfagia, miocarditis G1 (con elevación de mardadores de necrosis miocárdica sin clínica ni disfunción) y hepatitis G2 secundarias a tratamiento con inmunoterapia
- Evolución clínica: Estabilidad de clínica neurológica inicial con mejoría parcial de debilidad muscular tras administración de inmunoglobulinas. Sin síntomas neurológicos de nueva aparición. Establidad hemodinámica en todo momento sin clínica cardiorrespiratoria.
- Evolución analítica: Descenso progresivo de marcadores de daño cardiaco hasta estabilización/meseta y descenso progresivo de CPK y enzimas hepáticas hasta normalización.
Ante evolución favorable se inicia descenso progresivo de corticoterapia.
Se realiza TC TAP de revaluación de la enfermedad objetivándose una respuesta disociada por mejoría de respuesta a nivel de tumor primario y lesión hepática y aumento de adenopatía en hilio hepático: Masa en lóbulo superior izquierdo 0,1 cm, Metástasis hepática 6 cm, Nódulo renal derecho, Derrame pleural izquierdo con respuesta completa y nueva adenopatía ligamento gastrohepático 2,3 cm.
Posteriormente, el paciente presenta empeoramiento analítico con aumento de enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia a expensas de directa observándose en ecografía de abdomen una dilatación de vía intrahepática secundaria a masa en hilio hepático. Se comenta el caso con Digestivo y se decide solicitar colangioRM para valoración de realización de drenaje biliar por CPRE. A la espera de realización de colangioRM y ante empeoramiento analítico franco y clínico se solicita TC abdominal urgente con los siguientes hallazgos: Hígado con lesión focal metastásica en segmento IV que ha aumentado de tamaño con respecto a TAC previo y presencia de conglomerado adenopático localizado a nivel periportal, con áreas centrales hipodensas, que ocasiona disminución de calibre de vena porta, con permeabilidad distal de la misma. Vesícula biliar de tamaño normal sin signos inflamatorios de pared. Páncreas bazo glándulas suprarrenales y riñones sin hallazgos reseñables. No se evidencian adenopatías retroperitoneales perivasculares significativas. No se evidencia líquido libre intraperitoneal en cuantía significativa.
Desestimada la realización de CPRE por Digestivo se solicita valoración por parte de Radiología Intervencionista colocándose drenaje biliar interno-externo mediante abordaje percutáneo observándose dilatación marcada del arbol biliar con estenosis en bifurcación hepática y hemobilia.
En las 48 horas posteriores, el paciente presenta empeoramiento clínico franco con disminución del nivel de consciencia, cuadro confusional y episodios de agitación, así como insuficiencia respiratoria grave, provocando el fallecimiento del paciente.
DISCUSION
En relación al caso clínico, se van a exponer de manera resumida los diferentes tipos de toxicidad relacionada con la inmunoterapia para reconocer la clínica secundaria a ésta en pacientes con dicho tratamiento.
Toxicidad sistémica: la reacción adversa más frecuente a la inmunoterapia es la fatiga, siendo habitualmente leve. Cuando aparece este síntoma hayq eu descartar, entre otros, patología tiroidea, y en general enfermedades encocrinas como insuficiencia suprarrenal. También se ha descrito fiebre y tiritona, además de reacciones relacionadas con la infusión del tratamiento y el síndrome de liberación de citoquinas, siendo este último responsable de un posible fallo multiorgnánico por una respuesta inflamatoria sistémica.
Toxicidad dermatológica: la afectación inmunomedidada cutánea, junto con la fatiga, es la toxicidad más común de la inmunoterapia, manifestándose como una reacción inflamatoria en la mayoría de casos, aunque también puede presentarse menos frecuentemente como vasculitis, dermatosis neutrofilica y con reacciones medicamentosas cutáneas graves como la Necrólisis epidérmida tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson.
Toxicidad digestiva: entre la que se encuentra la colitis y la hepatotoxicidad. La aparición de diarrea líquida junto con aumento en la frecuencia deposicional, en ocasiones presencia de productos patológicos y dolor abdominal, asociada a la inmunoterapia recibida semanas incluso meses antes, suele implicar colitis en relación al tratamiento. La hepatotoxicidad inmunomediada se manifiesta con elevación de enzimas de citolisis en contexto de daño hepatocelular, en general encontrándose el paciente asintomático. Menos frecuentemente puede verse elevación de enzimas de colestasis o un patrón mixto. Dentro del diagnóstico diferencial de la alteraciones del perfil hepático estarían la enfermedad neoplasica tanto primaria como metástasis hepática del tumor primerio, obstrucción biliar como en el caso de nuestro paciente por conglomerado adenopático, hepatitis secundaria a otros medicamentos y de causa infecciosa.
Toxicidad respiratoria: la neumonitis inmunomediada es un diagnóstico de exclusión. Ante un paciente oncológico con clínica respiratoria habría que realizar un estudio exhaustivo para descartar tromboembolismo pulmonar, infecciones tanto habituales (virales como COVID) como oportunistas cuya afectación sea bilateral, similar a la neumonitis, afectación neoplásica pulmonar, exacerbación de los pacientes ya conocidos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia cardiaca secundaria. Tras excluir estas patologías más habituales, se tendría que sospechar en caso de nueva aparición o empeoramiento de tos, disnea o desaturación.
Endocrinopatías: para prevenir alteraciones tiroideas, previo a cada ciclo de inmunoterapia debería realizar un estudio de la función tiroidea. Pueden producirse alteraciones tiroideas de etiología autoinmune como en el caso de la tiroiditis dando lugar a hipotiroidismo o hipertiroidimo en el caso de Graves-Basedow. Una complicación que puede ser fatal es la insuficiencia suprarrenal aguda, siendo un diagnóstico que tiene que sospecharse para un tratamiento inmediato y hospitalización.
Toxicidad neurológica: una amplia serie de cuadros neurológicos pueden estar asociados a la inmunoterapia, siendo la clínica más frecuente la cefalea y neuropatías sensitivas periféricas. Dentro de este grupo, las complicaciones más graves incluyen el síndrome de Guillain Barré y la Miastenia gravis; esta última puede asociar, como hemos descrito a lo largo del caso clínico, miositis inflamatoria y miocarditis, conllevando un mal pronóstico a corto plazo.
Toxicidad cardiovascular: puede producirse incluso en ausencia de factores de riesgo cardiovascular. Dentro de estas complicaciones se incluyen la miocarditis, pericarditis, insuficiencia cardiaca, arritmias y vasculitis. Como fue el caso de nuestro paciente, se pueden producir miocarditis que pueden ser incluso fatales, siendo su incidencia mayor con el uso de diferentes tratamientos inmunoterápicos combinados. El tratamiento usado para este tio de complicacion son los corticoesteroides a dosis altas, pero incluso a pesar de ellos la miocarditis puede progresar en ciertos casos.
Toxicidad hematológica: se han descrito distintos tipos de toxicidad hematológica asociada a la inmunoterapia, trombocitopenia inmune, anemia hemolítica autoinmune y síndrome hemofagocítivo
Infecciones oportunistas: en el caso de pacientes en tratamiento con inmunoterapia, la incidencia de infecciones oportunistas es baja. Este riesgo aumenta significativamente al asociar medicación inmunosupresora como los corticoesteroides durante un periodo de > 6 semanas, teniendo que iniciar profilaxis para infecciones como la Neumonía por Pneumocystis.
La inmunoterapia ha conllevado un gran avance en el tratamiento oncológico y en el pronóstico de pacientes con neoplasias malignas avanzadas. A pesar de sus beneficios, hay que tener en cuenta una serie de reacciones adversas conocidas como inmunomediadas para su reconocimiento precoz y manejo de las mismas.
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