Psicodélicos y depresión resistente: Una revisión crítica de su potencial terapéutico y evidencias emergentes
Autor principal: Shamir Antonio Sarkis Rojas
Vol. XX; nº 12; 673
Psychedelics and drug-resistant depression: A critical review of their therapeutic potential and emerging evidence
Fecha de recepción: 6 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 16 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 673
Autores:
Shamir Antonio Sarkis Rojas, Médico General, en CM Sanar. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0008-4856-5840. Código Médico: 19078
Marianela Chaves Jiménez, Médico General, en Hospital México. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0006-3102-6416. Código Médico: 18077
Daniela Neira Montero, Médico General, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0000-0003-0189-3085. Código Médico: 19171
Warlan Steven Soto Flores, Médico General, en Hospital San Vicente de Paul. Heredia, Costa Rica. ORCID: 0000-0001-9325-7099. Código Médico: 13112
Roberto Amador Ortega, Médico General, en Hospital Max Terán Valls. Puntarenas, Costa Rica. ORCID: 0009-0005-5651-382X. Código Médico: 16486
Daniela Consumi Cordero, Médico general, Investigadora Independiente. Alajuela, Costa Rica. ORCID: 0000-0003-3655-9343
Resumen
La depresión resistente al tratamiento es un desafío clínico que ha llevado a explorar mecanismos neurobiológicos alternativos a los de los antidepresivos tradicionales. Entre los hallazgos más relevantes destacan los niveles reducidos del factor neurotrófico derivado del cerebro, crucial para la plasticidad neuronal, y el papel de la neuroinflamación y la excitotoxicidad glutamatérgica, que favorecen un entorno neurotóxico responsable de la persistencia de los síntomas. Las terapias actuales, centradas en las vías monoaminérgicas, no abordan estos mecanismos, lo que explica la limitada eficacia en muchos pacientes. Por ello, han surgido nuevas estrategias, como el uso de ketamina, que actúa como antagonista del receptor NMDA, estimulando la neuroplasticidad y ofreciendo efectos antidepresivos rápidos.
En paralelo, los psicodélicos clásicos, como el LSD, la psilocibina y la dimetiltriptamina, destacan por su acción sobre el receptor 5-HT2A y por promover la regeneración sináptica mediante la modulación de rutas intracelulares como mTOR. La ketamina y la MDMA, consideradas psicodélicos atípicos, presentan mecanismos únicos: la primera bloquea el receptor NMDA, mientras la segunda incrementa la liberación de serotonina, dopamina y noradrenalina, facilitando estados de apertura emocional.
Los estudios preclínicos y clínicos han confirmado efectos beneficiosos en la reducción de síntomas depresivos, del consumo de alcohol y opioides, y en la mejora del dolor crónico, aunque persisten interrogantes sobre los mecanismos exactos y los protocolos óptimos. Si bien los datos de seguridad a corto plazo son alentadores, los riesgos psicológicos, legales y éticos exigen regulaciones cuidadas, protocolos clínicos estandarizados y formación profesional especializada para garantizar una integración segura de estas terapias en la práctica clínica.
Palabras clave
Neuroplasticidad, ketamina, psilocibina, serotonina, receptores NMDA, glutamato.
Abstract
Treatment-resistant depression is a clinical challenge that has led to the exploration of alternative neurobiological mechanisms to those of traditional antidepressants. Among the most relevant findings are reduced levels of brain-derived neurotrophic factor, crucial for neuronal plasticity, and the role of neuroinflammation and glutamatergic excitotoxicity, which foster a neurotoxic environment responsible for the persistence of symptoms. Current therapies, focused on monoaminergic pathways, do not address these mechanisms, which explains their limited efficacy in many patients. Therefore, new strategies have emerged, such as the use of ketamine, which acts as an NMDA receptor antagonist, stimulating neuroplasticity and offering rapid antidepressant effects.
In parallel, classic psychedelics, such as LSD, psilocybin, and dimethyltryptamine, stand out for their action on the 5-HT2A receptor and for promoting synaptic regeneration by modulating intracellular pathways such as mTOR. Ketamine and MDMA, considered atypical psychedelics, exhibit unique mechanisms: the former blocks the NMDA receptor, while the latter increases the release of serotonin, dopamine, and norepinephrine, facilitating states of emotional openness.
Preclinical and clinical studies have confirmed beneficial effects in reducing depressive symptoms, reducing alcohol and opioid use, and improving chronic pain, although questions remain regarding the exact mechanisms and optimal protocols. While short-term safety data are encouraging, the psychological, legal, and ethical risks require careful regulation, standardized clinical protocols, and specialized professional training to ensure the safe integration of these therapies into clinical practice.
Keywords
Neuroplasticity, ketamine, psilocybin, serotonin, NMDA receptors, glutamate.
Introducción
La depresión resistente al tratamiento (DRT) es una forma especialmente desafiante del trastorno depresivo mayor (TDM), caracterizada por la falta de respuesta adecuada a al menos dos tratamientos antidepresivos distintos, administrados en dosis y duración apropiadas (1). Esta condición representa una carga significativa tanto para los pacientes como para los sistemas de salud, ya que las intervenciones farmacológicas tradicionales suelen resultar ineficaces. La necesidad de alternativas terapéuticas ha motivado el resurgimiento del interés por enfoques no convencionales, entre ellos el uso de psicodélicos como la psilocibina, cuyas aplicaciones clínicas han sido objeto de creciente atención en las últimas décadas (2).
Según los hallazgos del estudio STAR*D, uno de los ensayos más amplios sobre TDM, la probabilidad de obtener una respuesta terapéutica disminuye progresivamente con cada tratamiento fallido. Después del segundo intento, la tasa de respuesta acumulada se sitúa apenas entre un 50 % y un 60 %, incluso tras cuatro líneas de intervención (1). En consecuencia, la DRT ha emergido como una prioridad clínica, dada su asociación con altos niveles de discapacidad, riesgo suicida y cronificación del cuadro depresivo (2).
En este contexto, los psicodélicos han comenzado a ser reevaluados como alternativas terapéuticas prometedoras. Durante la década de 1950, sustancias como el LSD y la psilocibina fueron introducidas en la práctica psiquiátrica con resultados alentadores en el tratamiento de la ansiedad, la depresión y el alcoholismo (3). Sin embargo, la investigación se vio interrumpida en la década de 1970 por restricciones legales y sociales que limitaron su exploración clínica. En años recientes, con el cambio en el marco regulatorio y una mejor comprensión de sus mecanismos de acción, se ha producido un renacimiento científico centrado en la psilocibina, especialmente por su potencial terapéutico en casos de depresión resistente (4).
Estudios contemporáneos han demostrado que la psilocibina puede inducir efectos antidepresivos rápidos y sostenidos, incluso con una única dosis, en pacientes con DRT. Estos efectos se atribuyen a su acción sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT2A, cuya estimulación se asocia a cambios en la conectividad cerebral, neuroplasticidad y reorganización emocional (5). Esta vía de acción, distinta a la de los antidepresivos convencionales, podría explicar su eficacia en pacientes previamente no respondedores. Además, los protocolos modernos de tratamiento han estandarizado el uso clínico de psilocibina mediante un modelo estructurado que incluye una fase de evaluación, una preparación psicoterapéutica previa, la experiencia psicodélica controlada y una etapa posterior de integración (3).
El objetivo de este trabajo es analizar el potencial terapéutico de los psicodélicos, especialmente la psilocibina, en el tratamiento de la depresión resistente, a partir de la revisión crítica de la literatura científica reciente, evaluando su eficacia, mecanismos de acción, protocolos clínicos aplicados y las implicaciones éticas, regulatorias y clínicas asociadas a su uso en contextos terapéuticos controlados.
Metodología
Para el desarrollo de esta investigación sobre el uso de psicodélicos como terapia emergente en la DRT, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el objetivo de analizar la eficacia clínica de compuestos como la psilocibina, sus mecanismos de acción neurobiológica, la evolución de su uso terapéutico, así como los modelos psicoterapéuticos asociados y sus implicaciones éticas y regulatorias. Esta revisión incluyó aspectos clave como la definición y prevalencia de la DRT, la historia clínica del uso de psicodélicos en psiquiatría, la evidencia empírica reciente sobre su efectividad y seguridad, y los protocolos contemporáneos de administración terapéutica.
Para garantizar la calidad y relevancia del material seleccionado, se consultaron bases de datos científicas reconocidas como PubMed, Scopus y Web ofScience, debido a su rigor metodológico y amplia cobertura en áreas de psiquiatría, neurociencia y psicofarmacología. Se aplicaron estrictos criterios de inclusión y exclusión: se incluyeron únicamente estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que evaluaran el uso de psicodélicos en poblaciones con diagnóstico clínico de DRT, reportaran resultados clínicos y estuvieran sometidos a revisión por pares. Se excluyeron artículos duplicados, con datos incompletos o centrados exclusivamente en modelos preclínicos. Se utilizaron palabras clave como: Neuroplasticidad, ketamina, psilocibina, serotonina, receptores NMDA, glutamato.
La búsqueda inicial identificó 31 fuentes relevantes, entre las cuales se incluyeron ensayos clínicos controlados, revisiones sistemáticas, estudios de seguimiento y documentos de organismos internacionales sobre el marco ético y regulatorio. A partir de estas fuentes, se llevó a cabo un análisis detallado para identificar los protocolos de administración más efectivos, las fases del tratamiento, los criterios de selección de pacientes, y los hallazgos neurobiológicos relacionados con la acción de los psicodélicos.
El análisis se desarrolló mediante un enfoque cualitativo y comparativo, organizando los hallazgos en categorías temáticas. Esto permitió identificar patrones clínicos en la respuesta a la psilocibina, explorar los beneficios terapéuticos en contextos controlados y reconocer los retos éticos y metodológicos que aún enfrenta esta línea de tratamiento. Este enfoque integral brinda una visión estructurada del estado actual del conocimiento sobre el uso de psicodélicos en la DRT, destacando oportunidades para futuras investigaciones clínicas y su posible integración segura en la práctica psiquiátrica contemporánea.
Fundamentos neurobiológicos de la depresión resistente
La DRT se ha vinculado con diversas alteraciones neurobiológicas, entre las que destaca la desregulación de los factores neurotróficos. Uno de los más estudiados es el factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), cuya función es fundamental para la plasticidad sináptica, la neurogénesis y la supervivencia neuronal. Niveles reducidos de FNDC se han observado en pacientes con DRT, lo que sugiere que esta disfunción podría desempeñar un papel central en la fisiopatología del trastorno (6).
Además, la evidencia actual señala que la neuroinflamación y la excitotoxicidad glutamatérgica también contribuyen de manera significativa a la persistencia de los síntomas depresivos. En este contexto, neurotransmisores como el glutamato y el ácido gamma-aminobutírico (GABA) han cobrado importancia en la comprensión de la DRT. Un exceso de glutamato, combinado con una disfunción en la inhibición mediada por GABA, favorece un entorno neurotóxico que deteriora las redes neuronales responsables de la regulación emocional (7).
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en la DRT incluyen, entonces, un desequilibrio entre la excitación glutamatérgica y la inhibición gabaérgica. Esta alteración ha llevado a investigar el papel terapéutico del antagonismo del receptor NMDA, dado que su bloqueo puede reducir la excitotoxicidad y favorecer la plasticidad sináptica (8). Por otro lado, la neuroinflamación ha sido identificada como un factor mantenedor del estado depresivo, evidenciado por niveles elevados de citoquinas proinflamatorias en pacientes con DRT, lo cual contribuye al deterioro funcional del sistema nervioso central (7).
Las limitaciones de los tratamientos antidepresivos convencionales se explican, en gran parte, porque estos actúan principalmente sobre las vías monoaminérgicas (serotonina, noradrenalina y dopamina), sin intervenir directamente en los procesos neuroinflamatorios o en los mecanismos de plasticidad sináptica alterados. Este enfoque restringido deja sin abordar componentes fisiopatológicos esenciales de la DRT, lo que explica la alta tasa de no respuesta a los fármacos tradicionales (6; 9). Aunque la terapia electroconvulsiva (TEC) ha demostrado ser efectiva en algunos casos de DRT, su uso generalizado se ve limitado por la falta de comprensión completa de sus mecanismos y la posibilidad de efectos secundarios cognitivos (10).
Estas limitaciones han impulsado el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a objetivos neurobiológicos alternativos. En este sentido, la ketamina y su enantiómero esketamina han demostrado efectos antidepresivos rápidos, gracias a su acción como antagonistas del receptor NMDA. Estos compuestos no solo modulan la actividad glutamatérgica, sino que también estimulan la liberación de FNDC, favoreciendo procesos de neuroplasticidad que pueden revertir algunas de las alteraciones observadas en la DRT (6; 8).
Además, se han comenzado a explorar terapias basadas en la modulación del sistema GABAérgico y en el uso de análogos de neuroesteroides, con el fin de restaurar el equilibrio neuroquímico en pacientes con DRT. Estas aproximaciones abren nuevas posibilidades para el tratamiento de la depresión resistente, al centrarse en mecanismos que hasta hace poco no eran considerados prioritarios dentro del modelo terapéutico tradicional (8).
Psicodélicos clásicos y emergentes; definición y clasificación
Los psicodélicos, tanto clásicos como atípicos, han cobrado creciente relevancia en la investigación psiquiátrica contemporánea debido a sus mecanismos neurobiológicos únicos y su potencial terapéutico en trastornos como la depresión resistente y el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Entre los psicodélicos clásicos se encuentran compuestos como el LSD, la psilocibina y la dimetiltriptamina (DMT), todos ellos caracterizados por su acción principal sobre el sistema serotoninérgico. Estas sustancias actúan como agonistas del receptor 5-HT2A, una vía neuroquímica fundamental en la mediación de sus efectos alucinógenos y en la alteración transitoria del estado de conciencia (3; 11).
Además de su efecto sobre los receptores serotoninérgicos, los psicodélicos clásicos tienen un impacto significativo sobre la neuroplasticidad. Estudios recientes han demostrado que su uso promueve la modulación de vías intracelulares relacionadas con el FNDC y con el complejo mTOR (objetivo de la rapamicina en mamíferos), dos elementos clave en los procesos de regeneración sináptica y remodelación neuronal. Esta estimulación de la neuroplasticidad ha sido propuesta como uno de los mecanismos centrales detrás de los efectos antidepresivos sostenidos que se han observado tras su administración en contextos clínicos controlados (12).
Dentro de este grupo, la DMT presenta particularidades farmacológicas que la distinguen de otros psicodélicos clásicos. Además de su afinidad por el receptor 5-HT2A, también interactúa con los receptores sigma-1, implicados en la regulación de procesos neuroprotectores, así como con receptores intracelulares que amplifican sus efectos psicodélicos. Esta combinación contribuye tanto a la intensidad subjetiva de sus efectos como a su rápida acción y ausencia de tolerancia, lo cual ha despertado interés en su posible aplicación clínica (13).
Por otro lado, los psicodélicos atípicos como la ketamina y la MDMA actúan a través de mecanismos diferentes, pero también han mostrado efectos terapéuticos prometedores. La ketamina, a diferencia de los psicodélicos clásicos, ejerce su acción principal como antagonista del receptor NMDA, bloqueando la señalización glutamatérgica excesiva. Esta inhibición estimula una liberación secundaria de glutamato, lo que activa la vía mTOR y favorece un incremento rápido en la plasticidad sináptica. Este mecanismo explica en parte los efectos antidepresivos de inicio rápido que se han observado tras su administración, incluso en pacientes con depresión resistente (12).
La MDMA, por su parte, no produce alucinaciones, pero sí altera de forma significativa el estado emocional mediante la liberación masiva de serotonina, acompañada de un aumento de dopamina y norepinefrina. Esta combinación genera un estado de apertura emocional y empatía, lo que ha sido aprovechado en contextos de psicoterapia asistida, especialmente en el tratamiento del TEPT, donde se ha evidenciado una reducción significativa en la intensidad de los síntomas después de sesiones controladas con MDMA (12).
A nivel neuroquímico, tanto los psicodélicos clásicos como los atípicos actúan sobre el sistema serotoninérgico, aunque a través de mecanismos diferentes. Mientras que los primeros actúan principalmente como agonistas directos del receptor 5-HT2A, los segundos, como la MDMA, inducen una liberación masiva de serotonina que modifica la neurotransmisión de manera indirecta. En paralelo, el sistema glutamatérgico también se ha revelado como un componente central, especialmente en el caso de la ketamina, cuya acción sobre los receptores NMDA ha revolucionado la comprensión de los tratamientos rápidos para la depresión (12).
Evidencia preclínica y clínica del uso de psicodélicos
Los estudios preclínicos en modelos animales han aportado evidencia relevante sobre el potencial terapéutico de los psicodélicos en diferentes contextos clínicos. Se ha observado que compuestos como el 18-metoxicoronaridina (18-MC), la ibogaína y la ketamina pueden reducir la autoadministración de opioides y aliviar los síntomas de abstinencia en modelos animales diseñados para simular el trastorno por consumo de opioides. Sin embargo, algunos de estos estudios han reportado resultados mixtos, ya que en ciertos experimentos no se observaron mejoras significativas respecto a los grupos control, lo que subraya la necesidad de profundizar en los mecanismos farmacológicos implicados y ajustar los modelos preclínicos para reflejar mejor las complejidades humanas (14).
En el caso del trastorno depresivo mayor, los modelos animales han permitido evaluar los efectos antidepresivos de acción rápida de diversos psicodélicos. Estos estudios han resaltado que, además de comprender los mecanismos moleculares y de neuroplasticidad implicados, es crucial considerar factores como las diferencias entre sexos en la respuesta al tratamiento, dado que se han observado variaciones relevantes en los efectos farmacológicos entre animales machos y hembras (15). Por otro lado, la psilocibina ha sido estudiada por su potencial como agente antinociceptivo en modelos animales de dolor crónico. Los resultados sugieren que este compuesto no solo actúa sobre los componentes sensoriales del dolor, sino también sobre los aspectos emocionales y afectivos asociados, lo que abre una ventana prometedora para su aplicación en el manejo integral del dolor persistente (16).
En paralelo, los ensayos clínicos en humanos han proporcionado evidencia cada vez más robusta sobre el potencial terapéutico de los psicodélicos. La ketamina ha sido ampliamente validada como un tratamiento eficaz para la depresión resistente, y estudios recientes han comenzado a consolidar la evidencia sobre los efectos terapéuticos de la psilocibina y el LSD. Estos psicodélicos parecen actuar modulando la conectividad cerebral, especialmente en regiones relacionadas con la autopercepción y la regulación emocional, lo que podría explicar los efectos rápidos y sostenidos observados en síntomas depresivos (17). Además, investigaciones recientes en humanos han demostrado que la psilocibina podría tener un papel relevante en la reducción del consumo de alcohol. Aunque los resultados son alentadores, persisten limitaciones metodológicas, como el reducido tamaño de las muestras y la ausencia de grupos de control bien definidos, lo que impone la necesidad de realizar ensayos clínicos más amplios y rigurosos para confirmar estos hallazgos (18).
En conjunto, los estudios preclínicos y clínicos sugieren que los psicodélicos tienen el potencial de reducir y, en algunos casos, inducir la remisión de los síntomas en trastornos como la depresión, el trastorno por consumo de opioides y el trastorno por consumo de alcohol. No obstante, los mecanismos exactos de acción, así como los protocolos óptimos de administración, permanecen en investigación. Esto subraya la importancia de continuar con estudios cuidadosamente diseñados que permitan clarificar las vías neurobiológicas implicadas y establecer pautas terapéuticas seguras y eficaces para la integración de los psicodélicos en la práctica clínica (15; 18).
Seguridad, efectos adversos y consideraciones éticas
El perfil de seguridad de los psicodélicos, tanto a corto como a largo plazo, ha sido objeto de un creciente interés científico a medida que su uso terapéutico gana popularidad en el tratamiento de condiciones como la depresión resistente y el trastorno por consumo de sustancias. Los ensayos clínicos controlados a corto plazo han mostrado consistentemente que, cuando se administran en entornos clínicos supervisados, los psicodélicos son generalmente seguros. Los efectos adversos más comúnmente reportados incluyen síntomas transitorios, como dolores de cabeza, que suelen resolverse sin necesidad de intervención médica específica (19; 20). Sin embargo, la evidencia sobre la seguridad a largo plazo sigue siendo limitada, y aún no se comprende por completo el impacto del uso repetido o prolongado de estas sustancias. Esta laguna en el conocimiento resalta la importancia de realizar investigaciones longitudinales rigurosas que permitan evaluar los riesgos potenciales asociados al uso continuado de psicodélicos (21; 22).
Además de los aspectos físicos, los psicodélicos presentan riesgos psicológicos particulares debido a la intensidad de las experiencias subjetivas que inducen. Durante las sesiones terapéuticas, los pacientes pueden experimentar episodios de ansiedad, miedo o confusión transitorios, incluso en un contexto clínico cuidadosamente supervisado (22). Aunque estos efectos suelen ser manejables, existe un pequeño pero significativo riesgo de reacciones adversas, como mareos y cefaleas, lo que subraya la importancia de la monitorización constante y del acompañamiento psicológico durante todo el proceso terapéutico (20).
Más allá de las consideraciones médicas, el uso terapéutico de los psicodélicos está profundamente entrelazado con desafíos legales, bioéticos y de control clínico. Uno de los principales retos es la necesidad de revisar los marcos regulatorios actuales, que en muchos países todavía consideran estas sustancias como ilegales, lo que limita su investigación y aplicación clínica. La despenalización y regulación cuidadosa del uso terapéutico son esenciales para garantizar que las intervenciones se realicen en condiciones seguras, controladas y basadas en evidencia científica (23). Desde una perspectiva bioética, es fundamental asegurar el consentimiento informado de los pacientes, proporcionar apoyo psicológico antes, durante y después de las sesiones, y diseñar protocolos que minimicen el riesgo de uso indebido de los psicodélicos fuera del ámbito clínico. Estos elementos no solo protegen al paciente, sino que también contribuyen a construir una base de confianza pública y profesional que permita la integración responsable de los psicodélicos en la práctica médica moderna (21; 22).
Psicoterapia asistida con psicodélicos
El papel del terapeuta en la psicoterapia asistida por psicodélicos (PAP) es fundamental, ya que no solo actúa como guía durante las sesiones, sino que también garantiza la seguridad física y emocional del paciente y facilita la integración de los conocimientos y experiencias adquiridos durante el proceso terapéutico. La presencia del terapeuta se convierte en un ancla esencial, ayudando al paciente a navegar por las intensas vivencias emocionales y perceptivas que suelen surgir bajo los efectos de los psicodélicos. Esta figura no es meramente un observador clínico, sino un acompañante activo que proporciona contención, dirección y apoyo psicológico antes, durante y después de cada sesión (24; 25).
Además del rol del terapeuta, dos conceptos clave el «conjunto» y el «entorno» tienen un impacto determinante en los resultados terapéuticos. El «conjunto» se refiere a la mentalidad del paciente, incluyendo sus expectativas, estado emocional y disposición general, mientras que el «entorno» hace referencia al espacio físico y social en el que se desarrolla la experiencia, abarcando desde el ambiente clínico hasta las relaciones interpersonales presentes (26; 27). Ambos factores son cruciales para moldear la calidad de la experiencia psicodélica y maximizar sus beneficios terapéuticos. Cabe destacar que, en las prácticas curativas tradicionales, estos elementos suelen reforzarse mediante rituales comunitarios, lo que resalta la importancia del contexto cultural. Aunque es difícil replicar plenamente este marco en los entornos clínicos occidentales, los protocolos de PAP actuales intentan incorporar aspectos del «set and setting» para optimizar los resultados (26).
Cuando se compara la PAP con la monoterapia farmacológica convencional, surgen diferencias fundamentales en el enfoque terapéutico. Mientras que la monoterapia farmacológica se centra casi exclusivamente en los efectos bioquímicos del fármaco sobre el sistema nervioso, la PAP destaca por su naturaleza interactiva, integrando la acción psicofarmacológica del compuesto con intervenciones psicoterapéuticas guiadas y un cuidadoso diseño del entorno terapéutico (25). Este enfoque sinérgico, que combina factores biológicos, psicológicos y culturales, permite abordar de forma más holística los problemas de salud mental (24).
La teoría de los factores comunes aporta una explicación adicional al éxito potencial de la PAP, al señalar que componentes transversales, como la relación terapéutica, la expectativa de mejora y el valor ritual del proceso, contribuyen significativamente a los resultados clínicos positivos. Estos elementos, ausentes en la mayoría de las intervenciones farmacológicas convencionales, podrían explicar en parte por qué los enfoques asistidos por psicodélicos generan respuestas terapéuticas tan rápidas y profundas. La PAP, al integrar estas dimensiones humanas y contextuales, ofrece así una vía innovadora que va más allá del simple ajuste neuroquímico, abriendo el camino hacia tratamientos más completos y personalizados para la depresión resistente y otros trastornos psiquiátricos (27).
Barreras para la implementación clínica
La regulación y las políticas de salud pública en torno al uso de psicodélicos están en un momento de transformación, marcado por un creciente interés científico y clínico, pero también por numerosos desafíos. Organismos reguladores como la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos se encuentran en las etapas iniciales de formalizar el uso de sustancias psicodélicas, particularmente la psilocibina, para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. Aunque estos avances representan un cambio significativo en el abordaje de la salud mental, el proceso regulatorio es complejo y aún enfrenta muchas barreras legales y sociales (28).
Un caso destacado es Australia, donde la Administración de Productos Terapéuticos ha aprobado el uso de la psilocibina específicamente para la depresión resistente, estableciendo así un precedente que podría influir en otras jurisdicciones a nivel internacional (3). Sin embargo, a pesar de este progreso, los obstáculos legales persisten, ya que en muchas regiones del mundo los psicodélicos siguen estando clasificados como sustancias ilícitas. Esta situación legal restrictiva no solo limita las oportunidades para su uso clínico controlado, sino que también ralentiza la investigación y dificulta el desarrollo de programas terapéuticos efectivos (29).
La accesibilidad a las terapias basadas en psicodélicos está estrechamente vinculada a este contexto legal. Actualmente, su uso se encuentra restringido a prescriptores autorizados y, en la mayoría de los casos, solo para indicaciones específicas, lo que limita su disponibilidad para un número significativo de pacientes que podrían beneficiarse de estas terapias (3). Además, el estigma social asociado a los psicodélicos resultado de décadas de asociación con el consumo recreativo de drogas y la cultura contracultural continúa siendo un obstáculo para su plena aceptación dentro del ámbito médico y psiquiátrico. Este estigma no solo afecta la percepción pública, sino que también influye en la disposición de algunos profesionales de la salud para adoptar estas terapias innovadoras (18).
Otro desafío crítico es la falta de protocolos clínicos estandarizados y de formación profesional especializada. Para garantizar una administración segura y eficaz de las terapias psicodélicas, es fundamental desarrollar marcos clínicos sólidos que incluyan guías prácticas, estándares éticos y programas de capacitación para terapeutas y médicos (30). En este sentido, Alemania está avanzando en la creación de marcos regulatorios y éticos robustos, así como en programas de formación diseñados específicamente para apoyar la integración segura de la terapia asistida con psicodélicos en los sistemas de salud. Este enfoque podría convertirse en un modelo de referencia para otros países que buscan incorporar estas intervenciones en sus políticas de salud mental (31).
Conclusiones
El estudio de los fundamentos neurobiológicos de la depresión resistente al tratamiento ha revelado que los desequilibrios en la neuroplasticidad, la neuroinflamación y la excitotoxicidad glutamatérgica son componentes centrales que no son abordados por los antidepresivos convencionales. Estos hallazgos explican en parte por qué muchos pacientes no responden a los tratamientos habituales y subrayan la importancia de buscar enfoques terapéuticos que actúen más allá de las rutas monoaminérgicas. Las investigaciones actuales han identificado en sustancias como la ketamina, los psicodélicos clásicos y atípicos, una oportunidad para modular estos sistemas de manera más amplia, estimulando mecanismos de regeneración sináptica que pueden revertir alteraciones profundas relacionadas con la resistencia farmacológica.
La evidencia preclínica y clínica reunida hasta la fecha sugiere que los psicodélicos no solo ofrecen efectos antidepresivos rápidos, sino que también muestran potencial para reducir el consumo de alcohol, opioides y otros comportamientos adictivos. Sin embargo, los estudios presentan limitaciones metodológicas, como el tamaño reducido de las muestras y la falta de grupos control adecuados, lo que exige diseñar ensayos clínicos más sólidos y amplios. Además, resulta esencial investigar con mayor detalle los mecanismos farmacológicos precisos, ya que un entendimiento incompleto de las vías implicadas podría dificultar la optimización de protocolos terapéuticos y la personalización del tratamiento según las características del paciente.
A pesar del entusiasmo por el uso de psicodélicos en psiquiatría, su integración en la práctica clínica enfrenta barreras legales, éticas y sociales importantes. Las regulaciones actuales limitan su accesibilidad, y el estigma asociado al uso recreativo dificulta su aceptación en entornos médicos. Además, la falta de protocolos clínicos estandarizados y de formación específica para los profesionales plantea riesgos que podrían comprometer la seguridad de los pacientes. Para avanzar hacia una implementación responsable, es indispensable desarrollar marcos regulatorios claros, programas de formación y protocolos éticos que aseguren un uso seguro, supervisado y basado en la mejor evidencia científica disponible.
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Declaración de buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.