Microorganismos como biomarcadores: Avances en el diagnóstico temprano de enfermedades crónicas
Autora principal: Paola Sánchez Traña
Vol. XX; nº 10; 509
Microorganisms as biomarkers: Advances in the early diagnosis of chronic diseases
Fecha de recepción: 23 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 16 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 10 Segunda quincena de Mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 10; 509
Autores:
Dra. Paola Sánchez Traña, Microbióloga, investigadora Independiente. San José, Costa Rica. Orcid: 0009-0003-9628-8845
Dr. Raúl Zeledón Mayorga, Microbiólogo, investigador Independiente. San José, Costa Rica. Orcid: 0000-0002-3196-4932
Dra. Karla Robleto López, Microbióloga, investigadora Independiente. San José, Costa Rica. Orcid: 0009-0005-6807-9485
Dra. Yendri Ramírez Alpízar, Microbióloga, investigadora Independiente. San José, Costa Rica. Orcid: 0009-0001-2778-519X
Dra. María Gabriela Gutiérrez Obando, Microbióloga, investigadora Independiente. San José, Costa Rica. Orcid: 0009-0001-9470-5137
Dra. María José Alfaro Vellanero, Microbióloga, investigadora Independiente. San José, Costa Rica. Orcid: 0000-0002-9738-7103
Resumen:
El microbioma humano, conformado por bacterias, virus, hongos y arqueas, desempeña un papel crucial en la homeostasis y salud del organismo. Su composición diversa varía según el nicho corporal —intestino, piel, cavidad oral, pulmón y tracto urinario— y establece interacciones dinámicas con el huésped, regulando funciones inmunológicas, metabólicas y de defensa. La disbiosis o desequilibrio microbiano se ha vinculado con múltiples enfermedades crónicas, incluyendo diabetes tipo 2, obesidad, patologías cardiovasculares, trastornos neurodegenerativos y enfermedades autoinmunes. En este contexto, los microorganismos han emergido como biomarcadores potenciales para el diagnóstico temprano, al mostrar especificidad, sensibilidad y reproducibilidad cuando son identificados mediante tecnologías avanzadas como la secuenciación del ARN ribosomal 16S, la metagenómica y la metabolómica.
La aplicación clínica de estos biomarcadores se ha fortalecido con la integración de herramientas bioinformáticas e inteligencia artificial, que permiten desarrollar modelos predictivos precisos para enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos avances han resultado en pruebas diagnósticas no invasivas más eficaces que los marcadores tradicionales, y han impulsado el diseño de probióticos de nueva generación enfocados en terapias personalizadas. No obstante, persisten desafíos significativos, como la variabilidad interindividual del microbioma, la falta de estandarización en los métodos de análisis y los dilemas éticos relacionados con la privacidad y la interpretación de los datos. Superar estos retos es clave para consolidar el microbioma como eje diagnóstico y terapéutico en la medicina de precisión.
Palabras clave:
Microbiota, disbiosis, metagenómica, metabolitos, secuenciación, inmunomodulación.
Abstract:
The human microbiome, comprised of bacteria, viruses, fungi, and archaea, plays a crucial role in body homeostasis and health. Its diverse composition varies according to the body’s niche—gut, skin, oral cavity, lung, and urinary tract—and establishes dynamic interactions with the host, regulating immunological, metabolic, and defense functions. Dysbiosis, or microbial imbalance, has been linked to multiple chronic diseases, including type 2 diabetes, obesity, cardiovascular diseases, neurodegenerative disorders, and autoimmune diseases. In this context, microorganisms have emerged as potential biomarkers for early diagnosis, demonstrating specificity, sensitivity, and reproducibility when identified using advanced technologies such as 16S ribosomal RNA sequencing, metagenomics, and metabolomics.
The clinical application of these biomarkers has been strengthened with the integration of bioinformatics tools and artificial intelligence, which allow for the development of accurate predictive models for diseases such as inflammatory bowel disease. These advances have resulted in noninvasive diagnostic tests that are more effective than traditional markers and have driven the design of next-generation probiotics focused on personalized therapies. However, significant challenges remain, such as the interindividual variability of the microbiome, the lack of standardization in analysis methods, and ethical dilemmas related to data privacy and interpretation. Overcoming these challenges is key to consolidating the microbiome as a diagnostic and therapeutic cornerstone in precision medicine.
Keywords:
Microbiota, dysbiosis, metagenomics, metabolites, sequencing, immunomodulation.
Introducción:
El diagnóstico temprano de las enfermedades crónicas representa un componente esencial para mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes, ya que permite iniciar tratamientos oportunos y aplicar estrategias de prevención más eficaces. En este contexto, el microbioma humano, compuesto por billones de microorganismos que habitan distintas superficies corporales como el intestino, la piel y la cavidad bucal, ha emergido como una fuente prometedora de biomarcadores no invasivos. La composición y dinámica del microbioma no solo reflejan el estado fisiológico general del organismo, sino que también pueden señalar de forma temprana la presencia de alteraciones patológicas. Estudios recientes han identificado perfiles microbianos específicos asociados con diversas enfermedades, consolidando su utilidad diagnóstica y abriendo nuevas posibilidades en el campo de la medicina personalizada (1; 2).
La importancia de los microorganismos como biomarcadores radica en su capacidad para detectar cambios sutiles en el estado de salud del individuo antes de que se manifiesten síntomas clínicos evidentes. En enfermedades como la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y la periodontitis, los biomarcadores derivados del microbioma han demostrado una alta precisión diagnóstica. Por ejemplo, ciertos perfiles microbianos intestinales pueden diferenciar de manera confiable a pacientes con EII de individuos sanos, con valores de área bajo la curva superiores a 0,90, lo que indica una gran capacidad discriminativa (1; 2). De forma similar, en el ámbito de la salud bucal, algunas bacterias orales específicas se han consolidado como marcadores confiables de periodontitis, presentando altos niveles de sensibilidad y especificidad (3).
Además de su precisión diagnóstica, una de las mayores ventajas del uso de microorganismos como biomarcadores es su naturaleza no invasiva. A diferencia de otras técnicas que requieren procedimientos como biopsias, las muestras necesarias para el análisis del microbioma pueden obtenerse de forma sencilla mediante saliva, heces u otros fluidos corporales. Esta facilidad en la recolección permite no solo una mayor aceptación por parte de los pacientes, sino también la posibilidad de realizar muestreos repetidos a lo largo del tiempo. Esto resulta especialmente útil para monitorear la progresión de una enfermedad o evaluar la eficacia de un tratamiento de manera continua y personalizada (1; 2; 3).
Asimismo, el potencial de los microorganismos como biomarcadores se expande aún más al integrarlos en estudios poblacionales. La incorporación de datos del microbioma en investigaciones epidemiológicas permite explorar relaciones complejas entre las comunidades microbianas y los factores de riesgo para enfermedades crónicas, facilitando el desarrollo de estrategias de salud pública más precisas y proactivas (4). Sin embargo, para aprovechar al máximo este enfoque, es necesario superar ciertos desafíos metodológicos. Entre ellos, la estandarización de los protocolos de muestreo, el control de variables ambientales y personales, y la armonización de las técnicas analíticas son fundamentales para garantizar la reproducibilidad y comparabilidad de los resultados (5).
El objetivo de este trabajo es analizar el potencial de los microorganismos del microbioma humano como biomarcadores no invasivos para el diagnóstico temprano de enfermedades crónicas, evaluando la evidencia científica disponible sobre su precisión diagnóstica, facilidad de muestreo, aplicabilidad en estudios poblacionales y los desafíos metodológicos que deben superarse para su implementación clínica efectiva.
Metodología:
Para el desarrollo de esta investigación sobre el uso de microorganismos como biomarcadores para el diagnóstico temprano de enfermedades crónicas, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el objetivo de analizar la evidencia científica relacionada con la identificación microbiana como herramienta diagnóstica, su precisión, aplicabilidad clínica y los retos asociados a su implementación. La revisión abarcó aspectos clave como la especificidad de los perfiles microbianos en diferentes enfermedades crónicas, la naturaleza no invasiva de los métodos de muestreo y el potencial de estos biomarcadores en estudios poblacionales.
Con el fin de garantizar la calidad y relevancia de la información recopilada, se consultaron bases de datos científicas reconocidas, como PubMed, Scopus y Web ofScience, seleccionadas por su prestigio y amplia cobertura en temas de microbiología, medicina preventiva y biotecnología diagnóstica. Se establecieron criterios estrictos de inclusión y exclusión. Se incluyeron estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que abordaran el uso de microorganismos del microbioma humano como indicadores de enfermedades crónicas tales como enfermedades metabólicas, inflamatorias, neurológicas y cardiovasculares. Se excluyeron trabajos con datos incompletos, duplicaciones o sin revisión por pares.
La búsqueda inicial permitió identificar 20 fuentes relevantes, incluyendo artículos originales, revisiones sistemáticas, estudios clínicos y documentos técnicos de organismos especializados en salud pública y microbiología. A partir de estas fuentes, se realizó un análisis cualitativo y comparativo, enfocándose en la utilidad diagnóstica de los perfiles microbianos, las técnicas de muestreo y análisis, y los desafíos metodológicos. Los hallazgos se organizaron en categorías temáticas que facilitaron la identificación de patrones comunes, beneficios clínicos y barreras actuales para su aplicación generalizada.
Este enfoque integral ofrece una visión estructurada del estado actual del conocimiento sobre el papel del microbioma como herramienta diagnóstica y destaca su potencial para revolucionar el diagnóstico precoz de enfermedades crónicas en el ámbito clínico y poblacional.
Fundamentos biológicos del microbioma humano:
El microbioma humano está compuesto por una comunidad diversa de microorganismos, entre los que se incluyen bacterias, virus, hongos y arqueas. Cada uno de estos grupos contribuye de manera particular al equilibrio y funcionamiento del ecosistema humano, desempeñando funciones esenciales para la salud. Entre todos ellos, las bacterias han sido las más estudiadas debido a su papel fundamental en procesos como la digestión, la modulación del sistema inmunológico y la resistencia frente a patógenos (6). Los virus, especialmente los bacteriófagos, también cumplen funciones relevantes, ya que regulan las poblaciones bacterianas y favorecen el intercambio genético entre microorganismos (7). Por su parte, los hongos y las arqueas, aunque menos abundantes, tienen un impacto significativo en el ciclo de nutrientes y en la realización de procesos metabólicos complejos (8).
Estos microorganismos se distribuyen en distintos nichos corporales, cada uno con características microbianas particulares. El intestino, por ejemplo, alberga la comunidad microbiana más numerosa y compleja, siendo fundamental para la digestión de nutrientes y la regulación de la respuesta inmunitaria (8). En la piel, la microbiota actúa como una barrera natural que protege contra patógenos y participa en la salud cutánea (7). La cavidad oral, por su parte, presenta biopelículas microbianas cuya alteración se asocia con enfermedades tanto locales como sistémicas (9). Aunque la microbiota pulmonar es menos densa que en otros sitios, desempeña un papel importante en la salud respiratoria y en la modulación de enfermedades pulmonares (8). El tracto urinario, finalmente, cuenta con una microbiota que contribuye a prevenir infecciones y mantener la salud urogenital (7).
Las interacciones entre el huésped y su microbioma son altamente dinámicas y esenciales para mantener la homeostasis. Estas relaciones se establecen a través de mecanismos como la formación de biopelículas, el reclutamiento microbiano y la sucesión ecológica dentro de las comunidades microbianas, las cuales influyen directamente en el estado de salud del hospedador (7). Además, el sistema inmunológico y los procesos genéticos del huésped se adaptan constantemente a la presencia y cambios del microbioma, permitiendo mantener un equilibrio que previene la aparición de enfermedades (8). Cuando este equilibrio se ve alterado, pueden desencadenarse diversas patologías, lo que subraya la importancia de preservar la integridad y diversidad microbiana para una adecuada regulación fisiológica (9).
Criterios y mecanismos:
La identificación de biomarcadores microbianos eficaces para el diagnóstico temprano de enfermedades crónicas requiere criterios rigurosos que aseguren su valor clínico. Entre estos, la especificidad es fundamental, ya que los biomarcadores deben ser exclusivos del estado patológico para minimizar los falsos positivos. Un ejemplo de alta especificidad lo representa la bacteria Porphyromonasgingivalis, cuya presencia se ha asociado de forma confiable con la periodontitis, permitiendo diferenciar eficazmente entre individuos sanos y afectados (3).
Otro criterio esencial es la sensibilidad, entendida como la capacidad del biomarcador para detectar incluso cambios mínimos en la composición del microbioma que estén relacionados con la aparición de la enfermedad. En el caso de la periodontitis, se ha observado que ciertos perfiles microbianos permiten una detección muy temprana de la disbiosis, lo que demuestra su alta sensibilidad diagnóstica. Asimismo, la reproducibilidad de los resultados entre diferentes estudios y poblaciones es crucial. Esto depende en gran medida de la estandarización de los métodos utilizados para el muestreo, la extracción y el análisis de datos, lo cual es indispensable para validar los hallazgos en distintos contextos (3).
Desde el punto de vista biológico, los mecanismos por los cuales los microorganismos se alteran durante la enfermedad ofrecen información clave para comprender su papel como biomarcadores. Por ejemplo, los metabolitos microbianos tienen la capacidad de modular la respuesta inmunológica del huésped, influyendo en la progresión de diversas enfermedades crónicas. Además, ciertas alteraciones en las vías metabólicas del microbioma, como la producción anómala de ácidos grasos de cadena corta, se han vinculado con procesos inflamatorios crónicos e incluso con tumorigénesis (10). La identificación de especies específicas, o el enriquecimiento de ciertas poblaciones microbianas en estados patológicos, también puede servir como criterio diagnóstico. Herramientas como el marco SSD permiten evaluar estas variaciones considerando tanto la abundancia como la distribución microbiana en distintas muestras (8).
Para identificar y validar estos biomarcadores, se han desarrollado tecnologías analíticas avanzadas. La secuenciación del ARN ribosomal 16S es una de las más utilizadas para determinar la composición de la comunidad bacteriana, ya que permite identificar taxones específicos a partir de regiones altamente conservadas del genoma bacteriano (11). Complementariamente, la metagenómica ofrece una visión más amplia del potencial funcional del microbioma al analizar directamente el material genético presente en la muestra, lo cual permite inferir funciones metabólicas y rutas implicadas en la patogénesis (12). Por su parte, la metabolómica se centra en los productos metabólicos generados por los microorganismos y proporciona información detallada sobre los procesos bioquímicos alterados durante la enfermedad, ayudando a esclarecer los mecanismos subyacentes a su progresión (10).
Evidencia actual:
Las enfermedades crónicas han sido objeto de un creciente interés en relación con el papel del microbioma humano, cuya alteración —conocida como disbiosis— se ha vinculado con múltiples patologías metabólicas, cardiovasculares, neurodegenerativas y autoinmunes. Entre las enfermedades metabólicas, la diabetes mellitus tipo 2 constituye un ejemplo paradigmático. En esta afección, se ha documentado una disbiosis intestinal caracterizada por una alteración en la abundancia de bacterias específicas, como Akkermansiamuciniphila y las del filo Firmicutes. Estos cambios se correlacionan directamente con alteraciones en el metabolismo de la glucosa y el desarrollo de resistencia a la insulina (13; 14). Asimismo, se ha observado que la metformina, uno de los fármacos más empleados para el tratamiento de esta enfermedad, no solo mejora los parámetros metabólicos, sino que también modifica favorablemente la composición del microbioma intestinal, incrementando su diversidad (15).
La obesidad, otra condición metabólica relevante, también se ha asociado con una reducción de la diversidad microbiana y con un predominio de bacterias fermentadoras. Esta configuración microbiológica favorece una mayor eficiencia en la obtención de energía a partir de los alimentos, lo que contribuye al aumento del almacenamiento de grasa y al desarrollo de un fenotipo obeso (16).
En el ámbito de las enfermedades cardiovasculares, la interacción entre el microbioma intestinal y la producción de metabolitos como el N-óxido de trimetilamina (TMAO, por sus siglas en inglés) ha captado especial atención. El TMAO, generado a partir del metabolismo de nutrientes como la colina por parte de bacterias intestinales, notablemente Prevotella spp. y miembros de la familia Enterobacteriaceae, se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Estos microorganismos contribuyen, además, a un estado de inflamación crónica que favorece la progresión de estas patologías (17).
Por otra parte, en las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y el Parkinson, la conexión entre el intestino y el cerebro —conocida como eje intestino-cerebro— desempeña un papel fundamental. Las alteraciones en la composición microbiana y en la producción de metabolitos neuroactivos, como los ácidos grasos de cadena corta, pueden afectar procesos neurológicos clave y acelerar la progresión de estas enfermedades (16).
Finalmente, las enfermedades autoinmunes también se han vinculado con disbiosis intestinal. En patologías como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico, se han identificado perfiles microbianos característicos que están asociados con una activación inmunológica desregulada. Esta relación sugiere que las intervenciones terapéuticas dirigidas al microbioma podrían ofrecer nuevas estrategias para el control de estas condiciones, al restaurar el equilibrio inmunológico a través de la modulación de la flora intestinal (17).
Aplicaciones clínicas y perspectivas diagnósticas:
La integración de perfiles microbianos en las pruebas clínicas representa un avance significativo en el diagnóstico y manejo de enfermedades crónicas, particularmente en afecciones como la enfermedad inflamatoria intestinal y la diabetes mellitus tipo 2. Esta incorporación se ha visto potenciada por el desarrollo de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento y el uso de herramientas bioinformáticas, que permiten identificar con precisión marcadores microbianos específicos asociados a distintas enfermedades (1; 18).
En este contexto, la inteligencia artificial y el aprendizaje automático han cobrado protagonismo como herramientas analíticas clave. Modelos predictivos desarrollados a partir de algoritmos supervisados han demostrado una alta eficacia para identificar biomarcadores robustos, especialmente en el diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos modelos han alcanzado valores de precisión diagnóstica superiores (Area bajo la curva > 0,90), superando incluso la capacidad de algunos biomarcadores tradicionales (2). Además, han permitido discriminar con exactitud entre diferentes subtipos de enfermedades, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, lo cual es fundamental para una terapia más precisa y personalizada (1).
Una de las principales ventajas del enfoque basado en el microbioma frente a los biomarcadores convencionales radica en su carácter no invasivo, ya que suele requerir únicamente muestras de saliva, heces u orina. Asimismo, estos biomarcadores ofrecen una mayor especificidad, al estar directamente relacionados con los cambios funcionales y estructurales del microbioma. Además, permiten captar interacciones complejas entre microorganismos y entre estos y el hospedador, lo que aporta una visión más holística de la fisiopatología de las enfermedades crónicas (2).
Este enfoque innovador ha comenzado a materializarse en herramientas diagnósticas concretas. Un ejemplo destacado es el desarrollo de una prueba de PCR digital con múltiples gotas orientada al diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal. Esta prueba se dirige a especies bacterianas específicas asociadas a la patología y ha demostrado superar en rendimiento a biomarcadores fecales tradicionales como la calprotectina (2). En paralelo, se están diseñando probióticos de próxima generación, dirigidos específicamente a modificar el microbioma en función de la enfermedad a tratar. Estas formulaciones prometen constituir una alternativa terapéutica novedosa y personalizada para diversas patologías crónicas, posicionando al microbioma como un eje central en la medicina de precisión (19).
Limitaciones, desafíos y consideraciones éticas:
La utilidad clínica de los perfiles microbianos como biomarcadores para el diagnóstico temprano de enfermedades crónicas está sujeta a múltiples desafíos que deben ser abordados para garantizar su aplicación efectiva y segura. Uno de los principales obstáculos radica en la variabilidad interindividual del microbioma intestinal, la cual está determinada por diversos factores del huésped. Entre estos se encuentran la genética, la dieta y el uso de antibióticos, todos ellos con la capacidad de modificar de manera significativa la composición microbiana en cada individuo (20).
Además, los factores relacionados con el estilo de vida, como el estrés crónico, el comportamiento social o incluso las rutinas de sueño, también modulan el perfil microbiano intestinal. Estas influencias externas no solo afectan la estabilidad del microbioma, sino también su funcionalidad, lo que añade una capa adicional de complejidad a su análisis clínico. Por tanto, es fundamental considerar estas variables contextuales al interpretar los datos microbiológicos, para evitar conclusiones erróneas o reduccionistas (20).
A esta complejidad se suma la falta de estandarización en los métodos de muestreo y análisis del microbioma. Actualmente, no existe un consenso global sobre los protocolos óptimos para la recolección de muestras, la secuenciación y el análisis bioinformático. Esta ausencia de homogeneidad metodológica limita la reproducibilidad de los hallazgos y dificulta la comparación entre estudios, lo que puede derivar en una escasa fiabilidad diagnóstica y una limitada aplicabilidad clínica. Además, cuando los análisis del microbioma se realizan sin una base científica robusta ni criterios validados, existe el riesgo de generar interpretaciones prematuras que, lejos de beneficiar al paciente, pueden inducir a errores diagnósticos y tratamientos inapropiados (5).
Por otro lado, el uso clínico de datos microbiológicos plantea importantes implicaciones éticas. Una preocupación central es el riesgo de sobreinterpretar los resultados obtenidos, lo que podría conducir a recomendaciones clínicas injustificadas basadas en evidencias aún inmaduras. Asimismo, la naturaleza sensible de la información genética y microbiológica recopilada en estos estudios genera preocupaciones sobre la privacidad de los datos del paciente. Dado que el microbioma puede reflejar aspectos íntimos del estilo de vida y la salud individual, se hace imprescindible contar con marcos regulatorios claros que garanticen la protección de esta información y eviten su mal uso. Estas salvaguardas son esenciales para fomentar la confianza de los pacientes y asegurar un uso ético y responsable de las tecnologías emergentes en microbioma (5).
Conclusiones:
El microbioma humano se consolida como una herramienta diagnóstica de gran valor clínico en la detección temprana de enfermedades crónicas, debido a su estrecha relación con la fisiología del huésped y su capacidad para reflejar alteraciones metabólicas, inmunológicas y neurológicas. La presencia de especies microbianas específicas o la alteración en sus proporciones puede actuar como marcador sensible y específico de estados patológicos como la diabetes mellitus tipo 2, la enfermedad cardiovascular, el Alzheimer o las enfermedades autoinmunes. Estas asociaciones no solo permiten una identificación más precoz de la enfermedad, sino que también abren la puerta a estrategias de prevención y tratamiento personalizadas, centradas en la modulación del microbioma.
La integración de tecnologías ómicas y algoritmos de inteligencia artificial ha permitido grandes avances en la caracterización del microbioma y en el desarrollo de modelos predictivos precisos, que superan las limitaciones de los biomarcadores tradicionales. Herramientas como la secuenciación de ARN 16S, la metagenómica y la metabolómica, junto con el aprendizaje automático, han facilitado la identificación de perfiles microbianos asociados a subtipos específicos de enfermedades, mejorando la capacidad diagnóstica, el seguimiento clínico y la toma de decisiones terapéuticas. Estos avances marcan el camino hacia una medicina de precisión más integral, donde el microbioma ocupa un papel central.
No obstante, el uso clínico del microbioma enfrenta desafíos críticos que deben abordarse para asegurar su aplicación responsable y efectiva, entre ellos la alta variabilidad interindividual determinada por factores genéticos, ambientales y conductuales; la falta de estandarización en los métodos de muestreo y análisis; y las implicaciones éticas y de privacidad en el manejo de datos sensibles. Estos aspectos limitan la reproducibilidad y generalización de los hallazgos, e implican el riesgo de interpretaciones prematuras con consecuencias clínicas indeseadas. Por tanto, es indispensable avanzar hacia la regulación, validación científica y formación profesional en este campo para consolidar al microbioma como herramienta diagnóstica fiable en la práctica clínica.
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Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.