Rol de la neuroinflamación en enfermedades neurodegenerativas: enfoque en Alzheimer y Parkinson
Autor principal: Daniel Esteban Calderón Quesada
Vol. XX; nº 12; 674
Role of neuroinflammation in neurodegenerative disorders: emphasis on Alzheimer’s and Parkinson’s
Fecha de recepción: 8 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 14 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 674
Autores:
Daniel Esteban Calderón Quesada, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0002-7441-1745. Código Médico: 17991
Sofia Rivas Campos, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0006-9225-2783. Código Médico: 18659
Jennifer María Allán Castro, Médico general, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0003-4891-1647. Código Médico: 16299
Miguel Angel Granados Rojas, Médico general, Investigador Independiente. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0004-5603-6798. Código Médico: 17410
Resumen
La neuroinflamación es parte integral de la etiología y el avance de los trastornos neurodegenerativos, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. En esta respuesta inmunitaria del sistema nervioso central predominan las células gliales, como la microglía y los astrocitos, que secretan mediadores inflamatorios que desempeñan una doble función en la protección y el deterioro de las células neuronales. En el contexto de la enfermedad de Alzheimer, los procesos neuroinflamatorios se inician en las fases preliminares, antes de la deposición de las placas de beta-amiloide y los ovillos neurofibrilares de tau, y están influenciados por determinantes genéticos, en particular el CD33 y el TREM2. Por el contrario, la enfermedad de Parkinson se caracteriza por niveles elevados de citocinas inflamatorias, como la IL-6 y el TNF-α, que representan un componente inflamatorio importante de la patología. Sin embargo, la neuroinflamación presenta una naturaleza bifuncional: si bien puede conferir beneficios protectores en sus etapas iniciales, su manifestación crónica puede agravar la progresión de la enfermedad. Los nuevos enfoques terapéuticos se dirigen cada vez más a modular la inflamación del sistema nervioso central mediante la utilización de agentes antiinflamatorios e intervenciones con células madre, entre otras estrategias. A pesar de los notables avances, la traducción de estos hallazgos a la práctica clínica sigue plagada de desafíos debido a la naturaleza de los mecanismos subyacentes y a los obstáculos que implica atravesar la barrera hematoencefálica. Las investigaciones futuras se centran en el desarrollo de terapias más eficaces y específicas para aliviar la neuroinflamación y mejorar los resultados clínicos de los pacientes.
Palabras clave
neuroinflamación, citocinas, microglía, enfermedad de parkinson, enfermedad de alzheimer, neurodegeneración
Abstract
Neuroinflammation constitutes a fundamental aspect of the etiology and advancement of neurodegenerative conditions, encompassing Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. In this central nervous system immunological response, glial cells predominate, including microglia and astrocytes, which release inflammatory mediators that assume a dual function in safeguarding and impairing neuronal cells. In the context of Alzheimer’s disease, neuroinflammatory mechanisms initiate in the preliminary phases, preceding the accumulation of beta-amyloid plaques and neurofibrillary tangles of tau, and are modulated by genetic determinants, particularly CD33 and TREM2. Conversely, Parkinson’s disease is distinguished by elevated levels of inflammatory cytokines, such as IL-6 and TNF-α, which constitute a significant inflammatory element of the disorder. Nonetheless, neuroinflammation exhibits a bifunctional nature: although it may provide protective advantages in its initial stages, its chronic presentation can exacerbate the progression of the condition. Novel therapeutic modalities are increasingly directed at modulating central nervous system inflammation through the application of anti-inflammatory agents and stem cell interventions, among other methodologies. Despite significant advancements, the translation of these discoveries into clinical practice remains beset with obstacles due to the complex nature of the underlying mechanisms and the challenges associated with traversing the blood-brain barrier. Future investigations are concentrated on formulating more efficacious and targeted therapies to mitigate neuroinflammation and enhance clinical outcomes for patients.
Keywords
neuroinflammation, cytokines, microglia, parkinson’s disease, alzheimer’s disease, neurodegeneration
Introducción
Los trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), se caracterizan por el deterioro progresivo de la estructura y la función neuronal, que culmina en un deterioro significativo de las capacidades cognitivas y motoras de las personas afectadas (1). La incidencia de estas afecciones está aumentando, particularmente entre la población de edad avanzada, lo que representa un desafío clínico formidable debido a su naturaleza incapacitante y a la falta de opciones curativas eficaces (2). Un aspecto fundamental en la fisiopatología de estos trastornos es la neuroinflamación, una respuesta inmunitaria que se produce en el sistema nervioso central (SNC) y que es fundamental en la aparición y progresión de estas dolencias. Esta respuesta inmune implica la activación de las células gliales, incluidas la microglía y los astrocitos, junto con la liberación de una variedad de mediadores inflamatorios, que pueden provocar consecuencias tanto protectoras como perjudiciales (3,4).
En el contexto de la EA, la neuroinflamación se activa desde las etapas iniciales, antes de la formación de placas de beta-amiloide y ovillos neurofibrilares de tau. Este mecanismo inflamatorio está influenciado por factores genéticos particulares, como el CD33 y el TREM2, que modulan las vías asociadas con la inflamación (5,6). Del mismo modo, en la EP, se ha producido un aumento notable de las citocinas inflamatorias, como la IL-6 y el TNF-α, lo que significa un componente inflamatorio importante en la patogénesis de la enfermedad. La doble función de la neuroinflamación, que actúa como respuesta protectora y contribuye a la lesión neuronal, subraya la naturaleza compleja de su participación en los trastornos neurodegenerativos (3,7).
Los enfoques terapéuticos emergentes han comenzado a concentrarse en modular las respuestas inflamatorias dentro del sistema nervioso, desde las intervenciones antiinflamatorias tradicionales hasta las terapias con células madre de vanguardia y las modificaciones genéticas, con el objetivo de desacelerar la progresión de la enfermedad y mejorar los resultados de los pacientes (4,7). Sin embargo, a pesar de los avances realizados, la traducción de estos descubrimientos en tratamientos clínicos eficaces sigue siendo un desafío importante, que requiere una mayor investigación sobre los complejos mecanismos que sustentan la neuroinflamación y su papel en los procesos neurodegenerativos (7).
El objetivo principal de esta revisión es analizar el papel de la neuroinflamación en las enfermedades neurodegenerativas, con un enfoque particular en la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Se abordarán los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la activación microglial y la liberación de citocinas proinflamatorias, así como los factores predisponentes y las diferencias inflamatorias específicas en cada trastorno. Además, se explorarán las estrategias terapéuticas emergentes, incluyendo fármacos antiinflamatorios, moduladores microgliales y terapias con células madre, con especial atención a las perspectivas de tratamiento futuro y la superación de las limitaciones actuales en la clínica.
Metodología utilizada en la elaboración de este manuscrito
Para la elaboración de este documento, se realizó un análisis bibliográfico descriptivo utilizando como base la selección de 38 trabajos que se consideraron que brindaban información relevante en la elaboración de la revisión bibliográfica. Los estudios que se escogieron en su mayoría tienen no más de 10 años de haber sido publicados, exceptuando algunos que se consideraron de gran valor para la realización del análisis. Los trabajos utilizados están en su mayoría escritos en inglés o español.
Para la recopilación de estos documentos utilizados, se realizó la búsqueda por medio de varias plataformas digitales, entre las cuales se incluyen: Elsevier, PubMed y Google Scholar y se utilizaron artículos de revistas académicas, metaanálisis y revisiones sistemáticas. Para realizar la búsqueda, se usaron las palabras clave: neuroinflamación, citocinas, microglía, enfermedad de parkinson, enfermedad de alzheimer, neurodegeneración.
Bases de la neuroinflamación en el sistema nervioso central
Definición y características de la neuroinflamación
La respuesta inmune dentro del SNC denominada neuroinflamación, abarca una multitud de procesos en los que las células gliales, especialmente la microglía y los astrocitos, asumen un papel fundamental. Estas entidades celulares son esenciales para mediar las respuestas inflamatorias tanto agudas como crónicas. Durante la fase aguda, la neuroinflamación actúa como mecanismo de protección, lo que facilita la erradicación de los patógenos y fomenta la reparación de los tejidos comprometidos. Sin embargo, cuando dicha inflamación se vuelve persistente y evoluciona hasta convertirse en un estado crónico, puede precipitar la aparición de trastornos neurodegenerativos, como las EA y EP. En el contexto de estas afecciones, hay una notable persistencia de la activación de las células gliales, junto con una secreción excesiva de citocinas proinflamatorias, lo que agrava el estado clínico de las personas afectadas (7,8).
La barrera hematoencefálica es fundamental para preservar la homeostasis del entorno del SNC, ya que funciona como un filtro selectivo que obstruye la entrada de sustancias nocivas. Sin embargo, la neuroinflamación tiene el potencial de comprometer la integridad de esta barrera, lo que permite la infiltración de células inmunitarias del sistema inmunitario periférico en el SNC, intensificando así la respuesta inflamatoria y exacerbando la lesión neuronal (9,10). Esta desregulación de la respuesta inmune no solo socava la funcionalidad neuronal normal, sino que también genera un círculo vicioso de daño, lo que subraya la urgente necesidad de formular estrategias terapéuticas diseñadas específicamente para modular la actividad de las células gliales y restaurar la funcionalidad de la barrera hematoencefálica (7).
Mecanismos celulares y moleculares
La neuroinflamación en el SNC se asocia predominantemente con la activación de las células microgliales, que actúan como entidades inmunitarias innatas del cerebro. Al reconocer una lesión neuronal o la presencia de estímulos patológicos, la microglía se activa e inicia la secreción de citocinas proinflamatorias, como la IL-1beta, el TNF-α y la IL-6, que desempeñan un papel fundamental en la propagación de las respuestas inflamatorias. Este fenómeno puede precipitar la disfunción neuronal y la apoptosis, lo que agrava el alcance de la lesión del SNC (7,11). Cuando esta respuesta se descontrola, puede culminar en una neuroinflamación crónica, una afección que agrava los trastornos neurodegenerativos como la EA y EP. En estas circunstancias, la inflamación sostenida se correlaciona con la degeneración neuronal (12).
La interacción entre la activación microglial y la secreción de citocinas inflamatorias no solo altera el equilibrio homeostático del microambiente neuronal, sino que también promueve la excitotoxicidad, un mecanismo que compromete aún más la función cerebral. Este ciclo de daño neuronal se vuelve perjudicial para el SNC y afecta a una multitud de capacidades cognitivas y motoras (13). En consecuencia, es imperativo dilucidar las vías celulares y moleculares que sustentan la neuroinflamación. Solo a través de este conocimiento se pueden formular intervenciones terapéuticas más eficaces que se dirijan específicamente a la atenuación de la inflamación y mitiguen los efectos deletéreos que produce en la salud del sistema nervioso central (7,11).
Papel de la inflamación periférica
La inflamación en el sistema periférico es fundamental en la etiología de la neuroinflamación en el SNC a través de una constelación de mecanismos. Los mediadores inflamatorios que se originan en los tejidos periféricos poseen la capacidad de modificar la integridad de la barrera hematoencefálica, lo que facilita la translocación de las citocinas proinflamatorias y las células inmunitarias al SNC. Esta infiltración provoca la activación de las células inmunitarias residentes en el cerebro, incluidas la microglía y los astrocitos, lo que desencadena una cascada de respuestas inflamatorias que promueven el avance de los trastornos neurodegenerativos como en el caso de EA y EP. (14,15).
El fenómeno inflamatorio se agrava aún más por la inflamación sistémica, con frecuencia instigada por patrones moleculares relacionados con entidades patógenas, como los lipopolisacáridos. Estos factores agravan la neuroinflamación y los déficits cognitivos, lo que deteriora el pronóstico de las enfermedades antes mencionadas (16). Además, la interacción bidireccional entre el sistema inmunitario periférico y el SNC introduce una complejidad adicional, ya que las citocinas liberadas periféricamente pueden modificar la actividad de las células gliales, perpetuando e intensificando así los procesos neuroinflamatorios (17). En este contexto, es imprescindible una comprensión integral de estas interacciones para la formulación de intervenciones terapéuticas eficaces destinadas a modular la neuroinflamación y aliviar sus consecuencias en la salud del SNC.
Neuroinflamación en la Enfermedad de Alzheimer
Características patológicas
La EA se caracteriza patológicamente por la deposición de placas de beta-amiloide, la formación de ovillos neurofibrilares compuestos de proteína tau y la consiguiente pérdida de neuronas acompañada de un deterioro sináptico, lo que en conjunto resulta en un deterioro cognitivo progresivo y, en última instancia, conduce a la demencia (18,19). Dentro de este marco patológico, la neuroinflamación, provocada principalmente por la activación de la microglía, desempeña un papel fundamental en la progresión de la enfermedad. La microglía, que actúa como células inmunitarias residentes del sistema nervioso central, se activa en respuesta a la acumulación de beta-amiloide, lo que inicia la liberación de citocinas proinflamatorias como el TNF-α, la IL-1beta y la IL-6. Estos mediadores inflamatorios exacerban la lesión neuronal y alteran los mecanismos responsables de la eliminación de la beta-amiloide, intensificando así el estado patológico (20).
Mecanismos inflamatorios
El entorno inflamatorio persistente generado durante este proceso altera la homeostasis neuronal, acelerando así la deposición de beta-amiloide y estableciendo un circuito de retroalimentación perjudicial que promueve la neurodegeneración (21). La microglía, que desempeña una doble función como facilitadora de la neurodegeneración y como protectora de la integridad neuronal, añade complejidad a su implicación en la EA. Si bien la microglía puede liberar citocinas antiinflamatorias y factores neurotróficos que fomentan la reparación neuronal en circunstancias específicas, su contribución general al avance de la enfermedad sigue siendo un desafío importante (22).
Implicaciones clínicas y terapéuticas
Desde un punto de vista clínico, atacar la neuroinflamación se perfila como un enfoque terapéutico prometedor. La modulación del estado de activación de la microglía para mejorar sus propiedades antiinflamatorias podría impedir la progresión de la enfermedad al mitigar tanto la inflamación neuronal como las consecuencias patológicas asociadas a las placas de Abeta (18). Las intervenciones antiinflamatorias, en particular las centradas en la modulación de la actividad microglial, se encuentran actualmente bajo una investigación rigurosa, dada su posible capacidad para mejorar la función cognitiva y conferir neuroprotección, aunque su eficacia en contextos clínicos aún se está evaluando (23).
Se requiere comprensión integral de la interacción entre la proteína Abeta, la microglía y la neuroinflamación para el avance de estrategias terapéuticas eficaces para la EA.
Neuroinflamación en la Enfermedad de Parkinson
Características patológicas
La EP se caracteriza por la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas dentro de la sustancia negra, así como por la acumulación patológica de α-sinucleína, que conduce a la formación de cuerpos de Lewy, que se correlacionan con las manifestaciones motoras y no motoras del trastorno (24). La neuroinflamación es un factor crítico en la patogénesis de la EP, ya que la microglía (las células inmunitarias residentes en el sistema nervioso central) se activa al detectar la acumulación de α-sinucleína y otros agentes deletéreos (25). Esta activación microglial incita a la producción de citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno, que no solo agravan la lesión neuronal sino que también aceleran la progresión de la enfermedad (24).
Mecanismos inflamatorios
Existe una interconexión significativa entre el estrés oxidativo y la inflamación, dado que el estrés oxidativo puede potenciar la activación de la microglía, estableciendo así un ciclo que se autoperpetúa y acelera los procesos neurodegenerativos (26). Desde un punto de vista terapéutico, atacar la neuroinflamación se ha convertido en un enfoque viable para el tratamiento de la EP. Las posibles modalidades terapéuticas abarcan los antagonistas de las citocinas proinflamatorias, los agentes antiinflamatorios no esteroideos y los moduladores de la actividad microglial, con el objetivo de disminuir la inflamación y desacelerar el avance de la enfermedad (27). Además, dirigir las respuestas microgliales hacia un fenotipo M2 antiinflamatorio, a diferencia del fenotipo M1 proinflamatorio, se postula como una estrategia terapéutica plausible para controlar la EP (28).
Perspectivas terapéuticas
Las intervenciones terapéuticas dirigidas a la neuroinflamación en la EP han despertado un interés académico significativo debido al papel fundamental de las citocinas proinflamatorias y la activación microglial en el avance de la enfermedad. La neuroinflamación, que se caracteriza por la activación de la microglía y la secreción de citocinas inflamatorias, desempeña un papel crucial en la degeneración de las neuronas dopaminérgicas dentro de la sustancia negra, lo que agrava las manifestaciones motoras y no motoras de la EP (24). Las modalidades terapéuticas diseñadas para modular esta respuesta inflamatoria abarcan a los antagonistas de las citocinas proinflamatorias, que poseen la capacidad de inhibir los efectos deletéreos de moléculas como el factor de necrosis tumoral alfa y las interleucinas, mitigando así su influencia en la degeneración neuronal (29).
Además, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos han demostrado su potencial para aliviar la neuroinflamación y, al mismo tiempo, mejorar la funcionalidad motora en pacientes con EP, lo que subraya su eficacia terapéutica (28). Una vía terapéutica alternativa que se está investigando hace hincapié en la promoción de la polarización microglial desde el fenotipo proinflamatorio M1 al fenotipo antiinflamatorio M2, lo que podría presentar una estrategia novedosa para mejorar la neuroprotección y mitigar la lesión neuronal (28). En conjunto, el paradigma terapéutico centrado en la neuroinflamación revela numerosas vías para alterar la trayectoria de la enfermedad de Parkinson, al abordar sus mecanismos fundamentales de inflamación y neurodegeneración.
Comparación entre la neuroinflamación en Alzheimer y Parkinson
La neuroinflamación asume un papel fundamental en la fisiopatología tanto de la EA como de la EP; si bien estas afecciones muestran ciertas características inflamatorias compartidas, también se distinguen por diferencias significativas en sus respectivos perfiles. Ambos trastornos demuestran la activación de la microglía junto con una elevación pronunciada de los niveles de citocinas proinflamatorias, incluidas la IL-6 y el TNF-α, que son notablemente elevados en las personas afectadas en comparación con las cohortes de control (30,31). El proceso de envejecimiento parece exacerbar la respuesta inflamatoria en estas afecciones, lo que contribuye sustancialmente a su progresión (32). Sin embargo, los atributos específicos de la neuroinflamación divergen entre la EA y la EP, atribuyéndose principalmente a los distintos agregados proteicos implicados: el beta-amiloide en la EA y la α-sinucleína en la EP.
En el contexto de la EA, la activación microglial se produce no solo en respuesta a la acumulación de beta-amiloide, sino que también facilita la síntesis y el depósito de esta proteína, que posteriormente ejerce una influencia proinflamatoria. Este fenómeno genera un mecanismo de retroalimentación que amplifica la neuroinflamación (33). Por el contrario, en la EP, la activación microglial incita a procesos inflamatorios crónicos que provocan la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, y la agregación de la α-sinucleína desempeña un papel fundamental en esta secuencia patológica (22).
Además, las respuestas de las poblaciones de células gliales, incluidas la microglía y los astrocitos, muestran una variabilidad entre estas dos enfermedades neurodegenerativas. En la enfermedad de Alzheimer, los astrocitos tienden a provocar respuestas exageradas a las quimiocinas, lo que agrava el entorno inflamatorio (34,35). Por el contrario, en la enfermedad de Parkinson, la activación de estas células gliales está modulada por la α-sinucleína, junto con factores adicionales como la disfunción mitocondrial y las alteraciones en el microbioma intestinal. Estas variaciones en la activación y las respuestas de la microglía y los astrocitos subrayan la naturaleza compleja y la especificidad de la neuroinflamación asociada con cada trastorno, lo que sugiere que las intervenciones terapéuticas deben adaptarse para abordar los perfiles inflamatorios únicos inherentes a cada afección (36).
Implicaciones terapéuticas y futuras direcciones de investigación
Las intervenciones terapéuticas contemporáneas y emergentes destinadas a mitigar la neuroinflamación en enfermedades neurodegenerativas se concentran predominantemente en la modulación de las respuestas inflamatorias a través de una variedad de metodologías, que abarcan la administración de agentes anti-TNF e inhibidores de la microglía. Estas estrategias terapéuticas se esfuerzan por aliviar la inflamación crónica, que constituye un factor fundamental en el avance de estos trastornos, centrándose en distintas citocinas y vías de señalización inflamatoria (2). Los agentes biológicos que antagonizan citocinas específicas, como la IL-1beta, la IL-6 y el TNF-α, han demostrado ser prometedores en las investigaciones preclínicas; sin embargo, los resultados observados en los ensayos clínicos siguen siendo variables (30).
Un obstáculo importante en la formulación de estas modalidades terapéuticas radica en el desafío de atravesar la barrera hematoencefálica, lo que limita la eficacia de numerosas farmacoterapias antiinflamatorias disponibles (37). Además, los efectos adversos asociados a la administración prolongada de estos fármacos representan un motivo de preocupación adicional. A la luz de estos desafíos, se están buscando nuevas vías de investigación, como la identificación de biomarcadores inflamatorios que tengan la capacidad de predecir la progresión de la enfermedad. Esto facilitaría un enfoque más personalizado del tratamiento de los pacientes (38).
En consecuencia, se están diseñando terapias pioneras que tienen como objetivo lograr una inmunomodulación más específica dentro del sistema nervioso central, lo que podría conducir a intervenciones más precisas y eficaces (23). Estas iniciativas están respaldadas por evidencia empírica que asocia la neuroinflamación con la fisiopatología de las enfermedades neurodegenerativas, lo que subraya la necesidad crítica de explorar continuamente los mecanismos moleculares y los objetivos terapéuticos pertinentes a este fenómeno inflamatorio. A medida que avance la comprensión de los mecanismos neuroinflamatorios, se prevé que se desarrollen opciones de tratamiento más eficaces y seguras, superando así las limitaciones existentes y mejorando los resultados clínicos de las personas afectadas (38).
Conclusiones
La neuroinflamación desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de los trastornos neurodegenerativos, como la EA y la EP. Si bien estos trastornos presentan ciertas vías inflamatorias comunes, existen disparidades significativas en los perfiles inflamatorios asociados a los agregados proteicos pertinentes a cada afección. La modulación de la neuroinflamación mediante estrategias terapéuticas específicas, incluida la aplicación de antagonistas de las citocinas y agentes farmacológicos antiinflamatorios, es muy prometedora para mejorar los síntomas y frenar el avance de estas enfermedades. Sin embargo, traducir estos descubrimientos en intervenciones clínicas eficaces presenta desafíos, principalmente debido a las complejidades asociadas con la penetración de la barrera hematoencefálica y a los efectos adversos relacionados con los regímenes de tratamiento prolongados. Por lo tanto, es imperativo persistir en los esfuerzos de investigación destinados a dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a la neuroinflamación y diseñar modalidades terapéuticas más específicas, que puedan ofrecer ventajas terapéuticas duraderas y mejorar la calidad de vida de las personas afectadas por estos trastornos.
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