Modificadores de la respuesta biológica: inmunogenicidad asociada a Trastuzumab como base para una guía de seguridad

Autora principal: Edith Militza Madrid Castillo

Vol. XXI; nº 06; 80

REVISIÓN

Modificadores de la respuesta biológica: inmunogenicidad asociada a Trastuzumab como base para una guía de seguridad

Modifiers of the biological response: trastuzumab-associated immunogenicity as a basis for a safety guideline

Edith Militza Madrid Castillo

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XXI. Número 06 – Segunda quincena de Marzo de 2026 – Página inicial: Vol. XXI; nº 06; 80 – DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0080 – Cómo citar este artículo

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Resumen

Los medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica han transformado el abordaje terapéutico de diversas enfermedades oncológicas e inmunomediadas; no obstante, su uso se asocia a riesgos específicos derivados de su naturaleza proteica, entre los cuales la inmunogenicidad constituye uno de los más relevantes. El presente artículo tiene como objetivo realizar una revisión bibliográfica sobre la inmunogenicidad asociada a los medicamentos biológicos, con especial énfasis en trastuzumab, y proponer fundamentos científicos que sirvan como base para el desarrollo de una guía de seguridad orientada a su uso racional y seguro.

Se llevó a cabo una revisión narrativa de la literatura científica disponible en bases de datos biomédicas internacionales y documentos emitidos por agencias regulatorias, priorizando estudios relacionados con anticuerpos monoclonales, anticuerpos antifármaco, farmacovigilancia e inmunogenicidad. La evidencia analizada indica que, aunque trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado con baja inmunogenicidad global, puede inducir la formación de anticuerpos antifármaco en determinados contextos clínicos, lo que podría influir en su farmacocinética, eficacia terapéutica y perfil de seguridad. Asimismo, se identifican factores asociados al producto, a la vía de administración, a la duración del tratamiento y a las características inmunológicas del paciente como moduladores del riesgo inmunogénico.

Los resultados resaltan la importancia de integrar la evaluación de la inmunogenicidad dentro de las estrategias de farmacovigilancia, junto con la monitorización clínica y cardiológica continua. En conclusión, esta revisión sustenta la necesidad de desarrollar una guía de seguridad específica para trastuzumab, adaptada al contexto del sistema de salud panameño, que contribuya a optimizar los resultados terapéuticos y minimizar los riesgos asociados al uso de terapias biotecnológicas de alta complejidad en la práctica clínica.

Palabras clave

Inmunogenicidad; Trastuzumab; anticuerpos monoclonales; productos biológicos; farmacovigilancia

Abstract

Biotechnological medicines that modify the biological response have transformed the therapeutic management of several oncologic and immune-mediated diseases; however, their use is associated with specific risks related to their protein nature, among which immunogenicity represents one of the most relevant. The aim of this article is to conduct a literature review on immunogenicity associated with biological medicines, with special emphasis on trastuzumab, and to provide scientific foundations that support the development of a safety guideline oriented toward its rational and safe use.

A narrative review of the scientific literature available in international biomedical databases and regulatory agency documents was conducted, prioritizing studies related to monoclonal antibodies, anti-drug antibodies, pharmacovigilance, and immunogenicity. The analyzed evidence indicates that although trastuzumab is a humanized monoclonal antibody with overall low immunogenicity, it may induce the formation of anti-drug antibodies in specific clinical settings, which could influence its pharmacokinetics, therapeutic efficacy, and safety profile. In addition, factors related to the product itself, route of administration, treatment duration, concomitant therapies, and individual immunological characteristics of patients were identified as modulators of immunogenic risk.

The findings highlight the importance of integrating immunogenicity assessment into pharmacovigilance strategies, together with continuous clinical and cardiac monitoring. In conclusion, this review supports the need to develop a trastuzumab-specific safety guideline adapted to the context of the Panamanian health system, aimed at optimizing therapeutic outcomes, strengthening evidence-based clinical decision-making, and minimizing the risks associated with the use of high-complexity biotechnological therapies in routine clinical practice.

Keywords

Immunogenicity; Trastuzumab; antibodies, monoclonal; biological products; pharmacovigilance

Introducción

La inmunogenicidad asociada a las terapias proteicas constituye uno de los principales desafíos para el uso seguro y eficaz de los medicamentos biotecnológicos en la práctica clínica moderna. Diversos estudios han demostrado que numerosos productos biológicos pueden inducir respuestas inmunes indeseables dirigidas contra la propia proteína terapéutica, lo que puede traducirse en una disminución de la eficacia farmacológica, reacciones de hipersensibilidad inmediata, incluida la anafilaxia y, en casos menos frecuentes, en el desarrollo de fenómenos autoinmunes potencialmente graves ⁽¹⁾. Esta capacidad de generar anticuerpos antiterapéuticos ha convertido a la inmunogenicidad en un aspecto central de la investigación biomédica contemporánea.

A diferencia de los fármacos de síntesis química de bajo peso molecular, las proteínas terapéuticas suelen carecer de toxicidad intrínseca, y sus eventos adversos se asocian principalmente a respuestas farmacodinámicas exageradas o a mecanismos inmunológicos secundarios a su administración. En este contexto, la inmunogenicidad representa la principal limitación clínica y regulatoria de estas terapias, ya que prácticamente todas las proteínas terapéuticas poseen el potencial de inducir anticuerpos anti-fármaco (ADA), independientemente de su grado de humanización o similitud con proteínas humanas endógenas ^{(2, 3)}.

En determinadas circunstancias, la respuesta inmunitaria inducida por un medicamento biológico puede ser tan significativa que conduzca al fracaso de su desarrollo clínico, obligando a la interrupción de ensayos por pérdida de eficacia o aparición de eventos adversos graves. Incluso tras la aprobación y comercialización de estos productos, la inmunogenicidad puede interferir con la respuesta terapéutica, inducir reacciones de hipersensibilidad tardía o generar complicaciones clínicas severas, algunas de ellas potencialmente mortales ^{(4, 5)}.

El desarrollo y la expansión del uso de anticuerpos monoclonales, tanto innovadores como biosimilares, ha intensificado el interés en la evaluación sistemática de la inmunogenicidad. Estos medicamentos son ampliamente utilizados en oncología, enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios crónicos, y su capacidad para inducir respuestas inmunes depende de múltiples factores, incluyendo la estructura molecular del anticuerpo, los patrones de glicosilación, las impurezas del proceso de fabricación, la vía de administración y las características inmunológicas del paciente ^{(6, 7)}.

Desde una perspectiva clínica y académica, la literatura especializada coincide en que la detección temprana y el manejo adecuado de la inmunogenicidad frente a anticuerpos monoclonales son fundamentales para optimizar los resultados terapéuticos y minimizar los riesgos asociados. La evaluación de ADA y, en particular, de anticuerpos neutralizantes, permite interpretar adecuadamente la pérdida de respuesta clínica y orientar la toma de decisiones terapéuticas basadas en evidencia científica ^{(8, 6)}.

En Panamá, el uso de medicamentos biológicos y biotecnológicos ha aumentado de forma sostenida en la última década, especialmente en el ámbito hospitalario y oncológico, con la incorporación de terapias dirigidas de alta eficacia como trastuzumab. El marco regulatorio nacional vigente, actualizado mediante la Ley 419 de 2024, ha permitido la disponibilidad de estos medicamentos en el sistema público de salud, particularmente en instituciones como la Caja de Seguro Social y el Instituto Oncológico Nacional; sin embargo, la inmunogenicidad continúa siendo un aspecto poco abordado de manera estructurada en la práctica clínica diaria ⁽¹¹⁾.

Trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor HER2, constituye un pilar terapéutico en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo. Aunque los ensayos clínicos han reportado una baja incidencia de inmunogenicidad clínicamente relevante, estudios recientes indican que la formación de ADA puede ocurrir y adquirir importancia en escenarios de tratamiento prolongado, uso combinado con quimioterapia y en poblaciones heterogéneas, lo que subraya la necesidad de una vigilancia inmunológica adecuada ^{(9, 7)}.

En este contexto, la elaboración de una revisión bibliográfica orientada a la inmunogenicidad de medicamentos modificadores de la respuesta biológica, con énfasis en trastuzumab, resulta pertinente para consolidar el conocimiento disponible, fortalecer la farmacovigilancia y servir como base para el desarrollo de una guía de seguridad adaptada a la realidad del sistema de salud panameño, contribuyendo así al uso racional y seguro de estas terapias de alta complejidad ⁽¹⁰⁾.

Objetivo general: Proponer una guía de seguridad orientada a la identificación, prevención y manejo de la inmunogenicidad asociada a medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica.

Metodología

Se realizó una revisión bibliográfica narrativa de carácter descriptivo y cualitativo sobre la inmunogenicidad asociada a medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica, con especial énfasis en trastuzumab. La búsqueda de información se llevó a cabo en bases de datos biomédicas internacionales reconocidas, incluyendo PubMed, Medline, ScienceDirect y Google Scholar. Asimismo, se revisaron documentos técnicos, guías regulatorias y reportes de farmacovigilancia emitidos por organismos internacionales como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).

La selección de la literatura se realizó priorizando artículos originales, revisiones sistemáticas, guías regulatorias y documentos normativos relevantes publicados en inglés y español. La información recopilada fue analizada de forma cualitativa, integrando evidencia relacionada con mecanismos de inmunogenicidad, factores de riesgo, implicaciones clínicas y recomendaciones de seguridad, con el objetivo de sustentar el desarrollo de una guía de seguridad adaptada al contexto del sistema de salud panameño.

Resultados

Los primeros anticuerpos monoclonales, desarrollados mediante la tecnología de hibridomas descrita por Köhler y Milstein, eran de origen completamente murino y se caracterizaron por una elevada inmunogenicidad en los pacientes. Posteriormente, las secuencias murinas correspondientes a las regiones constantes del anticuerpo fueron sustituidas por sus homólogas humanas, lo que dio origen a los denominados anticuerpos quiméricos. Un mayor grado de humanización se alcanzó mediante la transferencia de las regiones determinantes de complementariedad (CDR) murinas, responsables de la unión al antígeno, a un armazón estructural de inmunoglobulina G (IgG) humana. Aunque estos anticuerpos quiméricos y humanizados presentan una inmunogenicidad inferior en comparación con los anticuerpos murinos originales, esta sigue siendo clínicamente relevante. Inicialmente se predijo que los anticuerpos monoclonales completamente humanos, obtenidos mediante tecnologías de presentación en fagos o el uso de ratones transgénicos, no inducirían respuestas inmunogénicas en los pacientes; sin embargo, esta hipótesis no se confirmó en la práctica clínica ⁽¹²⁾.

Incluso las proteínas de secuencia totalmente humana pueden inducir la formación de anticuerpos, y dado que estos pueden reaccionar de manera cruzada con proteínas endógenas, su aparición implica necesariamente una ruptura de la tolerancia inmunológica. Dado que las proteínas humanas son reconocidas como extrañas en los modelos animales convencionales, estos no resultan adecuados para estudiar directamente los mecanismos de pérdida de tolerancia. En este contexto, en los últimos años se ha investigado la inducción de anticuerpos mediante interferones en ratones transgénicos inmunotolerantes a determinadas proteínas humanas expresadas. A través de la modificación estructural de estas proteínas, se ha buscado establecer correlaciones entre características moleculares específicas y la ruptura de la tolerancia inmunológica ⁽¹³⁾.

Una de las principales preocupaciones asociadas al uso de productos biológicos es su potencial inmunogénico. La inmunogenicidad se define como la capacidad de una proteína terapéutica, como los anticuerpos monoclonales, de ser reconocida por el sistema inmunológico como un agente extraño, desencadenando la producción de anticuerpos antifármaco (ADA). La respuesta inmunogénica puede dar lugar a un amplio espectro de manifestaciones clínicas, entre las que se incluyen la pérdida de eficacia terapéutica, la neutralización de proteínas homólogas endógenas y el deterioro del perfil de seguridad, particularmente en relación con eventos adversos de origen inmunológico, como reacciones alérgicas, anafilaxia o enfermedad del suero ⁽¹⁴⁾.

La evaluación del potencial inmunogénico de los productos biológicos continúa siendo un reto significativo. La detección de anticuerpos antifármaco requiere metodologías analíticas complejas y, hasta el momento, no se han establecido criterios universalmente aceptados en cuanto a la sensibilidad de los ensayos. Esta falta de estandarización contribuye a las discrepancias observadas en los niveles de ADA reportados para un mismo agente biológico. La inmunogenicidad puede verse influenciada por múltiples factores, incluyendo características intrínsecas del producto (como la estructura y estabilidad de la proteína), factores relacionados con el tratamiento (uso de terapias concomitantes, régimen de dosificación, administración continua o intermitente) y factores propios del paciente, tales como la predisposición genética y la enfermedad subyacente ⁽¹⁵⁾.

Causas de la inmunogenicidad

Se han identificado múltiples causas, tanto confirmadas como hipotéticas, que contribuyen a la inmunogenicidad de las moléculas de anticuerpos. Este fenómeno resulta particularmente relevante, ya que la inmunogenicidad puede constituir un obstáculo significativo para el éxito terapéutico de los fármacos proteicos. La formación de anticuerpos antidroga puede conducir a la neutralización de la actividad terapéutica, alterar la farmacocinética del medicamento y, en determinados casos, provocar reacciones adversas graves. La magnitud de estos efectos depende de diversos factores, entre los que se incluyen la dosis administrada, el régimen terapéutico, la vía de administración y la presencia de contaminantes o impurezas del producto. En este contexto, la inmunogenicidad debe ser considerada de manera prioritaria durante la fase de desarrollo preclínico, con el fin de minimizar complicaciones posteriores durante los ensayos clínicos o tras la autorización de comercialización ⁽¹⁶⁾.

Mecanismos de inmunogenicidad

Las proteínas terapéuticas pueden inducir respuestas inmunes mediante dos mecanismos principales: la activación de una respuesta inmune clásica frente a antígenos reconocidos como extraños o la ruptura de la tolerancia inmunológica previamente establecida ⁽¹⁷⁾. La discriminación entre proteínas propias y no propias determina el tipo de respuesta, ya que las proteínas extrañas pueden activar linfocitos T y B y generar anticuerpos persistentes, con respuestas secundarias más intensas tras exposiciones repetidas, comprometiendo la eficacia terapéutica ^{(18, 19)}.

Las terapias con anticuerpos monoclonales también presentan riesgo inmunogénico, especialmente en las regiones determinantes de complementariedad (CDR), que pueden inducir anticuerpos antiidiotípicos por ausencia de tolerancia central ⁽²⁰⁾. Aunque las proteínas altamente homólogas a las endógenas suelen ser menos inmunogénicas, la tolerancia puede romperse tras administraciones repetidas o prolongadas, como se ha descrito para IFN-γ, IFN-β y eritropoyetina ⁽²¹⁾.

Caracterización de la respuesta de anticuerpos antidrogas

Tras la exposición a un antígeno, los anticuerpos específicos pueden tardar aproximadamente una semana o más en ser detectables en la circulación sistémica ⁽²²⁾. En las fases iniciales de la respuesta inmune, se espera que estos anticuerpos pertenezcan predominantemente al isotipo IgM. No obstante, cuando se produce una adecuada estimulación de las células B mediada por las células T colaboradoras foliculares, puede ocurrir un cambio de isotipo que da lugar a la generación de anticuerpos del isotipo IgG.

La detección de anticuerpos antidroga (ADA) depende en gran medida de la sensibilidad y de las características del ensayo analítico empleado. En la práctica, los ensayos para ADA suelen estar optimizados para la detección de anticuerpos IgG. Por esta razón, los ADA generalmente se identifican entre dos y cuatro semanas después de la primera administración del fármaco, aunque es posible que hayan estado presentes previamente en concentraciones inferiores al límite de detección del método analítico ⁽²³⁾.

Mecanismos celulares y moleculares de la inmunogenicidad

El mecanismo celular que conduce a la formación de anticuerpos antidroga frente a proteínas terapéuticas implica la interacción coordinada de dos grupos celulares principales: las células presentadoras de antígenos (APC), entre las que se incluyen las células dendríticas y los macrófagos, y los linfocitos T y B ⁽¹⁷⁾.

Debido a su elevada capacidad fagocítica, las APC, en particular las células dendríticas inmaduras, internalizan las proteínas terapéuticas administradas, las procesan y las presentan en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II (MHC-II) a los linfocitos T en los ganglios linfáticos regionales ⁽²⁴⁾. Este proceso se acompaña de la maduración de las APC, caracterizada por la regulación positiva de moléculas coestimuladoras como CD40, CD80 y CD86, así como por su migración hacia los ganglios linfáticos locales.

Bajo la influencia de citocinas secretadas por las APC, los linfocitos T específicos del antígeno se activan y, a su vez, estimulan a los linfocitos B, promoviendo su diferenciación en células plasmáticas productoras de anticuerpos y células B de memoria. Estas últimas permanecen en estado de reposo hasta exposiciones posteriores a la proteína terapéutica, mientras que las células plasmáticas secretan anticuerpos dirigidos contra epítopos específicos de la proteína presentada en el contexto del MHC por las APC. Adicionalmente, la inmunogenicidad puede desarrollarse mediante mecanismos independientes de células T, en los cuales el antígeno interactúa directamente con los linfocitos B, desencadenando su activación ⁽²⁵⁾.

Estrategias para disminuir la inmunogenicidad

Diversos factores extrínsecos, como la presencia de agregados proteicos y contaminantes con actividad adyuvante, pueden desencadenar respuestas inmunes no deseadas frente a terapias biológicas. Estos riesgos se han mitigado en gran medida mediante mejoras en los procesos de fabricación, purificación y formulación de los productos biotecnológicos ⁽⁶⁾.

Otros factores extrínsecos incluyen la coadministración de fármacos inmunomoduladores y el estado inmunológico del paciente, los cuales pueden modificar de forma significativa la inmunogenicidad de proteínas terapéuticas y anticuerpos monoclonales. Asimismo, la liberación de citocinas inducida por determinados tratamientos, como los anticuerpos anti-CD3, puede favorecer la activación de respuestas inmunes humorales ^{(26, 27)}.

Estudios experimentales han demostrado que la modulación de la liberación de citocinas, por ejemplo, mediante ciclosporina A, reduce la respuesta inmune frente a anticuerpos terapéuticos. Este fenómeno sugiere que la liberación de citocinas interfiere con los mecanismos reguladores de la respuesta adaptativa, lo que podría explicar la reducción de la inmunogenicidad observada con la coadministración de metotrexato ⁽²⁶⁾.

Los factores intrínsecos del anticuerpo también influyen en su potencial inmunogénico. Los anticuerpos dirigidos contra antígenos de superficie celular presentan un mayor riesgo de inducir inmunogenicidad que aquellos dirigidos contra antígenos solubles, posiblemente debido a la internalización del complejo antígeno-anticuerpo y su procesamiento por las células diana ⁽²⁸⁾.

Finalmente, la glicosilación del anticuerpo constituye un determinante intrínseco relevante de inmunogenicidad. Se ha descrito que la presencia de galactosa-α-1,3-galactosa en el fragmento Fab del cetuximab se asocia con reacciones anafilácticas graves, atribuibles a anticuerpos IgE preexistentes en los pacientes, lo que representa un factor no controlable que incrementa el riesgo de eventos adversos ^{(29, 30)}.

Modificadores de la respuesta biológica

El ser humano es un sistema biológico complejo en interacción constante con el entorno, del cual recibe tanto señales esenciales para la supervivencia como estímulos potencialmente patógenos, incluidos microorganismos y agentes capaces de inducir daño tisular, mutaciones génicas e incluso transformación neoplásica ^{(25, 31)}. Estos procesos son regulados principalmente por el sistema inmunológico, encargado del reconocimiento específico de antígenos y de la generación de respuestas destinadas a su eliminación. En las infecciones, las estructuras moleculares no propias facilitan la activación inmune, mientras que en el cáncer la expresión aberrante de antígenos y la aparición de neoantígenos contribuyen al reconocimiento inmunológico ^{(32, 25)}.

Una respuesta inmune desregulada puede resultar patológica. La insuficiencia en el control de las infecciones puede conducir a una activación inmunitaria exacerbada, liberación descontrolada de citocinas, daño tisular y fallo multiorgánico, mientras que una respuesta excesiva frente a antígenos propios o ambientales puede desencadenar enfermedades autoinmunes o reacciones alérgicas ^{(33, 34)}.

En este contexto, la modulación de la respuesta inmunológica constituye un objetivo terapéutico fundamental. Los moduladores biológicos buscan restaurar la homeostasis inmunitaria mediante la regulación selectiva de componentes celulares y moleculares, incluyendo citoquinas, inmunoglobulinas y anticuerpos monoclonales ^{(35, 36)}. Estos últimos representan una herramienta terapéutica clave en enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas y oncología, al permitir intervenciones dirigidas con preservación de funciones inmunes esenciales ^(37-39).

Actualmente, en Panamá se dispone de diversos medicamentos modificadores de la respuesta biológica, entre los cuales se encuentra trastuzumab, un agente biotecnológico con potencial para inducir inmunogenicidad.

Bases para la elaboración de una guía de seguridad del trastuzumab asociado a inmunogenicidad

Trastuzumab: relevancia clínica, eficacia, limitaciones e inmunogenicidad

Trastuzumab ha sido recientemente incorporado a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales para el Cáncer de la Organización Mundial de la Salud (OMS), lo que subraya su importancia clínica en el tratamiento del cáncer de mama con sobreexpresión del receptor HER2. En la práctica clínica, la coadministración de trastuzumab con otros agentes antineoplásicos se ha consolidado como el estándar de atención en los cánceres de mama HER2 positivos, tanto en escenarios (neo)adyuvantes como en el tratamiento paliativo de primera línea. Su utilización varía según la indicación clínica, empleándose como monoterapia o en combinación con quimioterapia, hormonoterapia, inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña y otros anticuerpos monoclonales, como pertuzumab.

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado diseñado para bloquear el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), el cual se encuentra sobreexpresado en aproximadamente el 25% de las neoplasias mamarias y desempeña un papel central como receptor de crecimiento tumoral a través de la activación de vías dependientes de tirosina quinasas. Su uso está aprobado en pacientes con cáncer de mama metastásico que presentan sobreexpresión de HER2, tanto como tratamiento único como en combinación con paclitaxel ⁽³⁶⁾.

Aunque trastuzumab presenta un beneficio clínico estadísticamente significativo, su impacto absoluto es limitado, con tasas bajas de respuesta completa y parcial. Su administración se asocia a un riesgo de cardiotoxicidad generalmente reversible, riesgo que aumenta de forma considerable cuando se combina con antraciclinas ⁽³⁶⁾.

El cáncer de mama constituye la neoplasia maligna más frecuente en mujeres a nivel mundial y representa un problema prioritario de salud pública. El desarrollo de la biología molecular y de la inmunoterapia ha permitido la introducción de terapias dirigidas, orientadas a las características biológicas específicas del tumor y del paciente. En este contexto, la sobreexpresión de HER2 se ha consolidado como un biomarcador clínicamente relevante y una diana terapéutica fundamental. Aunque actualmente existen otros agentes anti-HER2, como pertuzumab y lapatinib, trastuzumab continúa siendo considerado el estándar de oro para el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo. No obstante, su uso se ha visto acompañado de preocupaciones relacionadas con la cardiotoxicidad y la aparición de resistencia al tratamiento ⁽⁴⁰⁾.

Los mecanismos de resistencia primaria a trastuzumab no están completamente definidos. Aunque se han descrito asociaciones con ciertos perfiles de expresión génica, la heterogeneidad de los estudios y sus limitaciones metodológicas dificultan la generalización de los resultados, lo que evidencia la necesidad de ensayos clínicos prospectivos bien diseñados ⁽⁴¹⁾. Adicionalmente, trastuzumab, como anticuerpo monoclonal terapéutico, puede inducir la activación de una respuesta inmune humoral con la generación de anticuerpos antifármaco (ADA). Esta respuesta depende tanto de la naturaleza de la proteína como de la vía de administración, ya sea intravenosa o subcutánea. La formación de anticuerpos anti-trastuzumab (ADA-Tras) podría interferir con su mecanismo de acción mediante el bloqueo del fármaco o la formación de complejos inmunes, reduciendo su eficacia clínica. En este sentido, la determinación de ADA-Tras en pacientes tratados con trastuzumab representa un aspecto de interés para optimizar la respuesta terapéutica y la seguridad del tratamiento ⁽⁴²⁾.

Trastuzumab emtansina (T-DM1)

Los bioterapéuticos, incluidos los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), pueden inducir respuestas inmunes que afectan su farmacocinética, eficacia y seguridad clínica ⁽⁴³⁾. Los ADC combinan anticuerpos monoclonales con agentes citotóxicos mediante enlazadores químicos, permitiendo una administración dirigida a células tumorales, y forman parte de nuevas estrategias terapéuticas basadas en anticuerpos orientadas a mejorar la eficacia y el perfil de seguridad de los tratamientos oncológicos ^{(44, 45)}.

Trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que une trastuzumab con el citotóxico DM1 y ha demostrado eficacia y buena tolerabilidad en cáncer de mama HER2 positivo avanzado, con evidencia clínica en múltiples líneas de tratamiento. Su acción combina el bloqueo de la señalización HER2 con la liberación intracelular de DM1, cuyo efecto citotóxico depende de su concentración dentro de la célula tumoral ⁽⁴⁶⁾.

La evaluación de la inmunogenicidad es clave en la seguridad de los bioterapéuticos, especialmente en los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC), ya que los anticuerpos antifármaco (ADA) pueden afectar la eficacia, la farmacocinética y la seguridad. En T-DM1, los ADA dirigidos contra trastuzumab o el complejo enlazador-DM1 pueden aumentar su eliminación, mientras que los ADA neutralizantes contra la región CDR o frente al DM1 podrían comprometer la actividad terapéutica y aumentar el riesgo de toxicidad sistémica ⁽⁴⁷⁾.

Para terapias innovadoras que incorporan múltiples dominios estructurales, como los ADC y las proteínas de fusión, las agencias regulatorias recomiendan la implementación de estrategias analíticas integrales que incluyan ensayos de detección, confirmación, titulación y neutralización, con el fin de caracterizar adecuadamente las respuestas inmunes frente a los distintos componentes y neoepítopos generados por la conjugación. En este sentido, el desarrollo de ensayos independientes que empleen los componentes individuales del ADC como reactivos analíticos puede facilitar una evaluación más precisa de la inmunogenicidad global del producto ⁽⁴⁷⁾.

Las nuevas terapias proteicas, como los ADC, buscan mejorar la eficacia y seguridad de los bioterapéuticos, aunque sus modificaciones estructurales pueden aumentar el riesgo de inmunogenicidad. La recopilación sistemática de datos clínicos será clave para evaluar cómo factores como el enlazador, el sitio de conjugación y el citotóxico influyen en la respuesta inmune ⁽⁴⁷⁾.

Medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica: implicaciones de la inmunogenicidad

Los medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica pueden inducir respuestas inmunes mediante mecanismos clásicos frente a proteínas terapéuticas extrañas o por ruptura de la tolerancia inmunológica, con generación de anticuerpos contra proteínas humanas homólogas. En ambos casos, la activación de células B puede ocasionar eventos adversos clínicamente relevantes. La inmunogenicidad está condicionada por factores relacionados con la proteína, la formulación, la vía y duración del tratamiento, así como por características propias del paciente y de la enfermedad ⁽⁴⁸⁾.

Uso de trastuzumab

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), el cual se encuentra sobreexpresado en aproximadamente el 25% de las neoplasias mamarias y desempeña un papel clave en la proliferación tumoral mediante la activación de vías de señalización dependientes de tirosina quinasas. Su uso está aprobado en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, tanto en monoterapia como en combinación con paclitaxel ⁽³⁶⁾.

Por su parte, trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que combina la especificidad de trastuzumab con la actividad citotóxica de emtansina. Este agente ha demostrado ser eficaz y generalmente bien tolerado cuando se administra como tratamiento único en pacientes con cáncer de mama avanzado. Su beneficio clínico ha sido confirmado en ensayos clínicos aleatorizados en distintos escenarios terapéuticos, incluyendo tratamiento de primera línea, segunda línea y líneas posteriores de la enfermedad avanzada ⁽⁴⁶⁾.

Potencial para desarrollar inmunogenicidad

Trastuzumab, al tratarse de un anticuerpo monoclonal de naturaleza proteica, posee el potencial de inducir una respuesta inmune humoral con la consecuente generación de anticuerpos antifármaco (ADA). La magnitud de esta respuesta inmunogénica está condicionada por diversos factores, entre los que destacan la naturaleza estructural de la proteína terapéutica y la vía de administración, siendo la administración intravenosa generalmente menos inmunogénica que la subcutánea. La formación de anticuerpos antitrastuzumab (ADA-Tras) puede interferir con el mecanismo de acción del fármaco y favorecer la formación de complejos inmunes, acelerando su eliminación y reduciendo su eficacia terapéutica. Por ello, resulta de interés clínico la determinación de ADA-Tras en pacientes tratados con trastuzumab ⁽⁴²⁾.

En este contexto, Pohlmann y colaboradores observaron que la presencia de ADA-Trastuzumab se asocia con una disminución de la supervivencia libre de progresión en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo en estadio metastásico. Estos hallazgos sugieren que la detección de ADA podría constituir un potencial biomarcador pronóstico y una herramienta complementaria para optimizar la toma de decisiones terapéuticas en este grupo de pacientes.

Mecanismos implicados en la resistencia e inmunogenicidad

Los mecanismos responsables de la resistencia primaria al trastuzumab no han sido completamente caracterizados y, hasta el momento, no se ha identificado una constelación única de mediadores que explique de forma consistente este fenómeno. No obstante, diversos estudios iniciales sugieren que la resistencia primaria al trastuzumab podría correlacionarse con determinados patrones de expresión génica, lo que apunta a un proceso multifactorial y complejo. Estos hallazgos deben interpretarse con cautela debido a la heterogeneidad de los pacientes, los tamaños muestrales limitados y las diferencias metodológicas entre los estudios disponibles ⁽⁴¹⁾.

En el contexto de trastuzumab emtansina (T-DM1), la inmunogenicidad puede influir adicionalmente en su eficacia y perfil de seguridad. Los anticuerpos antifármaco (ADA) dirigidos contra la región determinante de la complementariedad (CDR) del trastuzumab pueden comportarse como anticuerpos neutralizantes, interfiriendo con la unión al receptor HER2 y reduciendo la actividad terapéutica del conjugado. Asimismo, los ADA dirigidos contra el componente citotóxico DM1 podrían unirse al fármaco libre, favoreciendo la formación de complejos inmunes que potencialmente podrían distribuirse hacia tejidos no diana y contribuir a la aparición de toxicidad sistémica. Estas consideraciones subrayan la importancia de una evaluación adecuada de la inmunogenicidad en terapias novedosas como los conjugados anticuerpo-fármaco ⁽⁴⁷⁾.

Precauciones

La pauta habitual de administración de trastuzumab comienza con una dosis inicial de 4 mg/kg de peso corporal, seguida de dosis de mantenimiento de 2 mg/kg una vez por semana. Aunque es un tratamiento eficaz, su principal efecto adverso es la cardiotoxicidad, que generalmente es reversible y puede manifestarse como palpitaciones, taquicardia o insuficiencia cardíaca ⁽³⁶⁾.

La cardiotoxicidad asociada a trastuzumab se relaciona principalmente con una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y puede aparecer tanto durante el tratamiento como después de finalizarlo. Este riesgo aumenta significativamente cuando el fármaco se utiliza junto con antraciclinas, como la doxorrubicina, debido a su efecto combinado sobre el miocardio ⁽⁴⁹⁾. Por ello, es imprescindible realizar una evaluación cardiológica basal antes de iniciar el tratamiento y un seguimiento periódico de la función cardíaca mediante ecocardiografía o ventriculografía isotópica.

Además, durante la primera infusión pueden presentarse reacciones relacionadas con la administración, como fiebre, escalofríos, disnea o hipotensión, y en casos poco frecuentes, reacciones anafilácticas. Estas reacciones suelen ser leves a moderadas y generalmente se controlan reduciendo la velocidad de infusión o administrando tratamiento sintomático ⁽⁵⁰⁾.

Desde el punto de vista inmunológico, la inmunogenicidad de trastuzumab es baja, pero la aparición de anticuerpos antifármaco puede afectar su eficacia clínica, especialmente en pacientes con respuesta insuficiente o pérdida secundaria del efecto terapéutico. Por esta razón, es recomendable una vigilancia clínica estrecha, integrando la evaluación de la respuesta terapéutica, los niveles séricos del fármaco y la función cardíaca para optimizar la seguridad y el beneficio del tratamiento ⁽⁴²⁾.

Recomendaciones de seguridad

La vía de administración constituye un factor relevante en el desarrollo de anticuerpos antifármaco (ADA). El ensayo clínico fase III HannaH demostró equivalencia terapéutica entre la administración subcutánea (SC) e intravenosa (IV) de trastuzumab; sin embargo, la incidencia de ADA fue significativamente mayor con la vía SC en comparación con la IV (14,6% vs. 7,1%; p = 0,03). Aunque estos anticuerpos no se asociaron a una pérdida clínica significativa de eficacia, su presencia puede afectar la farmacocinética del fármaco, por lo que se recomienda vigilancia clínica en tratamientos prolongados ^{(51, 52)}.

La monitorización de la función cardíaca es una medida esencial antes y durante el tratamiento con trastuzumab, dado su potencial cardiotóxico, especialmente en pacientes con exposición previa a antraciclinas. Las agencias regulatorias recomiendan evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) al inicio del tratamiento y de forma periódica durante su administración, con el fin de detectar de manera temprana una disminución clínicamente significativa de la función cardíaca y prevenir el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva ⁽⁵³⁾.

Diversos estudios clínicos y análisis de farmacovigilancia indican que la cardiotoxicidad asociada a trastuzumab puede presentarse tanto durante como después de la finalización del tratamiento, lo que justifica un seguimiento cardiológico continuado. En este contexto, se ha propuesto la evaluación seriada de FEVI cada tres meses durante la terapia y en el período posterior al tratamiento, particularmente en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares, con el fin de reducir complicaciones a largo plazo ⁽⁵⁴⁾.

Discusión

La inmunogenicidad representa uno de los principales desafíos asociados al uso clínico de los medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica, incluso en aquellos anticuerpos monoclonales altamente humanizados como trastuzumab. Aunque este fármaco ha demostrado un beneficio terapéutico significativo en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, la evidencia revisada pone de manifiesto que la formación de anticuerpos antifármaco (ADA) puede ocurrir y adquirir relevancia clínica en determinados contextos, especialmente en tratamientos prolongados y en poblaciones heterogéneas. Tal como se expone en el manuscrito, la inmunogenicidad puede afectar la farmacocinética del fármaco, favorecer la pérdida secundaria de eficacia y contribuir a la aparición de eventos adversos de origen inmunológico.

Asimismo, se destaca la influencia de factores intrínsecos del producto, como la estructura molecular, la glicosilación y las modificaciones químicas presentes en conjugados anticuerpo-fármaco como trastuzumab emtansina (T-DM1), así como factores extrínsecos relacionados con la vía de administración y el estado inmunológico del paciente. La evidencia presentada respalda que la vía subcutánea se asocia a una mayor incidencia de ADA en comparación con la vía intravenosa, lo que subraya la necesidad de una vigilancia clínica específica. En este contexto, la integración de estrategias de farmacovigilancia e inmunomonitorización resulta esencial para optimizar la seguridad y el beneficio terapéutico de trastuzumab dentro de los sistemas de salud, particularmente en entornos donde su uso se ha incrementado de forma sostenida.

Conclusión

El análisis realizado confirma que la inmunogenicidad constituye un aspecto crítico en el uso seguro y eficaz de los medicamentos biotecnológicos modificadores de la respuesta biológica, incluso en aquellos considerados de baja inmunogenicidad, como trastuzumab. Si bien la evidencia clínica indica que la mayoría de los anticuerpos antifármaco no se asocian de forma inmediata con una pérdida clínicamente significativa de eficacia, su presencia puede influir en la farmacocinética, la respuesta terapéutica y el perfil de seguridad del tratamiento, especialmente en esquemas prolongados o combinados.

Este artículo pone de relieve la necesidad de incorporar la evaluación sistemática de la inmunogenicidad como parte integral de las estrategias de farmacovigilancia, considerando factores como la vía de administración, la duración del tratamiento y las características individuales del paciente. Asimismo, se destaca la importancia de la monitorización cardiológica continua, dada la cardiotoxicidad asociada a trastuzumab, en concordancia con las recomendaciones de las agencias regulatorias internacionales.

En este sentido, la elaboración de una guía de seguridad específica orientada al manejo de la inmunogenicidad asociada a trastuzumab resulta pertinente y necesaria, particularmente en el contexto del sistema de salud panameño. Dicha guía permitiría fortalecer la toma de decisiones clínicas basadas en evidencia, optimizar los resultados terapéuticos y minimizar los riesgos asociados al uso de estos medicamentos de alta complejidad, contribuyendo así al uso racional y seguro de las terapias biotecnológicas en la práctica clínica.

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Sobre los autores

Edith Militza Madrid Castillo. Departamento de Química Medicinal y Farmacognosia, Facultad de Farmacia, Universidad de Panamá, Panamá, Panamá. ORCID: https://orcid.org/0009-0003-0220-9617

Autora de correspondencia:
Edith Militza Madrid Castillo @

Sobre el artículo

Fecha de recepción: 20 de febrero de 2026

Fecha de aceptación: 11 de marzo de 2026

Fecha de publicación: 20 de marzo de 2026

DOI: https://doi.org/10.64396/v21-0080

Conflictos de interés: ninguno

Consentimiento informado: No aplicable

Financiación: ninguna

Declaración ética: Los autores declaran que este trabajo se ha realizado de acuerdo con los principios éticos y las normas internacionales de investigación biomédica, respetando los criterios de confidencialidad, integridad científica y buenas prácticas editoriales.

Autoría y responsabilidad: Todos los autores declaran haber participado activamente en el desarrollo del trabajo, haber revisado y aprobado la versión final del manuscrito y asumir responsabilidad pública por su contenido, conforme a los criterios internacionales de autoría.