Inicio > Pediatría y Neonatología > Revisión bibliográfica sobre el neuroblastoma congénito

Revisión bibliográfica sobre el neuroblastoma congénito

Revisión bibliográfica sobre el neuroblastoma congénito

Autora principal: Marta Burbano Herráiz.

Vol. XX; nº 07; 301

Literature review on congenital neuroblastoma

Fecha de recepción: 4 de marzo de 2025

Fecha de aceptación: 3 de abril de 2025

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 07 Primera quincena de abril de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 07; 301

Autores:

Marta Burbano Herráiz, Amaia Arrizabalaga Solano, Ana Aldaz Acin, Inés Giménez Andreu, Clara Camprubí Polo, Pablo Oteo Manjavacas. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.

Resumen

El cáncer pediátrico, aunque infrecuente, es la principal causa de muerte asociada a enfermedad en niños. El neuroblastoma es el tumor neonatal más frecuente, suponiendo más de la mitad de los tumores en este periodo. Estos tumores provienen de células de la cresta neural y se pueden hallar en cualquier lugar a lo largo de la cadena simpática. Este tumor se caracteriza por su amplia variabilidad tanto en expresión clínica como en pronóstico. No obstante, la forma más común de manifestación es la afectación de la glándula suprarrenal, presentándose como una masa indolora abdominal. Muchos de estos tumores secretan catecolaminas urinarias y su determinación puede ser útil a la hora del diagnóstico.

El pronóstico varía ampliamente en función de las características tumorales pudiendo tener desde un pronóstico excelente en aquellos que regresan de forma espontánea hasta un pronóstico infausto en aquellos tumores de alto riesgo. Las variables más importantes para el pronóstico son la edad del paciente en el momento del diagnóstico, el estadio tumoral, la ploidía tumoral y la amplificación del MYCN. El neuroblastoma neonatal, en líneas generales, suele tener un pronóstico excelente. La terapia se individualiza en función de la estratificación de riesgo del neuroblastoma y está basada en cirugía, quimioterapia y radiación, aunque existe la posibilidad de realizar seguimiento expectante en un determinado grupo de pacientes.

Palabras clave

neuroblastoma, cáncer pediátrico, tumor neonatal, masa mediastínica, neuroblastoma congénito

Abstract

Pediatric cancer, although rare, is the leading cause of death associated with disease in children. Neuroblastoma is the most frequent neonatal tumor, accounting more than half of the tumors in this period. These tumors originate from the neural crest cells and can be found anywhere along the sympathetic chain. This tumor is characterized by its wide variability both in clinical expression and prognosis. However, the most common form of presentation is as a painless abdominal mass. Many of these tumors secrete urinary catecholamines and their determination can be useful for diagnosis.

Prognosis varies widely depending on the tumor’s characteristics, from an excellent prognosis in those who return spontaneously to an utterly poor prognosis in the high-risk tumors. The most important features for prognosis are: the age of the patient at the time of diagnosis, the tumor stage, tumor ploidia and MYCN amplification. Neonatal neuroblastoma has generally an excellent prognosis. Therapy is individualized based on the risk stratification of neuroblastoma and it’s based on surgery, chemotherapy and radiation, although the possibility of expectant follow-up in a certain group of patients exists.

Keywords

neuroblastoma, pediatric cancer, neonatal tumor, mediastinal mass, congenital neuroblastoma

INTRODUCCIÓN:

El cáncer en la infancia, especialmente en el periodo neonatal es un espectro de enfermedad extremadamente raro. Sin embargo, más de 14,500 niños en Estados Unidos (desde el nacimiento hasta los 19 años) son diagnosticados de cáncer cada año, siendo esta la principal causa de muerte asociada a enfermedad en los niños (1–5).
Algunas de estas neoplasias se presentan desde el nacimiento, como por ejemplo la leucemia congénita, el neuroblastoma y los teratomas. Entre ellos, el neuroblastoma (NB) es el tumor sólido extracraneal más frecuente en edad infantil, suponiendo cerca del 8% de las neoplasias malignas en pediatría y hasta el 15% de las muertes pediátricas por cáncer, siendo el tumor embrionario con mejor supervivencia relativa a los cinco años (1,6–9).
Sin embargo, la distribución de neoplasias varía cuando lo estratificamos por edad. En aquellos niños menores de 1 año el NB es la neoplasia más frecuente suponiendo hasta un 50% de los cánceres neonatales, seguido por la leucemia, tumores renales, sarcomas, tumores del sistema nervioso central y hepáticos (10–13).
La edad de presentación más frecuente es entre los 18 y 22 meses, siendo la mayoría de los casos diagnosticados antes de los 5 años y diagnosticándose hasta el 98% antes de los 10. El 30% de los casos se diagnostican en el primer día de vida y otro 20% en la primera semana. No obstante, el NB congénito representa una proporción muy pequeña en comparación con el total de pacientes con NB, constituyendo menos del 4% (12,14–16).
Aunque casi todos los cánceres infantiles pueden ocurrir en el feto y el neonato, comúnmente presentan distinto comportamiento, dando lugar a diferencias en el diagnóstico y manejo terapéutico donde normalmente es necesario un equipo multidisciplinar (2).
A pesar de haber mejorado la supervivencia, hasta un 36% de los pacientes presentan enfermedad metastásica estratificada de alto riesgo difícil de curar. Es por ello que, de forma global, en este grupo la supervivencia está por debajo del 40-50% a pesar del tratamiento combinado con quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia y cirugía agresiva (7,17).

DESARROLLO:

El neuroblastoma es un tumor embrionario neuroendrocrino del sistema nervioso simpático derivado de la cresta neural capaz de liberar péptidos reguladores como catecolaminas (6,18).
Epidemiológicamente, se han demostrado diferencias étnicas en la incidencia del neuroblastoma: aunque el neuroblastoma es más prevalente en niños de Europa y América, los niños afroamericanos tienden a presentar NB de alto riesgo con una supervivencia general peor (7).
Así mismo, el NB es más frecuente en varones que en mujeres (8,5 por millón en los primeros frente a 7,6 por millón en mujeres) siendo la edad de presentación más frecuente entre los 18 y 22 meses. Aquellos con predisposición hereditaria suelen presentarse a edades más tempranas, estando la media en 9 meses (3,10,14,19,20).
Aunque la mayoría de los pacientes con NB tienen dicha enfermedad de forma esporádica, se ha visto un aumento de la incidencia en ciertos síndromes como la Neurofibromatosis tipo 1, el síndrome de Beckwith-Wiedeman, la enfermedad de Hirschsprung o el síndrome de DiGeorge (10,21,22).
Se han descrito factores ambientales y enfermedades que podrían contribuir al desarrollo del NB entre las que destacan el consumo de alcohol, drogas o fármacos durante el embarazo. Sin embargo se necesitan estudios con mayor evidencia para confirmar esta hipótesis (21,23).

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA:

El NB se origina en las células precursoras de la estirpe simpaticoadrenal que derivan de la cresta neural. Es, por tanto, un cáncer que proviene del sistema nervioso simpático periférico que generalmente se encuentra situado en la médula suprarrenal, pero puede encontrarse en los ganglios simpáticos ubicados en el cuello, tórax, abdomen, pelvis e incluso en la piel (8,12,14,24).
Histológicamente, el NB está formado por dos tipos de células: las células ganglionares neuroblásticas y las células estromales reactivas de Schwann. Los estudios indican que es probable que las mutaciones de iniciación ocurran durante el desarrollo de la cresta neural conduciendo a una parada en el desarrollo. De hecho, la mayoría de tumores de la primera infancia están compuestos por tejido embrionario o fetal persistente, sugiriendo un fallo en la maduración o citodiferenciación durante el periodo intrauterino o postnatal que puede ser temporal (10,11,25,27).
Esto se ve reforzado por el hecho de que durante el desarrollo de la glándula suprarrenal del feto, esta pasa por etapas en las que se hace indistinguible el desarrollo normal de un neuroblastoma in situ (26).
El desarrollo de la cresta neural es un proceso estrictamente regulado de expresión coordinada de factores proliferativos y de diferenciación. Las vías que promueven la proliferación (NGF / STAT3, c-MYC / ID3) y la diferenciación (BMP, FoxD3, Phox2b) tienen una desregulación bien documentada en el NB debido a alteraciones genéticas, epigenéticas o químicas, lo que conduce a la iniciación del tumor. No obstante, las vías y génesis exactas de este tumor todavía permanecen desconocidas (25,27).

GENÉTICA:

La genética tumoral es especialmente importante en el NB a la hora de predecir la progresión tumoral, el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Es por ello que es importante determinarla en el momento del diagnóstico. Los factores genómicos y biológicos discriminatorios más importantes son la ploidía del ADN, la amplificación del MYCN, los polimorfismos genéticos y las alteraciones cromosómicas segmentarias recurrentes específicas (12,17,18).
Son más agresivos aquellos tumores con sobreexpresión del MYCN (presente en cerca del 20% de los tumores), deleciones de 1p, 6q y 11q y ganancia de 17q. De todas las múltiples moléculas relacionadas con el comportamiento del NB, la amplificación y/o sobreexpresión del protooncogen MYCN supone el mayor indicador de malignidad y resistencia al tratamiento mientras que la presencia de una alteración cromosómica segmentaria es el predictor más confiable de recaída (7,9,14,19).
Los pacientes mayores de 1 año de edad con estadio avanzado y enfermedad rápidamente progresiva generalmente tienen un cariotipo de ADN casi diploide o casi tetraploide y muestran variaciones recurrentes del número de copias cromosómicas segmentarias entre las que se incluyen pérdidas alélicas de 1p, 3p, 4p, 6q, 11q y 14q y ganancias de 1q, 2p y 17q. De estos, la ganancia de 17q es la más común y se ha detectado en más de la mitad de los casos de NB. Los pacientes con NB menores de 1 año con enfermedad localizada y un pronóstico muy bueno generalmente tienen un cariotipo hiperdiploide o casi triploide causado por disfunción mitótica (18,19,27,28).
El protooncogén TRK se presenta en el 94% de los NB en pacientes menores de 1 año y está inversamente relacionado con la amplificación del MYCN. Se expresa mediante un receptor de proteína de alta afinidad para el factor de crecimiento de la neurotrofina (NGF) que estimula el crecimiento y diferenciación de las células derivadas de la cresta neural. Un alto nivel de expresión de TRK-A se asocia con una tasa de supervivencia a los 5 años del 86% frente al 14% en pacientes con bajo nivel de expresión del mismo. Por otra parte, la expresión de TRK-B está asociada a un mal pronóstico (18,29,30).
Una mutación de la línea germinal en el oncogén ALK representa alrededor del 2% de todos los casos de NB y se asocia al NB familiar (estando presente en más de un 50% de ellos). Tanto la amplificación del MYCN como del ALK están asociadas con un fenotipo tumoral agresivo y un mal pronóstico. Además del ALK, también se ha documentado la presencia del Phox2b en el NB hereditario. El NB familiar a menudo presenta características clínicas extremas, como la edad más joven en el momento del diagnóstico, tumores suprarrenales bilaterales y NB primario multifocal. Además, estos casos a veces ocurren conjuntamente con otros trastornos de los tejidos derivados de la cresta neural, como el síndrome de hipoventilación central congénita y la enfermedad de Hirschsprung (3,7,9,18).
Otras mutaciones en la línea germinal que están relacionadas con otros tipos de cáncer como el TP53, NF1, BRCA1/2, NRAS, APC y PTPN11 pueden predisponer al NB (19).

CLÍNICA:

Los pacientes con NB pueden mostrar diferentes características clínicas, biológicas y de pronóstico de acuerdo con la ubicación del tumor primario. Dependiendo de la localización, edad de presentación y estadio de la enfermedad, esta se presentará de una forma u otra. Entre los pacientes con NB, la localización del tumor primario más común es la suprarrenal (47%), seguido de abdominal / retroperitoneal (24%), torácico (15%), pélvico (3%) y cuello (3%) (8,10,13,20).
Dado que la localización más frecuente es en la glándula suprarrenal, la forma más común de presentación es como una masa indolora a nivel abdominal con elevación de catecolaminas urinarias. De forma adicional puede acompañarse de dolor y distensión abdominal (15,16,21,22).
En otras localizaciones, cuando se presentan síntomas, estos están relacionados con el efecto masa que produce el tumor, así como secuelas de la enfermedad metastásica o síndromes paraneoplásicos (10,17,19).
Los síntomas relacionados con el efecto masa pueden incluir compresión de la vía aérea, grandes vasos u otros órganos adyacentes. El NB de cualquier localización es propenso a afectar las raíces nerviosas debido a la localización paraespinal de los ganglios simpáticos, así como afectación medular cursando con paraplejia y signos neurológicos. Tumores en el cuello presentan frecuentemente el síndrome de Horner, mientras que tumores torácicos en el mediastino posterior o ganglios paraespinales pueden presentarse con clínica de dificultad respiratoria o disfagia. Tumores pélvicos pueden causar síntomas neurológicos como disfunción vesical, estreñimiento o dolor y debilidad en las extremidades inferiores (9,11,12,19).
De la misma forma, la clínica puede ser muy heterogénea en función de la diseminación, desde pacientes con sintomatología local hasta manifestaciones clínicas sistémicas. Un 50% de los pacientes presentan metástasis al diagnóstico, refiriendo síntomas sistémicos como la pérdida de peso, fiebre y fatiga. Estos síntomas indican afectación de la médula ósea, hueso, piel, hígado y ganglios linfáticos siendo éstos los lugares más frecuentes de diseminación (9,12,17,18,20).
El sistema nervioso central y los pulmones son lugares poco frecuentes de metástasis, estando afectados en menos del 5% de los pacientes al diagnóstico. La infiltración de la médula ósea (presente en un 80% de los pacientes con enfermedad diseminada), puede manifestarse como anemia y trombocitopenia (9,19).
En los neonatos, las lesiones metastásicas son frecuentes y a menudo no es posible identificar el tumor primario. Estos niños pueden presentar nódulos subcutáneos azulados (indistinguibles de los nódulos de la leucemia congénita) y extensa hepatomegalia (conocida como síndrome de Pepper) con nódulos tumorales que puede causar distrés respiratorio secundario a la distensión abdominal (12,20,21,26).
Las metástasis en huesos, cráneo y órbita (que se presentan como equimosis periorbitaria conocidas como “ojos de mapache”) son raras en el neonato. Los niños con afectación ósea pueden presentar mucho dolor, cojera e irritabilidad (síndrome de Hutchinson). Raramente el NB neonatal cursa con metástasis en la placenta produciendo insuficiencia placentaria o hidrops fetal. El NB no es la única neoplasia que puede metastatizar en la placenta puesto que se ha visto que la leucemia y los nevus pigmentados gigantes congénitos también pueden hacerlo. Otro territorio menos común de metástasis es el cordón umbilical que puede causar muerte fetal por oclusión del mismo (10,11,19-21,26).
El síndrome opsoclono-mioclono (OMS) es una manifestación paraneoplásica inmunomediada poco frecuente del NB que comúnmente persiste después de la curación de la enfermedad. Se caracteriza por movimientos oculares espontáneos en todas direcciones, mioclonias y ocasionalmente ataxia u otros signos cerebelosos. Un niño que presente estas manifestaciones, incluso sin signos evidentes de malignidad, debería ser evaluado de NB ya que se ha diagnosticado en un 50-80% de pacientes con OMS. No obstante, solo está presente en un 2-3% de niños con NB. Esta manifestación suele estar asociada a tumores primarios pequeños con un pronóstico favorable. Se piensa que estos síntomas neurológicos podrían ser atribuidos a anticuerpos anti-neuronales con reacción cruzada con el cerebelo (3,11,18,19).
Otro síndrome paraneoplásico es la diarrea secundaria a la liberación del péptido intestinal vasoactivo, que disminuye al eliminar el NB (Síndrome de Kerner-Morrison) (8,19,20,31).
Más del 90% de los niños tendrán elevación de la excreción urinaria de metabolitos de catecolaminas. Esta secreción puede manifestarse como enrojecimiento, taquicardia o hipertensión arterial (1,11,18).
De igual manera, se ha descrito un síndrome presente en varias mujeres cuyos hijos fueron diagnosticados de NB neonatal. Estas madres presentaban sudoración, palidez, cefaleas, palpitaciones, hipertensión y hormigueo en las manos y los pies en el último trimestre de embarazo que cedieron al dar a luz a los hijos afectos. Los autores del estudio donde se observó dicho síndrome postularon que estos síntomas se debían a la liberación a sangre materna de las catecolaminas producidas por el tumor. Así mismo, a causa de esta misma liberación se ha descrito preeclampsia materna. No obstante, estas madres presentaron niveles de catecolaminas y metabolitos en orina normales (12,26,34).

DIAGNÓSTICO:

Cuando se sospecha un NB se debe realizar una minuciosa historia clínica y examen físico, así como una variedad de pruebas de laboratorio, estudios de imagen y otras exploraciones complementarias para confirmar el diagnóstico y estadio (19,21).

1. ESTUDIOS LABORATORIO
Inicialmente se debe solicitar un hemograma completo, analizando también el tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activada, ácido úrico, electrolitos, creatinina, pruebas de función hepática, enolasa neuronal específica (NSE), ferritina y lactato deshidrogenasa (LDH). Estas tres últimas indican una menor supervivencia cuando se elevan, sin embargo, no son específicas del NB (18,19,21,22,29).
También deberían cuantificarse el ácido vanililmandélico (VMA), el ácido homovanílico (HVA) y los niveles de dopamina (DA) en orina. Las catecolaminas y sus metabolitos se encuentran elevados en el 90% de los niños con NB. La normetadrenalina, metadrenalina y metoxitiramina, tanto libres en plasma como su concentración total pueden cuantificarse en suero si existe imposibilidad de recolectar la orina en un niño pequeño. Niveles de VMA y cocientes VMA/HVA bajos o altos niveles de DA/VMA y DA/HVA están asociados con NB agresivos (17,18,22,31).
Los niveles séricos de NSE y urinarios de VMA y HVA descienden cuando se reseca quirúrgicamente el tumor por lo que pueden ser útiles en el seguimiento de una recaída o progresión tumoral (29).
No obstante, estos hallazgos parecen poco útiles a la hora del diagnóstico del NB neonatal puesto que las catecolaminas en este subgrupo de pacientes solo se encuentran elevadas en un 20-50% (15,16,22).

2. ESTUDIOS DE IMAGEN
Se necesitan amplios estudios de imagen tanto para la clasificación de riesgo como para la planificación quirúrgica (19).
La obtención de imágenes para el diagnóstico del NB depende de la presentación clínica inicial. Por ejemplo, en el estudio de una masa abdominal palpable, la radiografía de abdomen o la ecografía pueden resultar de utilidad. Aunque las radiografías suelen ser inespecíficas pueden mostrar una tumoración de tejido blando o efecto masa en el intestino, incluso remodelación ósea. Ocasionalmente, las radiografías de extremidades pueden identificar metástasis, apareciendo como una lesión lítica agresiva que conlleva la búsqueda de un tumor primario. De la misma forma, es frecuente observar calcificaciones en la propia masa (10,13,21).
Un recién nacido con sospecha de NB congénito debe ser evaluado con radiografías de abdomen, tórax o región cervical en dependencia de la localización tumoral (22).

2.1. ECOGRAFÍA
La principal utilidad del ultrasonido es determinar si una masa realmente está presente y en caso de que lo esté, el órgano de origen de esta. Sin embargo, es insuficiente para valorar todos los factores de riesgo determinados por imagen, establecer la terapia o evaluar la respuesta. Su gran ventaja radica en ser una vía accesible sin necesitar sedación para confirmar la presencia y localización tumoral. Otra gran utilidad es la posibilidad de hacer un diagnóstico prenatal, el cual mejora notablemente el pronóstico, especialmente porque muchos NB diagnosticados prenatalmente se resuelven de forma espontánea antes del nacimiento (10,13,19).

2.2. GAMMAGRAFÍA
La imagen funcional con gammagrafía nuclear desempeña un papel fundamental en el manejo del NB, especialmente en la detección de la enfermedad metastásica. El I-123 metaiodobencilguanidina (I-123 MIBG) tiene una alta sensibilidad y especificidad para la enfermedad ávida por dicho marcador. Se trata de una molécula radiomarcada de estructura similar a la noradrenalina (NA) que es absorbida por el transportador de NA presente en el 90% de los NB. Solo un pequeño porcentaje de tumores neuroblásticos no capta MIBG debido a la baja expresión del transportador. La principal limitación que presenta esta técnica de imagen es la baja resolución espacial (12,18,19,33).

2.3. TOMOGRAFÍA
La tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) y la fusión con tomografía computarizada (TC) proporcionan una resolución espacial mejorada y localizan mejor la captación anormal de MIBG. Existen múltiples sistemas de puntuación semicuantitativa para la captación de MIBG en el NB que están asociados con el pronóstico de la enfermedad (10,19,33).
Las imágenes con tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa 18-F (PET FDG) ocasionalmente pueden emplearse en el estudio del NB, sin embargo, su contribución no se ha definido completamente. El PET FDG tiene una resolución espacial más alta que el MIBG I-123, que podría tener valor en la detección de pequeñas lesiones o aquellos tumores que no presentan avidez por el MIBG. Estudios previos han demostrado que el PET FDG puede ser superior al MIBG en lesiones de tejido blando y estadio 1 y 2 de INSS, mientras que MIBG es superior para detectar lesiones óseas y craneales. Nuevos radiotrazadores están siendo investigados para el estudio del NB como el galio-68 (10,19,33).
Dado que la evaluación de la respuesta al tratamiento se basa en criterios de tamaño, la TC de corrección de atenuación y localización que se realiza como parte de los exámenes de imagen funcional son inadecuadas para caracterizar completamente la respuesta al tratamiento por lo que una TC o resonancia magnética (RM) con contraste de calidad diagnostica aún sería necesaria. A la hora de solicitar estas pruebas se debería incluir tanto la zona del tumor primario como el tórax, abdomen y pelvis para comprobar que no haya diseminación linfática o a distancia (10,19,33).
La TC tiene ventajas de accesibilidad y rapidez y se considera la mejor modalidad para evaluar el efecto torácico sobre la tráquea y detectar metástasis en el parénquima pulmonar. En esta prueba, el NB comúnmente se realza y muestra calcificaciones (presentes hasta en un 80-90% de ellos). Áreas hipodensas en el seno del tumor pueden significar necrosis intratumoral (10).

2.4. RESONANCIA MAGNÉTICA
Se prefiere el empleo de la RM dado que no emplea radiaciones ionizantes y puede proporcionar imágenes de mayor calidad. Tiene como ventaja la mejor resolución para las partes blandas y por lo tanto es especialmente útil para evaluar el canal espinal. Sin embargo, sus principales desventajas son la necesidad de sedación o anestesia en niños pequeños para evitar el artefacto por el movimiento, así como su limitación a la hora de detectar pequeños depósitos de calcio. Las características de este tumor en la RM son equivalentes a los patrones de neoplasia maligna abdominal sólida: tienen una señal heterogénea intermedia o hipointensa en las imágenes ponderadas en T1 y una señal hiperintensa heterogénea en las imágenes ponderadas en T2, así como restricción de la difusión dada su alta celularidad. Estudios recientes han sugerido que las imágenes ponderadas por difusión podrían distinguir entre los tipos de tumores neuroblásticos (10,19,34).
La RM permite una mayor diferenciación entre masas sólidas y quísticas, así como una mejor detección de grasa microscópica, hemorragias y contenido fibroso en las lesiones. También permite delimitar mejor lesiones vasculares, celularidad y arquitectura celular mediante secuencias dinámicas y con contraste. Como resultado, esto ofrece más especificidad diagnóstica dando lugar a un mejor manejo clínico, planificación quirúrgica y prevención de procedimientos diagnósticos innecesarios (34).

3. ESTUDIOS HISTOLÓGICOS

El diagnóstico definitivo del NB se realiza mediante biopsia del tumor primario o de las lesiones metastásicas. Esta prueba proporciona valiosa información acerca del pronóstico de la enfermedad. Las biopsias de médula ósea pueden ser necesarias para completar el estadiaje tumoral, empleando inmunohistoquímica para aumentar la sensibilidad de detección tumoral (19,31).
Los tumores neuroblásticos tienen un amplio espectro de maduración celular y pueden ser clasificados en 3 categorías: el neuroblastoma, el ganglioneuroblastoma y el ganglioneuroma basados en la cantidad de estroma Schwanniano positivo para S100 y la diferenciación de las células ganglionares (20,35).
La lesión histológica del NB se compone por dos tipos de células: las células ganglionares neuroblásticas y las células estromales reactivas de Schwann. Estas células ganglionares se caracterizan por ser pequeñas células redondeadas, uniformes, con escaso citoplasma, gránulos neurosecretores unidos a la membrana, conjuntos de microtúbulos paralelos, cromatina en sal y pimienta y que puede diferenciarse de otros tumores como el sarcoma de Ewing, otros sarcomas, el linfoma y el tumor de Wilms mediante tinciones inmunohistoquímicas (como, por ejemplo, con la positividad para la proteína S100, para el PGP9.5 o la enolasa neuronal específica). El uso de PGP9.5 es especialmente útil en el NB no diferenciado y en la estadificación de biopsias de médula ósea (10,20,25,35,36).

4. ESTUDIOS MOLECULARES

Cualquier tumor diagnosticado en el periodo perinatal debería obligar a pensar en una predisposición genética. De hecho, si se diagnostica un síndrome que predispone al cáncer, los padres del niño afecto deberían ser estudiados también (2).
Además, la genética tumoral es imprescindible a la hora de abordar un NB tanto para establecer el pronóstico como para evaluar el tratamiento más indicado. Por ello, se han de hacer estudios moleculares en el momento del diagnóstico. La amplificación MYCN supone un importante marcador de agresividad y mal pronóstico. Esta amplificación suele medirse mediante técnicas de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (12,19).
La ploidía celular también es un importante marcador pronóstico siendo la triploidía o hiperdiploidía factores de mejor pronóstico que la diploidía. Esto es medido mediante citometría de flujo. Las alteraciones del número de copias de segmentos cromosómicos pueden ser medidos mediante técnicas de hibridación. A su vez, las mutaciones que se relacionan específicamente con el NB pueden ser estudiadas con técnicas de secuenciación (19).

DIAGNÓSTICO PRENATAL: El NB perinatal suele hallarse como una masa suprarrenal en controles ecográficos prenatales. La ecografía del tercer trimestre tiene múltiples indicaciones entre las que se incluye la estimación del peso fetal, controlar el crecimiento fetal, determinar la presentación, el perfil biofísico y la localización placentaria. El incremento de la utilización de esta técnica parece ser la responsable en el aumento de la detección de tumores fetales, en especial del NB. Otros tumores diagnosticados prenatalmente incluyen el nefroma mesoblástico y el teratoma sacrococcígeo (11,12,16,31).
La mayoría de los NB congénitos se alojan en las suprarrenales, y el estudio de estas se puede hacer a partir de la semana 26 de gestación. Una masa suprarrenal, especialmente si está asociada a hepatomegalia, es altamente sugestiva de NB. Suele presentarse como una masa encapsulada, pudiendo desplazar inferiormente al riñón, pero preservando su morfología. No obstante, se ha de hacer un diagnóstico diferencial que abarca desde procesos benignos (como la hemorragia adrenal) hasta malignos (como el carcinoma adrenocortical). Abscesos adrenales y quistes renales, hidronefrosis o malformaciones deberían ser incluidas también en el diagnóstico diferencial. De la misma forma, una masa hepática vista por ecografía obliga a examinar de forma detallada regiones de la cresta neural, especialmente la región renal y suprarrenal (15,22,26,31).
Si afecta a los ganglios simpáticos la masa puede observarse en tórax, región cervical u otras localizaciones menos frecuentes. Lesiones cervicales suelen comprometer la vía aérea fetal (15,22,26).
Con las mejoras en la técnica de obtención de imágenes con RM se puede obtener una caracterización anatómica detallada del tamaño del tumor y su diseminación (2,16).
El empleo de ecografías en serie para monitorizar el movimiento en pacientes con afectación de la médula espinal puede ser interesante a la hora de adelantar el parto y comenzar con el tratamiento específico antes de que se produzca un daño neurológico irreversible (16).
El diagnóstico prenatal de un proceso neoplásico puede ayudar a los padres a afrontar la etapa postnatal, así como saber qué esperar en ese momento. No obstante, hay que saber que también supone una noticia devastadora que puede cursar con síntomas depresivos, de culpabilidad y ansiedad. Por otro lado, para el equipo médico supone una ventaja puesto que pueden estar preparados para llevar a cabo una intervención urgente en los casos que sea necesario (2,22).

SCREENING:

Aproximadamente el 90% de los niños con NB tienen aumento de catecolaminas urinarias y estas pueden ser medidas cuantitativamente para hacer un screening de la enfermedad. De hecho, en 1985 en Japón se llevaron a cabo programas de cribado para aquellos niños menores de 1 año. Sin embargo, estudios posteriores han demostrado que, aunque se duplicaron los casos diagnosticados no disminuyó la incidencia de casos en estadio avanzado, así como tampoco mejoró la supervivencia global, aumentando el riesgo de intervencionismo innecesario y sobrediagnóstico, motivo por el cual se desestimó la realización del mismo (12,18,24).
Conjuntamente, los tumores encontrados por el cribado masivo generalmente mostraron MYCN no amplificado, cariotipo de ADN hiperdiploide y pronóstico favorable dada su alta tasa de regresión espontánea. El diagnóstico prenatal del NB puede seleccionar los NB favorables con una supervivencia global mejor (18,26).
El NB neonatal quístico se ha encontrado en 1,5% de niños menores de 3 meses fallecidos por otras causas, pero su incidencia en niños más mayores es 25 veces menor que lo indicado en los estudios hechos en necropsias. Esto se debe a su tendencia a la regresión espontánea y obliga a realizar una evaluación inicial adecuada para evitar intervenciones terapéuticas demasiado agresivas como la quimioterapia sistémica, especialmente cuando existan datos pronósticos favorables (15,32).

ESTADIFICACIÓN Y CLASIFICACIÓN:

Dada la amplísima variedad de evolución de la enfermedad (desde enfermedad metastásica resistente a múltiples tratamientos, hasta la regresión espontánea) se tuvo que realizar un sistema de estratificación de riesgo que ayudase a establecer el tratamiento más adecuado según las características del tumor. El objetivo fue disminuir la carga de tratamiento en aquellos pacientes con bajo riesgo para evitar las complicaciones a largo plazo e intensificar y dirigir terapias específicas en aquellos pacientes de alto riesgo para mejorar su tasa de supervivencia (10,17,24,37).
Históricamente, el NB se clasificaba usando el Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (INSS) desde 1988, que se basaba en un estadiaje quirúrgico clasificando estos tumores en etapas 1, 2A, 2B, 3, 4 y 4S según múltiples criterios, como el grado de escisión quirúrgica del tumor primario, afectación de los ganglios linfáticos, diseminación a órganos distantes, grado de afectación de la médula ósea y la edad del paciente(6,19,20,37).
En 2004 se desarrolló un nuevo sistema de clasificación llamado International Neuroblastoma Risk Group (INRG) basado en la estadificación por imagen previa al tratamiento y la evaluación de riesgos del NB. Mediante este sistema, los tumores se clasifican en etapas L1, L2, M y MS según criterios clínicos y 20 factores de riesgo definidos por imagen a lo largo de múltiples sistemas que pueden ayudar a predecir el desenlace y adecuación de la resección quirúrgica. Estos factores de riesgo incluyen extensión hacia un segundo compartimento corporal, la afectación tumoral de grandes vasos, la compresión traqueal, de raíces nerviosas principales (como el plexo braquial), la invasión del canal espinal o la infiltración de los riñones, mesenterio, pericardio, hígado, diafragma o páncreas (10,18–20,24,37).
La diseminación linfática local no está incluida en la nueva clasificación INRG, mientras que sí lo está en el INSS. Ambas escalas tienen una categoría especial para aquellos niños con metástasis aisladas en piel, hígado o médula ósea, pasando a formar parte del estadio MS/4S. El estadio MS del INRG difiere del estadio 4S del INSS en que los niños pueden tener hasta 18 meses en lugar de 12. A su vez, el estadio MS no excluye a pacientes con un gran tumor irresecable a diferencia del 4S del INSS donde el tumor primario solo puede pertenecer al estadio 1 o 2 (18–20).

TRATAMIENTO:

El NB se caracteriza por su gran heterogeneidad en su curso clínico y por lo tanto el tratamiento variará en función de la estadificación de riesgo tumoral que se calcula con el estadio INRG, así como de factores de riesgo biológicos como son la histología, la amplificación del MYCN, alteraciones del cromosoma 11q y la ploidía del ADN(8,14,24,37).
Un paciente diagnosticado de NB puede ser tratado con un amplio abanico de terapias incluyendo solo observación, cirugía, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia e incluso trasplante autólogo de células madre (1,19,25,38).

1. NEUROBLASTOMA DE ALTO RIESGO
El NB de riesgo alto se define como aquel tumor con una supervivencia libre de eventos <50%. Este grupo supone casi el 50% de los NB diagnosticados y es generalmente rebelde al tratamiento. En este grupo están incluidos los pacientes pertenecientes al grupo M de estadificación mayores de 18 meses y pacientes de cualquier edad con amplificación del gen MYCN. Pacientes del grupo L2 con histología desfavorable mayores de 18 meses normalmente también están incluidos en el grupo de alto riesgo a pesar de no haberse demostrado beneficio de la terapia mieloablativa en ellos (20,24,37,38).
El tratamiento está dividido en cuatro fases: inducción, consolidación, control local y tratamiento de la enfermedad residual (6,18,19).
El régimen de inducción consiste en una combinación de antraciclinas, agentes alquilantes, compuestos de platino e inhibidores de la topoisomerasa II, llamado COJEC, que se suele administrar en 8 ciclos de 10 días de duración (6,3,18,25).
Así mismo se están probando otras opciones como la terapia con yodo 131 metaiodobencilguanidina para el tratamiento inicial. No obstante, en el empleo de esta terapia, especialmente si se combina con quimioterapia, es necesario realizar un estrecho seguimiento de posibles complicaciones como mielosupresión prolongada (sobre todo trombocitopenia) (18,19).
Esta fase tiene como objetivo la reducción del tamaño tumoral para facilitar la exéresis quirúrgica, eliminar posibles focos metastásicos y disminuir la carga tumoral. Cuando la cirugía acaba con una resección parcial (50-90% del volumen tumoral o menos) no genera impacto sobre el pronóstico. La mejora pronóstica solo se consigue cuando la resección supera el 90% aunque quede tumor residual palpable o visible macroscópicamente. Esta mejora se da únicamente en la tasa de supervivencia libre de eventos, puesto que la supervivencia global no se altera (18,19).
Tras la cirugía, el tratamiento de consolidación consiste en altas dosis de quimioterapia mieloablativa (Busulfán, Melfalán) seguido de un autotrasplante de células madre hematopoyéticas. Se ha probado el empleo de otros quimioterápicos como la asociación de Melfalán, Etopósido y Carboplatino, sin embargo, estos últimos requieren un régimen de hospitalización superior y más cuidados intensivos, así como una mayor asociación a toxicidad renal por lo que se prefiere la combinación de Busulfán y Melfalán (a pesar de que se asocian con neumonías intersticiales y mayor necesidad de ventilación mecánica). En cuanto al trasplante de precursores hematopoyéticos, hay estudios que parecen indicar que el trasplante alogénico es superior al autólogo (6,18,19).
Tras la recuperación, se aplicará radioterapia focal en el lecho tumoral para hacer un control local de la enfermedad. La radioterapia también puede ser de utilidad en el control de metástasis óseas locales (6,18,19).
Finalmente, se recurre al uso de agentes biológicos en caso de que exista enfermedad residual. Para ello se emplean anticuerpos dirigidos contra antígenos específicos del NB como el anti-GD2 y el ácido 13-cis-retinoico, solo o en combinación con IL-2 para activar al sistema inmune. El tratamiento por lo general es de aproximadamente unos 18 meses. Los efectos secundarios pueden ser significativos siendo los más comunes la fiebre, reacciones alérgicas y sobrecarga hídrica que puede causar distrés respiratorio y dolor. Se ha demostrado un beneficio en el empleo combinado con quimioterapia o con infusión de células natural killer en enfermedad refractaria al tratamiento o recaídas. Sin embargo, desafortunadamente estos pacientes rara vez experimentan una curación de la enfermedad, aunque sí proporcionan una mejoría sintomática y de la calidad de vida (6,18,19).
A pesar de seguir dicha secuencia de tratamiento el 60% desarrollan recidivas y metástasis ligadas a la adquisición de resistencia al tratamiento. Esta resistencia se debe a la expresión de oncogenes, aumento de la señalización por receptores tirosina quinasa, alteraciones en la función de genes supresores de tumores o la expulsión celular de fármacos debido a la sobreexpresión de transportadores de membrana del tipo ABC (6).
Para estos casos resistentes a múltiples tratamientos están siendo investigadas nuevas posibilidades terapéuticas como las terapias epigenéticas. Estas tienen como objetivo revertir las alteraciones epigenéticas que puedan contribuir a la agresividad de estos tumores. Así mismo, también se están desarrollando microRNAs: ARN no codificantes de pequeño tamaño que regulan la expresión génica a través de la interacción directa con sus genes dianas en la región 3’UTR, impidiendo su traducción o induciendo su degradación (6).
Gracias a la exhaustiva investigación que se está realizando, la supervivencia en estos pacientes ha aumentado del 29% en pacientes diagnosticados desde 1990 hasta 1994 al 50% en pacientes diagnosticados desde 2005 al 2010. Sin embargo, esta terapia intensiva también está aumentando los efectos secundarios a largo plazo (11,38).
A la hora de aplicar la radioterapia, se ha de tener especial cuidado con órganos vitales como los pulmones, corazón, riñones y ovarios, necesitando un seguimiento posterior cuando son irradiados por el riesgo de desarrollar neoplasias secundarias y problemas de crecimiento (con especial importancia del tiroides, gónadas, huesos y grandes vasos). Ciertos problemas endocrinológicos se relacionan con la radioterapia, pero a su vez y en mayor proporción con la quimioterapia. Estas complicaciones endocrinológicas se pueden hallar en un 28% de los pacientes según algunos estudios, siendo más frecuente en aquellos tratados con quimioterapia especialmente si se combinan con terapia MIBG. Las complicaciones más frecuentes son el hipotiroidismo y la disfunción gonadal (8,18,19,25,38).

2. NEUROBLASTOMA DE RIESGO INTERMEDIO
El riesgo intermedio se define como aquellos tumores con una supervivencia libre de eventos del 50-75%. Este grupo lo comprenden principalmente los tumores L2 que no tienen amplificación del MYCN pero que son histológica o genéticamente desfavorables (indiferenciados o con presencia de aberración 11q), enfermedad en estadio M en pacientes menores de 18 meses con diploidía y estadio MS con biología desfavorable. Estos pacientes requieren dosis moderadas de quimioterapia ajustadas según la respuesta tumoral junto con la resección quirúrgica. No obstante, el tratamiento puede variar en función de la respuesta individual al tratamiento pautado (18-20).
Generalmente estos pacientes son tratados con 2 a 8 ciclos de quimioterapia dependiendo de la respuesta tumoral. Esta quimioterapia se puede administrar de carácter ambulatorio y de forma menos agresiva que en pacientes de alto riesgo. La cirugía para la resección tumoral está indicada cuando sea posible y aunque la exéresis completa agresiva es preferible, como en los pacientes de bajo riesgo, no es esencial (19).

3. NEUROBLASTOMA DE BAJO RIESGO
El riesgo bajo se define como aquellos tumores con una supervivencia libre de eventos del 75->85%. En este grupo incluimos los estadios L1 sin sobreexpresión del MYCN, L2 sin amplificación del MYCN y biología favorable, estadio MS en menores de 18 meses sin sobreexpresión del MYCN y el estadio M en menores de 18 meses con MYCN no amplificado y biología favorable (18,19,37,39).
El tratamiento para aquellos pacientes asintomáticos de bajo riesgo con una supervivencia estimada >98% es observación o resección quirúrgica. El pilar del tratamiento de aquellos pacientes pertenecientes al estadio L1 y L2 es la resección quirúrgica si es posible (12,18,21,37).
La evidencia actual apoya la resección quirúrgica agresiva y completa siempre que sea posible con el objetivo de limitar la progresión local, puesto que una resección completa se asocia con una mejor tasa de supervivencia libre de eventos. No obstante, ésta no es esencial. Es por ello que se opta por la técnica que permita resecar la mayor cantidad de tejido tumoral en relación con la habilidad del cirujano y los recursos del centro (18,19,31,40).
Más recientemente se ha visto que la sola observación puede ser un abordaje adecuado en un grupo determinado de pacientes (como por ejemplo en el NB congénito quístico cuya tendencia es a la regresión espontánea) reservando la cirugía para aquellos casos donde el NB no regresa en los primeros 6 meses de edad, existe un aumento de la masa tumoral en un 50% o evidencia de enfermedad progresiva. Dentro de este grupo de pacientes subsidiarios a vigilancia activa encontramos a niños menores de 6 meses con tumor suprarrenal con un volumen menor de 16ml (o <5cm de diámetro) y sin síntomas o en estadio 4S de bajo riesgo, si están asintomáticos y tienen una biología favorable (sin sobreexpresión del MYCN, aberraciones del 11q ni hiperdiploidía) (12,18,19,21).
Si por el contrario los pacientes menores de 6 meses con tumor suprarrenal con un volumen menor de 16ml están sintomáticos, tienen factores de riesgo de INRG o son mayores de un año de edad, se puede realizar escisión quirúrgica o emplear quimioterapia dirigida a la reducción del tamaño tumoral. Sin embargo se ha de tener en cuenta que el empleo de quimioterapia en neonatos es desafiante dada la inmadurez tanto renal como hepática (2).
Si bien es preferible la resección total del tumor en los tumores L2 localizados con histología favorable, pueden ser subsidiarios a seguimiento con observación de forma segura aquellos en los que no se ha conseguido una exéresis quirúrgica completa. Así mismo, pacientes en estadio MS con factores biológicos desfavorables como la diploidía o la segmentación cromosómica también precisan quimioterapia mientras que aquellos con amplificación del gen MYCN deberían incluirse en el grupo de alto riesgo y tratarse como tal (18,19).
La observación puede ser una aproximación adecuada ya que una gran proporción de estos tumores regresan de forma espontánea sin necesidad de tratamiento y las complicaciones quirúrgicas no son insignificantes en pacientes tan jóvenes. (11,15,18,31).
El seguimiento se realiza de forma inicial cada 6 semanas con exploraciones físicas, técnicas de imagen (RM o ecografía), catecolaminas urinarias y niveles de NSE. Después, pasadas 12 semanas, se recomienda la monitorización cada 3 meses durante el primer año y posteriormente cada 6 meses. No es necesario repetir los rastreos metastásicos a no ser que haya evidencia de progresión local. Se están realizando estudios para ver si estas recomendaciones se pueden ampliar para niños de 12 meses en estadio L1, incluyendo tumores no suprarrenales si las catecolaminas urinarias están elevadas o existe captación de MIBG (18,19).
Se debe hacer estrecho seguimiento ya que un aumento de tamaño llamativo del hígado puede generar compromiso respiratorio, fallo hepático y coagulopatía, compresión gastrointestinal y disfunción renal, que son consideradas emergencias médicas con mortalidad superior al 50% e indicación para comenzar con tratamiento quimioterápico urgente (con el fin de conseguir una reducción rápida de la masa tumoral) (17-19,21).
En relación con el manejo del NB prenatal, se han propuesto pautas terapéuticas para aquellos fetos diagnosticados de NB suprarrenal, donde si la madre permanece asintomática (sin síntomas ni signos de preeclampsia o exceso catecolminérgico) se podría realizar un estrecho seguimiento feto-materno. Si el feto no presenta hidrops se puede realizar un parto a término. Para aquellos fetos hidrópicos la limitación del manejo perinatal es la inmadurez pulmonar. Por debajo de las 32 semanas, se deberá administrar corticoides a la madre para acelerar la maduración pulmonar y finalizar la gestación cuando esta se haya logrado. Si los pulmones son maduros y el feto hidrópico, se deberá plantear la provocación del parto y el inicio del tratamiento neonatal. En aquellos fetos con hidrops menores de 25 semanas la finalización de la gestación debe ser considerada (26).

PRONÓSTICO:

Debido a la gran variabilidad del NB, el curso clínico puede ser muy versátil: desde la posibilidad de regresión espontánea sin tratamiento a la expresión de enfermedad metastásica resistente a múltiples terapias (7,10,14,24).
Se entiende por regresión espontánea aquella desaparición de una masa tumoral sin ningún tratamiento en sitios primarios y/o metastásicos. El NB es el tumor con mayor probabilidad de sufrir regresión espontánea, con un 17% de tumores que regresan o maduran para formar ganglioneuromas benignos. Puede ocurrir más frecuentemente en los niños menores de 1 año con estadio 1-3 y estadio 4S (INSS) sin amplificación del MYCN. Los posibles mecanismos de regresión implican principalmente la apoptosis, la hipermetilación del ADN subtelomérico, la respuesta inmune y la privación del factor de crecimiento de la neurotrofina (NGF) (9,19,26).
De forma global, el NB es el tumor embrionario con mejor supervivencia relativa a los cinco años, si bien su pronóstico varía en función de la estratificación del riesgo. A pesar del tratamiento intensivo, más del 60% de los niños con NB no se curan. Los principales factores pronósticos son el estadio tumoral y la amplificación del MYCN (6,15).
Aquellos pertenecientes al grupo de bajo riesgo tienen una tasa de supervivencia sin complicaciones a los 5 años del 75%, con una supervivencia global del 90-100%. Aquellos englobados en el grupo de riesgo intermedio tienen peor pronóstico en comparación con los primeros, con una tasa de supervivencia sin complicaciones a los 5 años del 50-75% y una supervivencia global a los 5 años del 60-85%. Finalmente, el grupo de alto riesgo tiene una tasa de supervivencia sin complicaciones a los 5 años del 30-50% y una supervivencia global a los 5 años <50% (1,10,12,17,18).
Gracias a la estadificación exhaustiva en los distintos grupos y la consiguiente individualización del tratamiento se ha conseguido mejorar el pronóstico, así como ha ayudado a abrir nuevas líneas de investigación para el tratamiento de los NB resistentes a múltiples terapias que podría suponer un avance adicional en la supervivencia de este tumor en un futuro (19).
Como se ha comentado, el estadio clínico es el factor pronóstico más importante, sin embargo, existen otros factores como la edad al diagnóstico, la histología, la presencia del oncogén MYCN, aberraciones en el alelo 11q y la ploidía tumoral que también modifican el pronóstico (8,10,11,19).
En cuanto a la edad, a menor edad al diagnóstico, mejor pronóstico. El NB congénito parece tener una mayor supervivencia que aquellos diagnosticados en niños más mayores. Tanto es así, que un niño mayor de 5 años que presente un NB siempre será considerado de pronóstico desfavorable (15,18,19,26,31).
La supervivencia global en niños menores de un año ronda el 75% mientras que para aquellos mayores de un año es inferior al 50%. Este hecho se puede deber a que una gran proporción de los primeros tienen tumores de bajo grado con características biológicas favorables. Así mismo, en este grupo de pacientes existe el estadio 4S el cual se caracteriza por su buen pronóstico. A esto hay que añadir la subclase de NB quístico, cuya historia natural es la regresión espontánea que contribuye a su excelente pronóstico (15,16).
En relación con las alteraciones genéticas, son tumores más agresivos aquellos con amplificación del MYCN, deleciones de 1p y 11q o ganancia de 17q. Así mismo, la amplificación ALK también está relacionada con un peor pronóstico. De todas las múltiples moléculas relacionadas con el comportamiento del NB, la amplificación y/o sobreexpresión del protooncogen MYCN supone el mayor indicador de malignidad y resistencia al tratamiento, mientras que la presencia de una alteración cromosómica segmentaria es el predictor más fiable de recaída (3,7,14,17–19).
La triploidía o hiperploidía del DNA están asociadas a un mejor pronóstico (10,19).
La alta expresión de TRK-A o TRK-C se asocian con un buen pronóstico mientras que la expresión de la isoforma TRK-B se relaciona con un mal pronóstico y enfermedad de alto riesgo (28,30).
En relación con los marcadores biológicos, la elevación de enolasa neuronal específica, ferritina, catecolaminas urinarias y lactato deshidrogenasa se asocia a una menor supervivencia (18,19,21,22,29).
De forma general los NB mediastínicos en neonatos tienen mejor pronóstico que aquellos de características similares alojados en el abdomen ya que dan síntomas más precozmente y por lo tanto pueden ser detectados en estadios más precoces. A su vez se ha visto que suelen tener una biología más favorable y por lo tanto tienen un pronóstico mejor (tasa de supervivencia a los 5 años del 78%) (34,41).

CONCLUSIONES

1. El neuroblastoma es un cáncer embrionario del sistema nervioso simpático periférico. Se caracteriza por su gran heterogeneidad clínica, biológica y de pronóstico, lo que dificulta el consenso y la calidad de los estudios clínicos para su manejo.
2. Reducir el tratamiento en pacientes de riesgo bajo e incrementar la supervivencia en aquellos desfavorables es el reto actual. De ahí que cada vez se pongan en marcha más técnicas avanzadas de diagnóstico genético y molecular, así como ensayos clínicos con terapias dirigidas con el objetivo de personalizar el tratamiento desde el diagnóstico.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

  1. Luchtman-Jones L, Schwartz AL, Wilson DB. Hematologic Problems in the Fetus and Neonate. En: Hummel T, Shreiner J, editors. Fanaroff and Martin’s Neonatal-Perinatal medicine. Diseases of the Fetus and infant. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2006. p. 1287-344.
  2. Orbach D, Sarnacki S, Brisse HJ, Gauthier-Villars M, Jarreau PH, Tsatsaris V, et al. Neonatal cancer. Lancet Oncol. 2013;14(13):609-20.
  3. Sharma R, Mer J, Lion A, Vik TA. Clinical presentation, evaluation, and management of neuroblastoma. Pediatr Rev. 2018;39(4):194-203.
  4. Bautista F, Gallego S, Cañete A, Mora J, Díaz de Heredia C, Cruz O, et al. Ensayos clínicos precoces en oncología pediátrica en España: una perspectiva nacional. An Pediatr. 2017;87(3):155-63.
  5. Major A, Cox SM, Volchenboum SL. Using big data in pediatric oncology: Current applications and future directions. Semin Oncol. 2020;47(1):56-64.
  6. Boloix A, París-Coderch L, Soriano A, Roma J, Gallego S, Sánchez de Toledo J, et al. Nuevas estrategias terapéuticas para el neuroblastoma basadas en el uso de microRNAs. An Pediatr. 2016;85(2):109.e1-109.e6.
  7. Ritenour LE, Randall MP, Bosse KR, Diskin SJ. Genetic susceptibility to neuroblastoma: current knowledge and future directions. Cell Tissue Res. 2018;372(2):287-307.
  8. Geurten C, Geurten M, Hoyoux C, Lebrethon MC. Endocrine consequences of neuroblastoma treatment in children: 20 years’ experience of a single center. J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32(4):347-54.
  9. Aygun N. Biological and Genetic Features of Neuroblastoma and Their Clinical Importance. Curr Pediatr Rev. 2018;14(2):73-90.
  10. Chen AM, Trout AT, Towbin AJ. A review of neuroblastoma image-defined risk factors on magnetic resonance imaging. Pediatr Radiol. 2018;48(9):1337-47.
  11. Arceci RJ, Weinstein HJ. Neoplasia. En: Callaghan P, LaPlante M, Gruenglas J editors. Neonatology. Pathophysiology & management of the Newborn. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. p. 1301-3.
  12. Palmer R, Williams D. Neonatal malignancy. En: Rennie JM, editor. Roberton’s Textbook of neonatology. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2005. p. 955-67.
  13. Ringer SA, Hansen AR. Urgencias quirúrgicas en el recién nacido. En: Merino Gómez B. editor. Manual de Neonatología. 7o ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p. 808-30.
  14. Becker J, Wilting J. WNT signaling, the development of the sympathoadrenal– paraganglionic system and neuroblastoma. Cell Mol Life Sci. 2018;75(6):1057-70.
  15. Ho PTC, Estroff JA, Kozakewich H, Shamberger RC, Craig W, Lillehei CW, et al. Prenatal Detection of Neuroblastoma : Cancer A Ten-Year Experience and Children ’ s Hospital. Pediatrics. 1993;92(3):358-64.
  16. Blackman SC, Evenson AR, Voss SD, Barnewolt CE, Puder M. Prenatal diagnosis and subsequent treatment of an intermediate-risk paraspinal neuroblastoma: Case report and review of the literature. Fetal Diagn Ther. 2008;24(2):119-25.
  17. Newman EA, Abdessalam S, Aldrink JH, Austin M, Heaton TE, Bruny J, et al. Update on neuroblastoma. J Pediatr Surg [Internet]. 2019 [consultado 22 Dic 2019];54(3):383-9. Disponible en [https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2018.09.004].
  18. Nakagawara A, Li Y, Izumi H, Muramori K, Inada H, Nishi M. Neuroblastoma. Jpn J Clin Oncol. 2018;48(3):214-41.
  19. Tolbert VP, Matthay KK. Neuroblastoma: clinical and biological approach to risk stratification and treatment. Cell Tissue Res. 2018;372(2):195-209.
  20. Castleberry RP. Biology and treatment of neuroblastoma. Pediatr Clin North Am. 1997;44(4):919-37.
  21. Delfa SB, Aparicio PR, Martínez LM. Neuroblastoma. Cir Pediatr. 2018;31:57-65.
  22. Bruny J, Crombleholme TM. Perinatal management of infant tumors and the promise of fetal surgery. Curr Opin Pediatr. 2013;25(1):31-9.
  23. Müller-Schulte E, Kurlemann G, Harder A. Tobacco, alcohol and illicit drugs during pregnancy and risk of neuroblastoma: Systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2018;103(5):F467-73.
  24. Pastor ER, Mousa SA. Current management of neuroblastoma and future direction. Crit Rev Oncol Hematol [Internet]. 2019 [consultado 22 Dic 2019];138(June 2019):38-43. Disponible en [https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2019.03.013].
  25. Tomolonis JA, Agarwal S, Shohet JM. Neuroblastoma pathogenesis: deregulation of embryonic neural crest development. Cell Tissue Res. 2018;372(2):245-62.
  26. Jennings RW, LaQuaglia MP, Leong K, Hardy Hendren W, Scott Adzick N. Fetal neuroblastoma: Prenatal diagnosis and natural history. J Pediatr Surg. 1993;28(9):116874.
  27. Tsubota S, Kadomatsu K. Origin and initiation mechanisms of neuroblastoma. Cell Tissue Res [Internet]. 2018 [consultado 22 Dic 2019];372(2):211-21. Disponible en [http://link.springer.com/10.1007/s00441-018-2796-z].
  28. Pasche B. Cancer genetics. Introduction. Cancer Treat Res. 2010;155:65-84.
  29. Alexander F. Neuroblastoma. Pediatr Urol Oncol. 2000;27(3):383-91.
  30. Deyell RJ, Attiyeh EF. Advances in the understanding of constitutional and somatic genomic alterations in neuroblastoma. Cancer Genet [Internet]. 2011 [consultado 10 Feb 2020];204(3):113-21. Disponible en [http://dx.doi.org/10.1016/j.cancergen.2011.03.001].
  31. Nadler EP, Barksdale EM. Adrenal masses in the newborn. Semin Pediatr Surg [Internet]. 2000 [consultado 10 Feb 2020];9(3):156-64. Disponible en [http://dx.doi.org/10.1053/spsu.2000.7560].
  32. Athanassiadou F, Kourti M, Papageorgiou T, Drevelegas A, Zaramboukas T. Prenatally diagnosed cystic neuroblastoma [2]. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(3):290-1.
  33. Bleeker G, Gam T, Ja A, Hn C, Lcm K, Hooft L, et al. 123I-MIBG scintigraphy and 18F-FDGPET imaging for diagnosing neuroblastoma (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus,2015;(9).
  34. Acharya PT, Ali S, Stanescu AL, Phillips GS, Lee EY. Pediatric Mediastinal Masses:: Role of MR Imaging as a Problem-Solving Tool. Magn Reson Imaging Clin N Am [Internet]. 2019 [consultado 10 Feb 2020];27(2):227-42. Disponible en [https://doi.org/10.1016/j.mric.2019.01.003].
  35. Picarsic J, Reyes-Múgica M. Phenotype and immunophenotype of the most common pediatric tumors. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2015;23(5):313-26.
  36. Hung YP, Hornick JL. Immunohistochemical Biomarkers of Mesenchymal Neoplasms in Endocrine Organs: Diagnostic Pitfalls and Recent Discoveries. Endocr Pathol. 2018;29(2):189-98.
  37. Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL, Matthay KK, London WB, Ambros PF, et al. Advances in risk classification and treatment strategies for neuroblastoma. J Clin Oncol. 2015;33(27):3008-17.
  38. Elzembely MM, Dahlberg AE, Pinto N, Leger KJ, Chow EJ, Park JR, et al. Late effects in highrisk neuroblastoma survivors treated with high-dose chemotherapy and stem cell rescue. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(1):1-8.
  39. Cheung NK V., Dyer MA. Neuroblastoma: Developmental biology, cancer genomics and immunotherapy. Nat Rev Cancer [Internet]. 2013 [consultado 10 Feb 2020];13(6):397411. Disponible en [http://dx.doi.org/10.1038/nrc3526].
  40. Phelps HM, Lovvorn HN. Minimally invasive surgery to treat embryonal tumors of childhood. Cancer Metastasis Rev. 2019;38(4):695-708.
  41. Suita S, Tajiri T, Sera Y, Takamatsu H, Mizote H, Ohgami H, et al. The characteristics of mediastinal neuroblastoma. Eur J Pediatr Surg. 2000;10(6):353-9.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.