Recomendaciones actuales en trombocitopenia inmune primaria (PTI)

Recomendaciones actuales en trombocitopenia inmune primaria (PTI)

Autora principal: María del Mar Moles Guerrero

Vol. XX; nº 05; 162

Primary immune thrombocytopenia (ITP): overview and advances

Fecha de recepción: 22/01/2025

Fecha de aceptación: 03/03/2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 05 Primera quincena de Marzo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 05; 162

Autores: María del Mar Moles Guerrero, Victoria Murillo Cortés, Laura Pérez Abad, Juan Vallejo Grijalba, Juan Ramón y Cajal Calvo, Enrique Díaz Gordo.

Hospital Clínico Lozano Blesa, Zaragoza. España.

RESUMEN. La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es un trastorno adquirido autoinmune, definido según el consenso del Grupo de trabajo Internacional de PTI (ITP International Working Group –ITP IWG–) como un recuento de plaquetas menor a 100 × 10⁹/L en ausencia de otras causas que puedan asociarse a trombocitopenia. Su incidencia es de aproximadamente 2-4 casos por 100.000 habitantes por año, tanto en adultos como en niños.  Su distribución en los adultos presenta dos picos de incidencia; uno en jóvenes, con predominio en mujeres, y otro en mayores de 60 años con una distribución por sexo en esta edad similar. Aunque la enfermedad suele tener un curso crónico, se ha observado, especialmente en niños, que puede presentarse como un episodio autolimitado, en el cual el recuento plaquetario se recupera al finalizar el tratamiento o incluso sin requerirlo, generalmente dentro de los primeros seis meses.Definimos la PTI como una enfermedad multifactorial debida a una destrucción plaquetaria acelerada junto con una disminución en su producción. Aunque su fisiopatología aún no se conoce con exactitud, se ha asociado con la presencia de estímulos adquiridos, o en otras ocasiones secundaria a infecciones víricas o afecciones sistémicas, como pueden ser enfermedades autoinmunes o neoplasias linfoides. Estos nuevos avances en el conocimiento de la fisiopatología han permitido la incorporación de nuevas terapias de tratamiento, como los agonistas del receptor de la trombopoyetina permitiendo un mayor control y aumentando la calidad de vida de estos pacientes.

Palabras clave: Autoinmunidad, Trombocitopenia, PTI, Trombocitopenia refractaria inmune.

ABSTRACT: Primary immune thrombocytopenia (ITP) is an acquired autoimmune disorder, defined by the ITP International Working Group (ITP IWG) as a platelet count below 100 × 10⁹/L in the absence of other identifiable causes of thrombocytopenia. The incidence of ITP is approximately 2–4 cases per 100,000 individuals annually, affecting both adults and children. In adults, the incidence shows two peaks: one in younger individuals, with a higher prevalence among women, and another in those over 60 years of age, where the gender distribution is similar. While the disease often follows a chronic course, it has been observed, particularly in children, that it can manifest as a self-limited episode. In these cases, platelet counts return to normal either after completing treatment or, in some instances, without treatment, typically within the first six months. ITP is understood as a multifactorial disease caused by accelerated platelet destruction combined with reduced platelet production. Although its exact pathophysiology remains unclear, it has been linked to acquired triggers or, in some cases, secondary to viral infections or systemic conditions such as autoimmune diseases or lymphoid neoplasms. Recent advances in understanding the disease’s pathophysiology have led to the development of new therapeutic options, such as thrombopoietin receptor agonists, which have significantly improved disease management and enhanced the quality of life for patients.

KEYWORDS: Autoimmunity; Thrombocytopenia, ITP, refractory immune thrombocytopenia

Los autores de este manuscrito declaran que: Todas han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

INTRODUCCIÓN:

La trombocitopenia inmune primaria es una entidad de baja incidencia. Su gran variabilidad y respuesta al tratamiento ha dificultado su manejo precisando de un abordaje individual.  En los últimos años; gracias a la llegada de los agentes estimulantes de la trombopoyetina se ha conseguido un mejor control permitiendo mantener la cifra plaquetar dentro del rango de seguridad.

Actualmente se define como una enfermedad multifactorial cuyo mecanismo fisiopatológico no se conoce con exactitud. Se ha demostrado que existe una desregulación del sistema inmune que conlleva la destrucción plaquetar acelerada. Se produce una pérdida de tolerancia inmunológica, dando lugar a un reconocimiento anormal de los antígenos plaquetarios y una posterior activación de las células T y B. Los linfocitos B comienzan a producir autoanticuerpos contra las glicoproteínas plaquetarias, GPIIb/IIIa y el GPIb, siendo fagocitadas por los macrófagos, que a su vez activan el complemento aumentando la actividad de las células T citotóxicas. Al mismo tiempo, los autoanticuerpos interfieren sobre los megacariocitos, disminuyendo los niveles de trombopoyetina y por tanto la producción de plaquetas.

DIAGNÓSTICO:

La forma de presentación más frecuente es en forma de sangrado, la mayoría cutáneos o mucosos (epistaxis, equimosis) sobre todo en paciente con una cifra de plaquetas menor a 20 × 10⁹/L. El fenotipo hemorrágico es muy variable ya que existen pacientes sin exteriorización de sangrado a pesar de recuentros muy bajos, incluso por debajo de 10 × 10⁹/L plaquetas.

El sangrado a otro nivel; como de órganos internos, articular o cerebral es muy infrecuente, y suele ocurrir solo en aquellos pacientes que presentan factores predisponentes. Contrariamente, aunque la incidencia de trombosis es muy baja, se ha descrito un riesgo ligeramente mayor en estos pacientes.

Otros síntomas asociados: generalmente los pacientes relatan la presencia de astenia moderada con limitación en algún caso de sus actividades en la vida diaria. Es frecuente encontrar trastornos depresivos o deterioros cognitivos leves. Al mismo tiempo, independientemente del uso de corticoides u otros tratamientos administrados, se ha evidenciado un aumento de las infecciones. La presencia de alteraciones tiroideas de tipo autoinmune también ha sido descrita.

No se conoce ninguna prueba patognomónica ni definitoria de esta enfermedad, siendo un diagnóstico de exclusión de otras causas de trombocitopenia, como las enumeradas a continuación.

1. Enfermedades medulares: Leucemia, linfomas, síndrome mielodisplásico, aplasia medular, mielofibrosis.
2. Enfermedad hepática : Cirrosis o hipertensión portal. Esplenomegalia.
3. Infecciones víricas: Virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B (VIH, VHC, VHB).
4. Trastornos autoinmunes o inmunodeficiencias: como Lupus eritematoso sistemico, síndromes linfoproliferativos autoinmunes, o secundarios a transplante de médula ósea.
5. Trombocitopenia hereditaria
6. Farmacológica como, por ejemplo: heparina, inhibidores de PD-1, valproato…
7. Exposición a tóxicos: Consumo excesivo de alcohol, exposición a productos ambientales tóxicos o algunos productos de herboristería.
9. Vacunas
10. Transfusiones recientes: púrpura transfusional.
11. Microangiopatías como la purpura trombótica trombocitopénica ( PTT), síndrome hemolítico urémico ( SHU) o incluso en caso de coagulación intravascular diseminada ( CID)
12. Déficit de hierro, déficit de b12 o folato.
13. Otros: Hemangiomas gigantes, aneurisma, embolia pulmonar masiva, hiper o hipotiroidismo, trombocitopenias hereditarias.

Dependiendo del tiempo transcurrido desde el diagnóstico, se clasifica la PTI en tres entidades:

1. Recién diagnóstico: los primeros 3 meses.
2. Persistente: desde 3 a 12 meses.
3. Crónica: más de 12 meses.

Exámenes complementarios.

En todos los casos, al diagnóstico se debe realizar una analítica completa, incluyendo hemograma con reticulocitos, asi como un estudio de la morfología en sangre periférica. Hemos de saber que el estudio medular únicamente se realizará en casos específicos. Dentro de los exámenes recomendados se encuentran:

• Serologías VIH, VHB, VHC, CMV, VEB y parvovirus.
• Inmunoglobulinas.
• Test de Coombs directo.
• Estudio de autoinmunidad: ANA, Anticuerpos antitiroideos y función tiroidea. Anticuerpos antifosfolípidos y anti-glicoproteínas.
• Helicobacter pylori, en aquellos casos sintomáticos.
• Grupo sanguíneo y Rh.
• Test de embarazo.

TRATAMIENTO:

El objetivo del tratamiento es el cese de la hemorragia y la prevención del sangrado.  En aquellos pacientes que presenten un sangrado grave y/o trombocitopenia grave el tratamiento debe ser inmediato con la administración de Inmunoglobulinas IV y corticoesteroides. El efecto de este tratamiento es rápido, entre uno a siete días, aunque debemos de saber que no se debe de prolongar en el tiempo, siendo su uso limitado.

En el resto de los casos la decisión para iniciar el tratamiento debe ser individualizada.  El objetivo principal, como hemos comentado anteriormente es evitar o revertir la hemorragia consiguiendo mantener un recuento de plaquetas que sea seguro y más o menos estable. De esta forma la mayor parte de las guías clínicas recomiendan tratar a aquellos pacientes con una cifra de plaquetas menor de 20 × 10⁹/L, iniciándose por encima de esa cifra solo en casos muy seleccionados, como ante la presencia de sangrado activo y /o factores de riesgo (realización de técnicas invasivas, necesidad de cirugía, necesidad de anticoagulación o asociación de disfunción plaquetar).

Tratamiento de primera línea:

1. Los corticoides sistémicos son el tratamiento de elección. Se recomienda especialmente el uso de prednisona o dexametasona.

En cuanto a la prednisona la dosis inicial es de 1 mg/kg/día, sin sobrepasar la dosis total de 80 mg al día. Este tratamiento no se debe mantener durante más de tres semanas, y siempre debemos de retirarlo cuidadosamente reduciendo progresivamente la dosis para evitar efectos secundarios.

La dosis de dexametasona es de 40 mg/día durante 4 días, repitiéndose cada 2 semanas, sin administrar más de 3 o 4 ciclos.

Tras la primera línea se aconseja evitar nuevos ciclos de tratamiento, aunque en casos muy específicos se pueden beneficiar del uso de dosis muy bajas de corticoide para mantener un recuento de plaquetas dentro de una cifra de seguridad.

2. Inmunoglobulinas intravenosas. Su uso queda limitado para aquellas situaciones de urgencia ya que su efecto es transitorio, siendo su tiempo estimado de actuación entre 24 y 48 horas. La pauta de administración suele ser de 1g/kg durante 1 o 2 días, o en aquellos pacientes en los que no podamos administrar demasiado volumen de 0,4 g/kg durante 3 a 5 días según situación clínica. Su administración debe realizarse de forma vigilada ya que en alguna ocasión pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad.

3. Transfusión de hemo componentes: la transfusión de plaquetas únicamente está indicada en aquellos casos de urgencia vital, sin obtener beneficio como soporte habitual ya que su efecto es transitorio.

Tratamiento de segunda línea:

1. Agonistas del receptor de la trombopoyetina. Se ha demostrado su eficacia y seguridad, siendo la tasa de respuesta global en España en torno al 80%. En principio su tratamiento es de por vida, aunque cada vez se están obteniendo más casos de discontinuación con mantenimiento posterior del recuento de plaquetas pese a la suspensión del tratamiento.  Suelen tener una buena tolerancia, con leves efectos secundarios, siendo la cefalea el efecto más común.

Dentro de ellos se encuentran: romiplostim, eltrombopag y el avatrombopag. En cuanto a su eficacia, todos presentan un perfil similar, por lo que la decisión de iniciar uno u otro depende de las características del paciente y la decisión médica. La dosificación se realiza según la ficha técnica, precisando de ajuste de dosis según evolución. Por este motivo se debe de llevar un seguimiento clínico estrecho en consulta.

• Avatrombopag: se inicia a una dosis de 20 mg al día en adultos, dosificándose según la evolución de la cifra de plaquetas.
• Eltrombopag, se inicia a dosis de 50 mg al día ajustándose según evolución.
• Romiplostim; la única desventaja con respecto los anteriores, es su administración, que en lugar de ser oral es por vía subcutánea. Se inicia con una dosis de 1 μg/kg/semana, aumentándose según evolución hasta una dosis máxima de 10 μg/kg/semana.

2. Se trata de un inhibidor de la tirosin cinasa esplénica (SYK) cuyo mecanismo de acción es evitar la fagocitosis de aquellas plaquetas unidas a autoanticuerpos y a los macrófagos del bazo. La dosis de inicio es de 100 mg cada 12 horas vía oral, aumentándose si al mes no se ha obtenido respuesta a 150 mg cada 12 horas. Si pese al aumento de dosis, continúa siendo insuficiente se recomienda suspender.

3. Es un anticuerpo monoclonal anti CD20 (receptor expresado en los linfocitos B), que actúa bloqueando los linfocitos B y por tanto la producción de anticuerpos. El principal inconveniente es que se produce un déficit de inmunidad humoral con el consecuente riesgo aumentado de infecciones.  Su dosis estándar es de 375 mg/m2, administrándose en total cuatro dosis semanales.

4. Esplenectomía: El motivo de la eliminación del bazo es evitar la fagocitosis plaquetar mediada por autoanticuerpo que tiene lugar en el mismo. Debemos de recordar que dicha intervención se plantea como tratamiento secundario cuando han fallado o no es posible de administrar el resto de los tratamientos descritos de segunda línea. Cada día se encuentra más en desuso.

Tratamiento de soporte:  

1. Suspender en pacientes con recuento de plaquetas menor de 20 × 10^9/L todo tratamiento anticoagulante o antiagregante. Evitar fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En recuentos superiores el uso debe ser individualizado según la evaluación del riesgo trombótico y hemorrágico.
2. Uso de antifibrinolíticos en presencia de sangrado activo, o de forma preventiva previo a la realización de procesos invasivos. La dosis habitual recomendada 20 mg/kg/día distribuida en dos o tres tomas.
3. Prevención y vigilancia del riesgo osteoporótico especialmente en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con corticoides.

Evaluación de la respuesta.

Se define criterio de respuesta al tratamiento si se ha conseguido una cifra de plaquetas mayor a 30 × 10⁹/L, o en aquellos casos en los que se haya duplicado respecto a su recuento basal. Dentro de esta podemos establecer:

1. Respuesta completa: si el recuento de plaquetas es mayor a 100 × 10⁹/L.
2. Respuesta duradera: si el recuento es mayor a 30 × 10⁹/L o el doble del valor basal tras 6 meses.
3. Respuesta mantenida tras 6 meses desde la suspensión del tratamiento.

Es importante, al mismo tiempo definir aquellos pacientes que presentan corticodependencia; es decir los que necesitan del uso de corticosteroides al menos durante dos meses para mantener la cifra de plaquetas por encima de 30 × 10⁹/L y evitar el sangrado. En ellos especialmente es necesario la prevención de efectos relacionados con el uso prolongado de corticoides como osteoporosis o miopatía.

CONCLUSIONES:

El desarrollo de PTI sin duda se relaciona con una desregulación del sistema inmune que podría explicar la asociación en algunos casos de patología autoinmune, asociando patologías como el lupus eritematoso sistémico o la tiroiditis autoinmune. Esta desregularización aun no se conoce con exactitud pero si que puede ser el motivo de la variabilidad clínica entre pacientes.

Durante varios años, las opciones de tratamiento eran bastante limitadas. Sin embargo, la introducción de los agonistas del receptor de la trombopoyetina y del inhibidor de la tirosina cinasa esplénica, como terapias de segunda línea, han representado un gran avance, permitiendo mejorar notablemente el manejo de los pacientes con PTI.

El uso en fase crónica de estos fármacos permite mantener una cifra segura de plaquetas previniendo el sangrado sin necesidad de otras terapias más agresivas como la esplenectomía. Esto ha permitido disminuir el uso de corticoides y por tanto evitar los efectos secundarios asociados.

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