Mucormicosis en la práctica clínica: una revisión de literatura actualizada

Mucormicosis en la práctica clínica: una revisión de literatura actualizada

Autor principal: Pablo Murillo Nassar

Vol. XVIII; nº 11; 487

Mucormycosis in Clinical Practice: An Updated Literature Review

Fecha de recepción: 09/05/2023

Fecha de aceptación: 01/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 11 Primera quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 11; 487

Autores:

Pablo Murillo Nassar¹ ; Marianella Gei Alvarado² ; Yerlin Vargas Montero³

1. Médico General, investigador independiente, Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9929-7021
2. Médico General, investigadora independiente, San José, Costa Rica

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0005-4621-8878

3.Médico General, investigadora independiente, San José, Costa Rica

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0006-8029-3000

Resumen

La mucormicosis es una infección fúngica oportunista, potencialmente mortal causada principalmente por los fungi del orden Mucorales. Usualmente se da en pacientes con alguna comorbilidad que afecte al sistema inmune, siendo la más frecuente la diabetes mellitus no controlada adecuadamente. Existen 6 formas principales de presentación clínica, siendo la más frecuente la rino-orbito-cerebral. En los últimos años, esta infección ha aumentado en incidencia debido al COVID-19, sus efectos inflamatorios y tratamientos, especialmente a nivel intrahospitalario. En cuanto al diagnóstico, la historia clínica completa más estudios de imágenes, usualmente tomografía computarizada, son el mejor método para la sospecha diagnóstica oportuna, pero es el cultivo de material extraído del tejido afectado el método que va a confirmar con certeza la patología. El tratamiento, en términos generales, posee 3 pilares principales:  la cirugía dehibridadora, el control de la comorbilidad presente (si es posible) y el tratamiento antifúngico médico agresivo.

Palabras clave: Mucormicosis, Mucorales, rinosinusitis fúngica, inmunodeficiencia

Abstract

Mucormycosis is an opportunistic, potentially fatal fungal infection caused mainly by fungi of the order Mucorales. It usually occurs in patients with some comorbidity affecting the immune system, the most frequent being inadequately controlled diabetes mellitus. There are 6 main forms of clinical presentation, the most frequent being rhino-orbito-cerebral. In recent years, this infection has increased in incidence due to COVID-19, its inflammatory effects and treatments, especially at the in-hospital level. As for diagnosis, a complete clinical history plus imaging studies, usually computed tomography, are the best method for timely diagnostic suspicion, but it is the culture of material extracted from the affected tissue that will confirm the pathology with certainty. Treatment, in general terms, has 3 main pillars: dehibridating surgery, control of present comorbidity (if possible) and aggressive medical antifungal treatment.

Keywords: Mucormycosis, Mucorales, fungal rhinosinusitis, immunodeficiency

Declaración de buenas prácticas clínicas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

La mucormicosis invasiva es una infección fúngica potencialmente mortal que ocurre con mayor frecuencia en pacientes con comorbilidades subyacentes que afectan la función del sistema inmunitario.¹ Posee alta morbilidad y mortalidad. Los mucormicetos pertenecen a la orden Mucorales.²  Rhizopus es el género más común asociado con mucormicosis, seguida de Mucor y Lichtheimia.³

Los mucorales ocupan nichos ambientales que incluyen vegetales en descomposición, frutas con un contenido alto en glucosa, suelo, como parte del “polvo”, estiércol y orificios humanos.⁴

Se han descrito varias formas clínicas de mucormicosis: rino-orbito-cerebral, pulmonar, gastrointestinal, mucocutánea y diseminada.⁴

La incidencia de la Mucormicosis ha ido en aumento, en donde, los principales hospederos en riesgo son los pacientes inmunocomprometidos, entre los que se encuentran aquellos individuos con Diabetes Mellitus (DM), leucemia, cáncer, trasplantados de órganos e inmunosuprimidos por fármacos.⁵

La mucormicosis asociada a COVID-19, invade áreas rinales, occipitales y cerebrales. La razón principal detrás de las infecciones por hongos invasivos se debe al deterioro de los mecanismos de defensa innatos, como el aclaramiento ciliar y la falta de suficiente respuesta inmune linfática contra la invasión fúngica durante la progresión fisiopatológica de la desregulación de  mecanismos inmunes en la dificultad respiratoria aguda relacionada con COVID-19.⁶

Metodología:

Este trabajo corresponde a una revisión bibliográfica descriptiva. Con el fin de recolectar información actualizada acerca de la Mucormicosis, para esta publicación se utilizó información consultada en idioma inglés y español de las bases de datos (pubmed, NEJM, EBSCOHost, Clinical Key, Cochrane, BMJ, UpToDate, ScienceDirect, Scielo, LILACS), disponibles en la plataforma del sistema de bibliotecas de la Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), así como de la Biblioteca Nacional de Salud y Seguridad Social (BINASSS), unidad de información científica de la Caja Costarricense del Seguro Social. También se utilizó la base de datos de uso libre, PubMed.

Criterios de inclusión: se utilizaron los artículos del 2018 al 2023, en inglés y español, tipo revisiones bibliográficas, artículos originales, reportes de caso, revisiones sistemáticas o metaanálisis; que incluyera alguna de las palabras clave o keywords: Mucormicosis, Mucorales, rinosinusitis fúngica, inmunodeficiencia. (así como sus equivalentes en inglés: Mucormycosis, Mucorales, fungal rhinosinusitis, immunodeficiency.

Criterios de exclusión: artículos publicados antes del 2018, idiomas diferentes al inglés o español, e

investigaciones con conflictos de intereses.

Discusión

Epidemiología

El término mucormicosis se utilizó por primera vez en el año 1855 describiendo el primer caso de mucormicosis en un ser humano. En Alemania en el año 1876, Furbringer, descubre el primer caso de mucormicosis pulmonar en un paciente oncológico que presentó infarto hemorrágico pulmonar derecho que constataba hifas fúngicas y esporas.⁷ La mucormicosis a pesar de ser considerada una enfermedad rara, ha presentado un aumento en su incidencia globalmente en las últimas dos décadas.³ Este incremento está relacionado al aumento en el número de casos de pacientes inmunocomprometidos y más recientemente, asociado a la pandemia mundial del COVID-19.

La mayoría de los casos de mucormicosis en el mundo han ocurrido en Europa (34%), Asia (31%), Norte y Sudamérica (28%), África (3%), Australia y Nueva Zelanda (3%)⁷. India es el país que reporta la incidencia más alta, siendo esta 80 veces superior a lo reportado a nivel  mundial.⁸

Factores de riesgo

Dicha enfermedad se ha visto relacionada con distintas condiciones que predisponen a un individuo a la infección. (ver Tabla 1 en la sección de anexos) Algunos de estos factores incluyen: diabetes, neutropenia, trasplante de órganos o células madre, trauma, quemaduras, desórdenes hematológicos, insuficiencia renal, antibioticoterapia de amplio espectro, malnutrición, uso de esteroides, pacientes con diagnóstico de SARS-COV-2 y uso de voriconazol.⁹ Se considera que la mucormicosis en los países desarrollados se presenta sobre todo en los pacientes con neoplasias hematológicas y en los países en desarrollo en los pacientes con diabetes descompensada y secundaria a traumatismos.¹⁰

La mucormicosis es una complicación muy reconocida en los pacientes diabéticos mal controlados; esto relacionado a defectos en la inmunidad innata, particularmente en la quimiotaxis y fagocitosis. Se ha estimado que entre un 27 a un 52 % de los casos de mucormicosis se da en pacientes con diabetes mellitus, principalmente de tipo rino-orbital-cerebral.⁷ Por otra parte, la tríada de SARS-COV-2, terapia esteroidea y diabetes mellitus mal controlada ha contribuido en el aumento de casos de mucormicosis maxilofacial angioinvasiva.⁸ La mayoría de los casos de mucormicosis inducida por COVID-19 se reportaron en la India, esto se ha relacionado al aumento de la población con diabetes mellitus mal controlada. India presenta el segundo mayor número de diabéticos a nivel mundial con alrededor de 65.1 millones de los cuales alrededor del 70% de estos diabéticos no se encuentran controlados.⁶

Etiología y fisiopatología

La mucormicosis en humanos es causada por agentes fúngicos por hongos del orden de los Mucorales, más comúnmente de los géneros Rhizopus (el más común), Mucor y Rhizomucor.¹¹ Otros géneros menos frecuentemente implicados son Cunninghamella, Lichtheimia, Saksenaea y Apophysomyces. Hay que destacar que los Mucorales son los segundos fungis más frecuentemente encontrados en pacientes con malignidad hematológica, trasplante de médula ósea y/o de órganos sólidos, solo por detrás de los Aspergillus.^7,12 Estos organismos causales (y por lo tanto sus esporas) se encuentran de manera libre en la naturaleza, estando el ser humano expuesto a los mismos de manera cotidiana, pero solo produciendo patología de manera oportunista en el ser humano.¹¹  Para entender su curso clínico hay que poseen la característica  de ser angioinvasivos, pudiendo causar trombosis e isquemia de tejidos que invade.^3,7,11

La etiología varía considerablemente entre regiones geográficas, posiblemente relacionadas con los distintos hábitats naturales.¹² Por ejemplo, en países europeos se ven más comúnmente mucormicosis provocadas por Rhizopus spp. (34%), Mucor spp. (19%) y Lichtheimia spp. (19%). Por otra parte en la India están emergiendo nuevos casos por Apophysomyces elegans, A.variabilis y Rhizopus homothallicus.²

El proceso de desarrollo de la mucormicosis en sistema respiratorio inicia con la aspiración/inhalación de las esporas fúngicas. En individuos sanos, los cilios respiratorios movilizan dichas esporas hacia la faringe, donde son deglutidas y además el suero sanguíneo de un paciente “normal” inhibe el crecimiento de los agentes. En individuos con factores de riesgo para la infección se ha observado que usualmente el proceso infeccioso respiratorio inicia en los cornetes nasales o en alvéolos.¹¹

Los organismos del género Rhizopus además poseen una enzima llamada acetona reductasa, la cual les permite prosperar en ambientes altos en glucosa y con pH ácido, lo cual explica la agresividad de la infección en pacientes diabéticos, especialmente en cetoacidosis diabética.¹¹ Además hay que resaltar (como mencionado anteriormente) las propiedades angioinvasivas que poseen los patógenos antes mencionados.³ La proteína “Spore coat” (CotH) que se encuentra en la superficie de las esporas de los mucorales son el principal factor responsable de la capacidad de penetración, disrupción  y daño de células inmunitarias.⁷

Otros mecanismos iniciales para el proceso infeccioso son la deglución de alimentos contaminados con el agente infeccioso, contacto de esporas con una herida ,usualmente cutánea,saltándose así la barrera física que provee la piel y tegumentos.^1,7  Adicionalmente, se han visto de manera muy poco frecuente casos de contagio vía nosocomial, pudiendo haber pequeños brotes intrahospitalarios.^3,7

El uso de quelantes de hierro  (en especial la deferoxamina) y también niveles altos de hierro en sangre se ha observado que aumentan el riesgo y estimulan la velocidad de crecimiento de los agentes etiológicos, traduciéndose en presentaciones sistémicas o agravadas de la infección.¹¹

Más recientemente, el uso de esteroides en el tratamiento, especialmente intrahospitalario, de la COVID-19, ha facilitado la presentación de mucormicosis en dichos pacientes por por el efecto inmunosupresor e hiperglucémico que poseen dichos medicamentos ⁷, además de un posible déficit en los mecanismos inmunitarios innatos, tales como el aclaramiento ciliar, y la respuesta inmune linfática insuficiente en contra de la infección fúngica, concomitante con los problemas inflamatorios asociados al síndrome de distress respiratorio secundario al COVID-19.⁶

A manera de síntesis, la patogenia de la mucormicosis se puede resumir en 2 fases: 1) evadiendo el sistema inmune y sobreviviendo dentro de la célula hospedadora, y 2) perturbación del sistema inmune , aumentando el daño a la célula huésped.⁷

Manifestaciones clínicas

La mucormicosis se caracteriza por infarto y necrosis de los tejidos del huésped como resultado de invasión de la vasculatura por hifas. El ritmo suele ser rápido, pero hay descripciones de infecciones con un curso indolente.¹¹ Las personas con mucormicosis pueden tener diversas manifestaciones clínicas dependiendo del estado inmunitario del huésped, la extensión de la infección y los órganos afectados.¹ La sospecha de mucormicosis requiere una intervención rápida, debido a la naturaleza rápidamente progresiva y destructiva de la infección. El retraso en el inicio de la terapia se asocia con una mayor mortalidad. Las formas clínicas más frecuentes de la mucormicosis son la rino-orbito- cerebral, pulmonar, cutánea y la forma diseminada.¹⁰

Mucormicosis rino-orbito-cerebral: es la presentación clínica más común de la mucormicosis.^1,4,11,12  Es causada más comúnmente por R. oryzae.¹¹

La mucormicosis rino-orbito-cerebral es la presentación más frecuente entre pacientes con diabetes mellitus e hiperglucemia, particularmente con cetoacidosis.¹ Son pocos casos de mucormicosis rino-orbito-cerebral en ausencia de factores de riesgo.¹¹ La infección suele presentarse como sinusitis aguda con fiebre, congestión nasal, secreción nasal purulenta, dolor de cabeza y dolor de los senos paranasales.^1,11 La infección rino-orbito-cerebral por lo general se origina en los senos paranasales, con destrucción ósea y posterior invasión de la órbita, el ojo y el cerebro.^10,13

Las características distintivas de la diseminación más allá de los senos paranasales son la necrosis tisular del paladar que da como resultado escaras, destrucción de los cornetes, tumefacción perinasal, eritema y cianosis de la piel que recubre los senos paranasales y/o la órbita afectados.¹¹ Una escara negra, que resulta de la necrosis de los tejidos después de la invasión vascular por el hongo, puede ser visible en la nariz, paladar o piel que recubre la órbita.¹¹

Los signos de afectación orbitaria incluyen edema periorbitario, proptosis y ceguera. A nivel facial el entumecimiento es frecuente y resulta del infarto de las ramas sensoriales del quinto par craneal.¹¹

La propagación de la infección desde el seno etmoidal al lóbulo frontal produce obnubilación. La propagación desde los senos esfenoidales hasta el seno cavernoso adyacente puede provocar parálisis de los nervios craneales, trombosis del seno y afectación de la arteria carótida.¹¹ La propagación hematógena a otros órganos es rara a menos que el paciente tenga una neoplasia maligna hematológica subyacente con neutropenia.¹¹

Mucormicosis pulmonar: es una infección rápidamente progresiva que ocurre después de la inhalación de esporas en los bronquiolos y alvéolos.¹¹ Se produce infarto y necrosis, la infección puede extenderse a estructuras contiguas, como el mediastino y el corazón o se diseminan por vía hematógena a otros órganos.¹¹ Fiebre, dolor torácico, disnea y hemoptisis (potencialmente masiva y fatal) se ven a menudo, debido a la invasión hifal de los vasos sanguíneos y posterior hemorragia.¹

Las condiciones subyacentes comunes han sido neoplasias malignas hematológicas, el tratamiento con glucocorticoides o deferoxamina y trasplante de órganos sólidos¹; la infección pulmonar es menos común en diabéticos.¹¹

Mucormicosis gastrointestinal: es inusual, puede ocurrir como resultado de la ingestión de esporas, el estómago es el sitio más común, seguido del colon. El íleon y el esófago son sitios raros de afectación.¹¹

Las enfermedades de base de los pacientes con mucormicosis gastrointestinal son  diabetes mellitus, trasplante de órgano sólido, tratamiento con glucocorticoides, prematuridad y/o desnutrición en lactantes.¹¹ La mucormicosis gastrointestinal es la manifestación más común de mucormicosis en recién nacidos, donde conlleva una alta mortalidad.¹³ Los pacientes presentan dolor abdominal y hematemesis.¹¹ Las lesiones gastrointestinales son úlceras necróticas que pueden provocar perforación y peritonitis. El pronóstico para todos los pacientes es malo.¹

Mucormicosis cutánea: se puede observar tanto en pacientes inmunocompetentes como inmunocomprometidos.^1,10 La infección puede permanecer localizada o extendida a estructuras más profundas, incluyendo huesos, músculos, y tendones.¹ La infección de la piel y los tejidos blandos resulta de la inoculación de las esporas en la dermis.¹¹ Casi siempre se asocia con traumatismos o heridas, la entrada de los hongos en la dermis puede resultar de insultos aparentemente inocuos, como el sitio de entrada para un catéter intravenoso, picaduras de araña y sitios de inyección de insulina.¹¹ La infección también se ha asociado con heridas traumáticas contaminadas, apósitos y férulas, quemaduras y heridas quirúrgicas.¹¹ Cuando la infección se asocia con roturas relativamente menores en la piel, el huésped suele tener enfermedades subyacentes como: diabetes mellitus, trasplante de órganos, neutropenia o precocidad.¹¹

La mucormicosis cutánea por lo general aparece como un área única, dolorosa e indurada de celulitis que se convierte en una lesión similar al ectima. Pacientes que han sufrido un traumatismo con una herida abierta que estaba contaminada con esporas pueden desarrollar una necrosis tisular rápidamente progresiva.¹¹

Mucormicosis renal: ocurre a través de la siembra en los riñones durante un episodio de fungemia.¹¹ Casi todos los pacientes con mucormicosis renal aislada tienen factores de riesgo de fungemia, incluido un catéter intravenoso, uso de drogas intravenosas o SIDA.^1,11

Los pacientes con mucormicosis renal suelen presentar dolor en el flanco y fiebre. Puede ser ya sea unilateral o bilateral.¹¹ Se han reportado casos en China e India.¹³

Mucormicosis del SNC: generalmente surge de una infección de los senos paranasales adyacentes .¹¹ La infección es el resultado de la siembra en el cerebro durante un episodio de fungemia, análoga a la afectación renal.¹¹ Dos tercios de los pacientes con mucormicosis aislada del SNC han sido personas que se inyectan drogas que presuntamente han inyectado material contaminado con hongos directamente en la sangre.^1,11 Algunos de los pacientes con mucormicosis aislada del SNC han tenido infección por VIH, sin embargo, no está claro si la infección por el VIH es un factor de riesgo para esta presentación de la enfermedad.¹¹

La mayoría de los pacientes con mucormicosis aislada del SNC se han presentado con letargo y déficits neurológicos focales, la gran mayoría involucrada en los ganglios basales.¹¹ También se ha descrito afectación aislada del lóbulo frontal.¹¹ A menudo se asocia con tasas de mortalidad superiores al 80%.¹⁰

Enfermedad diseminada: la mucormicosis diseminada es rara y ocurre más comúnmente en pacientes gravemente inmunocomprometidos, pacientes quemados, bebés prematuros y personas que han recibido deferoxamina.¹¹ La tasa de mortalidad en pacientes con mucormicosis diseminada es de aproximadamente 96% y es la  presentación que tiene la mortalidad más alta.¹

Diagnóstico

Clínico

La historia clínica es específica para el diagnóstico de mucormicosis.⁹ Los requisitos previos para el diagnóstico de mucormicosis son un alto índice de sospecha, reconocimiento de factores del huésped y evaluación rápida de las manifestaciones clínicas por ejemplo: diplopía en un paciente con diabetes o dolor pleurítico en un huésped neutropénico puede ser un signo de esta infección y debe conducir al uso inmediato de modalidades de imagen y la posterior adquisición de muestras para análisis por histología, microbiología, y métodos moleculares avanzados.²

Carece de sensibilidad y especificidad debido a que otros hongos, como  Aspergillus o Fusarium, pueden producir la misma clínica.² Además, en los países donde la tuberculosis es endémica, las dos infecciones pueden coexistir.²

Hay algunas características que deberían conducir a un mayor índice de sospecha para la mucormicosis pulmonar invasiva, estos incluyen una historia de profilaxis previa con voriconazol o la emergencia de la infección fúngica avanzada en un inmunocomprometido que recibe agentes activos contra Aspergillus pero no mucorales.²

Imágenes

TAC: Se recomienda en pacientes con malignidad hematológica y mucormicosis pulmonar esperada, lo que se muestra es el signo del halo invertido,que es un área de opacidad de vidrio esmerilado rodeada por un anillo de consolidación.¹³ En angiografías también podría estar presente trombosis de vasos sanguíneos.⁴

Otros hallazgos que se documentan en mucormicosis a nivel pulmonar son  múltiples nódulos (≥10)  y derrame pleural.²

Además el TAC se recomienda en pacientes diabéticos con dolor facial, sinusitis, proptosis, oftalmoplejía o amaurosis de diagnóstico reciente. Se recomiendan tomografías computarizadas semanales, particularmente en pacientes inestables.¹³

Las lesiones cavitarias con o sin signos de media luna de aire son inusuales, aunque la cavitación puede ser más común en la mucormicosis asociada a COVID-19.¹¹

Resonancia Magnética: Cuando hay sospecha de mucormicosis a nivel del ojo, cerebro o  datos de sinusitis debido a que presenta una sensibilidad mayor a la del TAC.¹³

Biopsia con aguja fina: se recomienda si hay un diagnóstico potencial de mucormicosis.¹³ Se utiliza en mucormicosis a nivel gastrointestinal, renal y en algunos casos a nivel de SNC.¹¹

Histopatología: Presencia de hifas anchas, no septadas o pauci-septadas con ramificación del ángulo en el tejido afectado con evidencia de invasión tisular.^2,12 La invasión debe mostrarse en cortes de tejido teñidos con hematoxilina-eosina (HE), ácido peryódico de Schiff (PAS), o metenamina-plata de Grocott-Gomori (GMS), o ambos.^10,13 Las hifas de los mucorales tienen un ancho variable de 6 a 16 μm, pero pueden ser de hasta a 25 μm.¹³ Las hifas pueden parecer artificialmente tener tabiques porque el tejido puede doblarse sobre sí mismo durante el procesamiento, lo que puede crear líneas

artificiales que pueden confundirse con tabiques.¹⁰ El ángulo de ramificación de 90° históricamente descrito de Mucorales en el tejido, en comparación con el ángulo de ramificación de 45° de los mohos septados, puede ser difícil de identificar en el tejido debido a las presiones intersticiales ejercidas sobre los hongos por el tejido y las alteraciones en la arquitectura del tejido durante el procesamiento.¹⁰

Obtener un diagnóstico de mucormicosis en la histo-base morfológica es desafiante y la causa más común de diagnóstico morfológico incorrecto es la identificación errónea de Mucorales como Aspergillus spp.^10,13 Se recomienda confirmar el  diagnóstico de mucormicosis en tejido por cultivo o por aplicación de identificación molecular o técnicas in situ.¹³

Cultivo y  microscopía:  Son la piedra angular del diagnóstico de mucormicosis.^2,14 Se recomienda el cultivo de especímenes para el género,identificación de especies y para la susceptibilidad a las pruebas antifúngicas.¹³ Debe evitarse la homogeneización del tejido antes de cultivar. La incubación a 30°C y 37°C por separado es recomendado.¹³ Todos los Mucorales crecen rápidamente (3 a 7 días) en la mayoría de los medios de cultivo de hongos, como el agar Sabouraud y agar dextrosa.²

En la microscopía directa con abrillantadores fluorescentes de muestras clínicas se recomienda centrarse principalmente en la tabicación, ángulo de ramificación y anchura de las hifas.¹³

El uso de métodos estándar para la susceptibilidad a los antifúngicos puede ser clínicamente útil en casos de fracaso del tratamiento.¹³

Métodos de base molecular para la detección directa: se utiliza en ausencia de una prueba estandarizada. Se prefiere material fresco a tejido incrustado en parafina porque la formalina daña el ADN.¹³ Enfoques basados ​​en la reacción en cadena de la polimerasa, se utilizan cada vez más debido a su capacidad para mejorar la detección en los tejidos y, a menudo, ayudar en la identificación a  nivel de  especie, a través de objetivos como el espaciador interno transcrito o ARN ribosómico 18s.¹

Identificación de género y especie: la identificación a nivel de especie es de importancia para mejorar el conocimiento epidemiológico de la enfermedad. El cuadro clínico puede ser diferente dependiendo de la especie.¹³ Además, es importante para la investigación de mucormicosis y brotes relacionados con la atención de la salud.¹³

La identificación molecular es fuertemente apoyada y preferible a la morfológica.¹³

Serologías: Las pruebas serológicas no basadas en cultivos para el diagnóstico de infecciones fúngicas invasivas están actualmente disponibles. Sin embargo, dichos marcadores séricos, incluido el 1,3-beta-D-glucano (BDG) y Aspergillus galactomannan, se derivan de componentes de la pared celular fúngica que no están presentes en Mucorales.¹ Aunque una BDG o galactomannan positiva puede ser sugestivo de infección fúngica con patógenos alternativos a la mucormicosis, estas pruebas no podrán identificar un patógeno específico.¹

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES: Algunos de los diagnósticos diferenciales de mucormicosis son (Ver tabla 2 de anexos): Rinoescleroma, linfomas,mycobacteria cutánea ulcerosa, aspergilosis pulmonar, amebiasis o infarto intestinal, úlcera gástrica, edema hemorrágico agudo de la infancia, pioderma gangrenoso, eritema multiforme, síndrome de Lyell, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico y síndrome de Rowell.¹⁵

Tratamiento

El reconocimiento clínico temprano y el diagnóstico rápido son claves para el manejo de la mucormicosis. Aunque la presentación clínica y las características radiológicas pueden ser sugestivas, debe buscarse un diagnóstico tisular urgente (patología y cultivo) siempre que sea posible.¹

El manejo exitoso de la mucormicosis se basa en un enfoque multimodal, que incluye la administración temprana de agentes antifúngicos en sus dosis óptimas, desbridamiento de todos los tejidos involucrados y la eliminación de factores predisponentes (cuando sea posible) como lo son la hiperglucemia, acidosis metabólica, administración de deferoxamina, administración de drogas inmunosupresoras y la neutropenia.²  La anfotericina B intravenosa, en su formulación lipídica, es la droga de elección para el manejo inicial de la mucormicosis.¹¹

Terapia inicial

La anfotericina B ejerce su actividad antifúngica al unirse a esteroles, preferentemente ergosterol, que proporciona estructura y rigidez a células fúngicas. Si la función de la membrana celular es limitada, la célula fúngica se filtrará, impidiendo así la proliferación de la colonia. Si las concentraciones de fármaco son lo suficientemente altas, la célula fúngica morirá.⁹ Como ya se mencionó anteriormente, la anfotericina B es el medicamento de elección para la terapia inicial, usualmente se utiliza su formulación lipídica ya que con esta se logra una dosis sérica mayor con menos nefrotoxicidad. La dosis inicial utilizada es de 5mg/kg/día de anfotericina B liposomal o del complejo lipídico de anfotericina B, la dosis se podría aumentar a un máximo de 10 mg/kg/día con el objetivo de controlar casos más severos.¹¹

Terapia escalonada

Los triazoles, son la clase más grande de agentes antifúngicos de uso clínico actual; estos ejercen su actividad antifúngica al inhibir la ruta de la 14-α desmetilación del lanosterol en el biosintético de ergosterol. Esto conduce al agotamiento y al reemplazo del ergosterol con 14-α-metilesteroles tóxicos, que alteran la permeabilidad de la membrana fúngica, así como la inhibición de la enzimas de membrana implicadas en la síntesis de la pared celular. De la segunda generación de triazoles, solo el posaconazol e isavuconazol muestran una actividad apreciable contra los Mucorales.⁹

El posaconazol e isavuconazol son azoles de amplio espectro se encuentran en presentación tanto parenteral como oral. Para pacientes que han tenido una adecuada respuesta a la anfotericina B, estos medicamentos pueden ser utilizados como terapia escalonada. La anfotericina B es utilizada hasta que el paciente muestre signos de mejoría clínica , lo cual puede tardar generalmente varias semanas.³

El posaconazol, que presenta una estructura similar al itraconazol, se ha considerado una terapia de segunda línea o de rescate en pacientes intolerantes a la anfotericina B.⁹ Se han visto menos efectos secundarios con el uso de comprimidos de liberación retardada de posaconazol (300 mg cada 12 horas el primer día, luego 300 mg una vez al día) y que son ingeridos con alimentos. No se recomienda el uso de la suspensión oral de posaconazol ya que no es altamente biodisponible y requiere alimentos grasos para su absorción. Se debe comprobar una concentración sérica mínima de posaconazol después de una semana de tratamiento; se sugiere una concentración mínima objetivo >1 mcg/mL, sin embargo, se prefieren niveles más altos para casos más severos.¹¹

Por otra parte, el isavuconazol, con una estructura similar al fluconazol es el único azol aprobado como terapia antifúngica en mucormicosis invasiva. Actualmente se encuentra disponible como una prodroga, sulfato de isavuconazol. La dosis aprobada de este medicamento para mucormicosis invasiva es de 372 mg cada 8 horas por 6 dosis seguido de 372 mg diarios.⁹

Tratamiento quirúrgico

El desbridamiento quirúrgico o la resección de tejido juegan un rol de suma importancia en ciertos pacientes con mucormicosis. Es por esta razón que se deben realizar desbridamientos quirúrgicos de los tejidos involucrados a repetición apenas se tenga el diagnóstico; esto con el fin de mejorar la efectividad de la terapia antifúngica.¹ Se ha observado un aumento en las tasas de supervivencia con el uso conjunto de anfotericina B y desbridamiento de tejidos (supervivencia del 79.6 %) versus el uso de anfotericina B sola (51.7 %).³

En el caso de las mucormicosis rinocerebrales el desbridamiento para remover todo el tejido necrótico algunas veces puede ser desfigurante y puede requerir resección del paladar, cartílago nasal y la órbita. En pacientes con enfermedades pulmonares tempranas se ha visto cura con la realización de lobectomías. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que presentan una enfermedad extendida generalmente no son candidatos a cirugía. Es por esta razón, que en esos casos se debe buscar la manera de revertir el estado de inmunosupresión, optimizar las complicaciones médicos subyacentes y el uso adecuado de la terapia antifúngica.¹¹

Otras terapias

Terapia antifúngica combinada

Se ha propuesto el uso combinado de anfotericina B y caspofungina o posaconazole como terapia de rescate en la mucormicosis, sin embargo, no hay evidencia que apoye el uso de esta terapia combinada como tratamiento de primera línea en la mucormicosis.⁵ Por otra parte, otros agentes antifúngicos como el voriconazol, fluconazol y flucitosina no son efectivos contra los Mucorales.¹¹

Deferasirox

Al contrario con los quelantes de hierro como la deferoxamina, la cual aumenta el riesgo de mucormicosis, otros agentes quelantes de hierro como el deferasirox y la deferiprona no actúan a nivel de los sideróforos por lo cual no producen un aumento en el riesgo de mucormicosis.¹¹ El deferasirox, mejoró la supervivencia en un modelo murino de mucormicosis en un ratón con cetoacidosis diabética y fue eficaz en un paciente con mucormicosis rino-orbital-cerebral refractaria al tratamiento con anfotericina B.³ Sin embargo, no hay estudios suficientes en seres humanos que respalden su uso como tratamiento de primera línea.

Oxígeno hiperbárico

El oxígeno hiperbárico se ha utilizado durante muchos años como tratamiento coadyuvante en casos de mucormicosis. Sin embargo, su mecanismo de acción en la terapia antifúngica no ha sido del todo dilucidado. Se ha visto relación con el aumento de la presión parcial de oxígeno produzca un aumento en los radicales libres de oxígeno, los cuales ejercen un efecto fungicida aumentando de esta forma la fagocitosis neutrofílica y mejorando la angiogénesis.¹

En resumen, existen tres pilares fundamentales en la terapia contra la mucormicosis. En primer lugar, se postula el tratamiento y compensación de la enfermedad base en un ambiente hospitalario. Como segundo pilar, iniciar una terapia antifúngica sistémica, siendo la más ampliamente aceptada la Anfotericina B.Tercero, es la cirugía resectiva, agresiva y precoz, con remoción de todo el tejido infectado y debridación.⁵

Pronóstico

A pesar de un diagnóstico temprano, terapia quirúrgica agresiva y tratamiento médico, el pronóstico de recuperación de mucormicosis es pobre. Una excepción a esto es la mucormicosis cutánea que raramente disemina. Los factores de riesgo independientes para la mortalidad incluyen infección diseminada, insuficiencia renal e infecciones por especies de Cunninghamella, mientras que el uso de cirugía y la administración de cualquier agente antifúngico se asocian con un mejor resultado.¹¹ La mortalidad general asociada a la mucormicosis se ha mantenido elevada (46%) , además se ha observado una mayor mortalidad entre los pacientes con infecciones por Cunninghamella.¹²

En pacientes con mucormicosis rino-orbital-cerebral se determinó que los factores que aumentan la tasa de mortalidad fueron el diagnóstico tardío, la presencia de hemiparesias/hemiplejias, afectación de senos paranasales bilateralmente, leucemia y enfermedad renal. Este subtipo de mucormicosis presenta una tasa de mortalidad entre el 25 y el 62%, con un mejor pronóstico en aquellos pacientes en los que la infección se encuentre confinada a los senos paranasales. En el caso de pacientes con mucormicosis pulmonar su pronóstico es más pobre en comparación con los del tipo rino-orbital-cerebral, con una tasa de mortalidad del 87% aproximadamente; esto ha sido relacionado con la dificultad de acceso y de escisión de los tejidos dañados. Por último, los pacientes con mucormicosis diseminada presentan una tasa de mortalidad entre el 90 y el 100%.¹¹

Es por esta razón que es necesario aumentar la sospecha clínica, contar con los nuevos métodos diagnósticos, los cuales aumentarían la rentabilidad diagnóstica junto con los métodos diagnósticos convencionales como el examen directo y los cultivos para tratar de disminuir la mortalidad por esta enfermedad.¹⁰

Conclusión

Con respecto a la mucormicosis, se puede destacar que es una enfermedad de tipo oportunista, caracterizada por afectar principalmente a pacientes en los cuales su sistema inmune se ha visto comprometido y pacientes con comorbilidades médicas.  En la actualidad uno de los factores de riesgo que han predominado es la infección por el SARS-COV 2. El principal agente causal de mucormicosis es el Rhizopus spp y  la mayor incidencia del mismo se ha dado principalmente en la India.

La mucormicosis se puede clasificar en rino-orbito-cerebral, pulmonar, cutánea, gastrointestinal, renal, de afectación en el SNC y difusa, donde la más frecuente es la rino-orbito-cerebral seguida de la pulmonar y cutánea.

Con respecto al diagnóstico, la historia clínica juega un papel importante, además, el gold standard para detectar infección por mucormicosis es el cultivo del tejido, la histopatología se utiliza frecuentemente pero  requiere confirmación con el cultivo  El estudio por imágenes como el TAC y la Resonancia Magnética se utilizan dependiendo del sitio de infección y ayudan a descartar enfermedad ya sea a nivel  pulmonar, gastrointestinal y SNC.

Es importante tomar en cuenta los principales diagnósticos diferenciales de mucormicosis, esto con el fin de orientarnos hacia el tratamiento adecuado de  la enfermedad.

Para una mejor respuesta al tratamiento de la mucormicosis, es importante tomar en cuenta una sospecha clínica y diagnóstico temprano de la enfermedad. Con respecto a los antifúngicos, el que se utiliza como tratamiento inicial es la anfotericina B, seguido de los triazoles como el posaconazol e isavuconazol. El desbridamiento quirúrgico solo se da en casos en los cuales no hay enfermedad diseminada.

La sospecha clínica, el diagnóstico temprano y un buen tratamiento antifúngico son los pilares fundamentales para disminuir la mortalidad por mucormicosis.

Declaración de Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés a la fecha del envío del manuscrito.

Declaración de Financiamiento: El trabajo se realizó con fines académicos y no contó con ningún tipo de financiamiento externo

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Anexos

Tabla 1. Factores de riesgo para mucormicosis. (Elaboración propia de información tomada de: 3,7)

Diabetes mellitus mal controlada

Cetoacidosis diabética

Malignidad hematológica

Neutropenia

Trasplante de órganos o células madre

Desórdenes autoinmunes

Terapia inmunosupresora

Virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

Quemaduras

Trauma

Diálisis peritoneal

Niveles séricos de hierro aumentados

Malnutrición

Uso de voriconazol

Uso de terapia esteroidea

SARS-COV-2

Tabla 2. Diagnósticos diferenciales de Mucormicosis (Elaboración propia de información tomada de: 15).

Rinoescleroma

Linfomas

Mycobacteria cutánea ulcerosa

Aspergilosis pulmonar

Amebiasis o infarto intestinal

Úlcera gástrica

Edema hemorrágico agudo de la infancia

Pioderma gangrenoso

Eritema multiforme

Sindrome de Lyell

Enfermedad de Behcet

Lupus eritematoso sistémico

Sindrome de Rowell