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Síndrome de Bartter: diagnóstico diferencial y manejo terapéutico. A propósito de un caso

Síndrome de Bartter: diagnóstico diferencial y manejo terapéutico. A propósito de un caso

Autora principal: Mireia Pujol Saumell

Vol. XIX; nº 17; 786

Bartter’s syndrome: differential diagnosis and therapeutic management. A case report

Fecha de recepción: 31/07/2024

Fecha de aceptación: 10/09/2024

Incluido en Revista Electrónica de Portal esMedicos.com Volumen XIX. Número 17 Primera quincena de Septiembre de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 17; 786

AUTORES:

Mireia Pujol Saumell (1), Nuria Sánchez López (1), Elena Cañadillas Sánchez (1), Paula Juárez Mayor (1), Alejandro Venegas Robles (1), Andrea Maria Palacios Garcia (1), Clara Lanau Campo (1).

(1) Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza (España).

RESUMEN:

El síndrome de Bartter es una tubulopatía pierde-sal en el que está alterada la función del cotransportador NKCC2, causando una pérdida excesiva de sodio, potasio y cloro por la orina; produciendo como consecuencia una depleción de volumen y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Cursa con hipopotasemia, alcalosis metabólica hipoclorémica, hiperaldosteronismo secundario y disminución del volumen extracelular; síntomas que también pueden aparecer en el síndrome de Gitelman y otras tubulopatías, por lo que es necesario realizar un buen diagnóstico diferencial. Presentamos el caso de una paciente que presenta síndrome de Bartter y revisamos los distintos tipos, el diagnóstico diferencial y el manejo terapéutico de esta entidad.

PALABRAS CLAVE: síndrome de Bartter, síndrome de Gitelman, hipopotasemia, alcalosis metabólica.

ABSTRACT:

Bartter’s syndrome is a salt-losing tubulopathy where the NKCC2 cotransporter’s function is altered, causing excessive loss of sodium, potassium, and chloride in the urine; resulting in volume depletion and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system. It is characterized by hypokalemia, hypochloremia metabolic alkalosis, secondary hyperaldosteronism, and decreased extracellular volume; symptoms that may also appear in Gitelman syndrome and other tubulopathies, making it necessary to conduct a thorough differential diagnosis. We report the case of a patient diagnosed with Bartter’s syndrome and we review the different types, differential diagnosis, and therapeutic management of this condition.

KEYWORDS: Bartter’s syndrome, Gitelman’s syndrome, hypopotassemia, metabolic alkalosis.

DECLARACIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS: 

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.

INTRODUCCIÓN:

El síndrome de Bartter es una tubulopatía pierde-sal hereditaria en el que está alterada la función del cotransportador NKCC2 por mutaciones en diversos genes que disminuyen su acción. Se produce una pérdida excesiva de sodio (Na+), potasio (K+) y cloro (Cl-) por la orina; produciendo como consecuencia las típicas manifestaciones de hipopotasemia y alcalosis metabólica hipoclorémica. Como consecuencia se produce una depleción de volumen y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Hay distintos subtipos que se diferencian según el gen afectado, presentando unas características clínicas y analíticas particulares, manifestándose en etapas prenatales o en los primeros años de vida .

CASO CLÍNICO:

Se trata de una mujer de 42 años, sin antecedentes conocidos, dado que proviene de otra comunidad. Acude a Urgencias por presentar mialgias y contractura de musculatura antebraquial y espasmo carpopedal tras esfuerzo físico en el trabajo. El día previo había acudido a este servicio por contractura de trapecio derecho, administrándole Diazepam 5 mg intramuscular y siendo dada de alta a domicilio con pauta de AINE. Refiere calambres musculares habituales de tiempo de evolución. No ha presentado fiebre ni síntomas infecciosos. Refiere diuresis conservada sin alteraciones del aspecto ni del ritmo. En cuanto a su medicación habitual, refiere que desde pequeña toma suplementos de potasio porque “siempre le salía muy bajo”. Reconoce realizar una pauta irregular dado que hay días que se olvida de tomar la medicación, además de que el BOI-K le produce diarreas. A parte de los suplementos de potasio, la paciente niega tomar otras medicaciones. A la exploración física, presenta TA de 110/60 mmHg, normofrecuencia, afebril. La auscultación cardiopulmonar es normal y la exploración abdominal anodina. No presenta edemas ni lesiones cutáneas.

Se realiza un análisis sanguíneo en el que se destaca un potasio (K+) sérico de 2.1 mEq/L, cloro de 87 mEq/L, estando el sodio, magnesio, calcio y fósforo en rango normal. La función renal tampoco estaba alterada. En el equilibrio ácido-base destaca un pH de 7.55 con un bicarbonato de 34.3 mmol/L. No presenta alteraciones en ninguna de las 3 series sanguíneas.

Ante la sospecha de una tubulopatía en una paciente con hipopotasemia y alcalosis metabólica hipoclorémica, en una paciente en tratamiento con suplementos de potasio desde la infancia, se amplió estudio del eje renina-angiotensina-aldosterona y se confirmó un hiperaldosteronismo hiperreninémico. En el análisis de orina, la excreción fraccional de cloro estaba aumentada (>20 mEq/L), lo que descarta pérdidas digestivas o toma de diuréticos. Además, la excreción fraccional de sodio y potasio también estaban aumentadas. El gradiente transtubular de potasio era mayor a 12. Finalmente, ante la sospecha de un síndrome de Bartter, se solicita estudio genético para el diagnóstico definitivo, aún pendiente en el momento de la redacción de este artículo.

La paciente, tras reposición de potasio y suero fisiológico, presenta buena evolución, resolviéndose la clínica. Se da el alta con suplementos de cloruro de potasio, dado que el carbonato de potasio no lo tolera, y se añade Espironolactona 100 mg diario, controlando la tensión arterial. Se le explica la importancia de continuar tratamiento y realizar seguimiento en las consultas de Nefrología.

DISCUSIÓN:

Síndrome de Bartter y subtipos

El síndrome de Bartter es una tubulopatía pierde sal que presenta generalmente una herencia autosómica recesiva por mutaciones en genes que producen una pérdida de función de uno o más transportadores de electrolitos en el riñón, principalmente del NKCC2. Este transportador se encuentra en el segmento grueso del asa de Henle y se encarga de la reabsorción de Na+, K+ y Cl- del túbulo renal para así activar la reabsorción de agua y concentrar la orina. La mutación del gen que lo codifica produce una pérdida excesiva de estos iones, aumentando la osmolaridad de la orina en el asa de Henle con la consiguiente pérdida de volumen. El descenso de sodio y cloro es detectado por la mácula densa, que estimula la producción de renina, aumentando la producción de aldosterona. Sin embargo, a pesar de la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, los pacientes no presentan hipertensión, por la depleción crónica de volumen.

Su prevalencia es de 1 en 1000000 (1) y se han descrito más de 100 mutaciones distintas en varios genes que afectan proteínas que regulan la reabsorción de sodio y cloro en la rama ascendente gruesa, el túbulo contorneado distal y el túbulo colector. (2). Según en qué gen se haya producido la mutación, se definen distintos tipos:

  • Bartter neonatal o tipo 1: es causado por mutaciones en el gen SLC12A1 que codifica el cotrasportador NKCC2. Simula los efectos de los diuréticos de asa, los cuales bloquean directamente esta vía. Es el más grave y se manifiesta clínicamente con prematuridad, polihidramnios, poliuria y consiguiente deshidratación, hipercalciuria y nefrocalcinosis. Los neonatos presentan unos rasgos faciales triangulares con una frente saliente, ojos grandes, orejas que sobresalen, labios con las comisuras hacia abajo, poca cantidad de tejido adiposo y una masa muscular reducida.
  • Bartter tipo 2: está causado por mutaciones en el gen KCNJ1 que codifica el canal de potasio ROMK. Esta mutación inhibe la reabsorción de Na+ y Cl+ a lo largo del asa de Henle, ya que el potasio debe reciclarse desde las células de vuelta al fluido luminal para mantener la acción del NKCC2. Generalmente cursa con las mismas manifestaciones que el tipo 1. Este canal también participa en la secreción de potasio activada por la aldosterona en los segmentos distales, por lo que se produce una hipocalcemia menos severa.
  • Bartter tipo 3 o clásico: está causado por mutaciones en el gen CLCNKB que codifica el canal de cloro ClC-Kb. Es el único que prácticamente no presenta clinica neonatal, y generalmente, los primeros síntomas aparecen en los dos primeros años de vida e incluyen aumento en la producción de orina, sed excesiva, vómitos, estreñimiento, deseo intenso de sal, tendencia a deshidratarse y falta de crecimiento. También pueden presentarse signos musculares como debilidad y cansancio. La presión arterial suele ser normal o baja y suele cursar con normocalciuria.
  • Bartter tipo 4a: está producido por mutaciones en el gen BSND que codifica una subunidad de los canales de cloro ClC-Ka y ClC-Kb. Esta variante se presenta con pérdida auditiva y, dependiendo de la mutación subyacente, puede manifestarse de manera neonatal o clásica.
  • Bartter tipo 4b: se produce por mutaciones en el gen CLCNKB y en CLCNKA de forma concomitante. También se manifiesta con pérdida auditiva.
  • Bartter tipo V: está causado por mutaciones en el gen MAGED2, que causa disfunción de NKCC2 y NCC, aunque el mecanismo fisiopatológico no está claro (3). Estas mutaciones han emergido como una causa importante de una forma de síndrome de Bartter ligado al cromosoma X, que se caracteriza por polihidramnios severo y prematuridad extrema, presentando una alta mortalidad neonatal. Sin embargo, aquellos que sobreviven tienden a resolverse espontáneamente, bien sea en el tercer trimestre del embarazo o unas semanas después del parto, lo que sugiere un patrón dinámico en la expresión de los síntomas y la fisiopatología implicada.
  • Bartter con hipocalcemia: está producido por mutaciones en el gen CASR, que codifica el receptor sensible al calcio, aumentando su función, lo que produce una inhibición del canal ROMK y, como consecuencia, se reduce la absorción de sodio y cloro en el asa ascendente de Henle. Tiene una herencia autosómica dominante (1).

Raras veces el paciente está asintomático, diagnosticándose al descubrir nefrocalcinosis (4) o mediante las alteraciones típicas en un análisis de control (5). En estos casos suele haber un Bartter tipo 3 subyacente.

Diagnóstico diferencial del síndrome de Bartter

Ante un paciente con alcalosis metabólica hipoclorémica con hipopotasemia, excreción urinaria de cloro aumentada y tensión arterial normal a pesar de niveles elevados de renina y aldosterona, tenemos que plantearnos un síndrome de Bartter (tipo 3) o un  síndrome de Gitelman.

El síndrome de Gitelman es la tubulopatía hereditaria más frecuente (6). Es una tubulopatía pierde sal donde está afectado el cotransportador de sodio y cloro (NCC) que se encuentra en el túbulo contorneado distal. La disminución de sodio y cloro en el volumen extracelular activa la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y, del mismo modo que en el síndrome de Bartter, tampoco se produce hipertensión por la hipovolemia crónica. Sin embargo, suele cursar con hipocalciuria, mientras que en el síndrome de Bartter el calcio urinario es normal, incluso cursa con hipercalciuria en el tipo 1 y 2. Además, el síndrome de Gitelman frecuentemente se manifiesta con hipomagnesemia, alteración que raramente está presente en el Bartter; excepto en el tipo 3, donde sí tienen tendencia a presentar niveles disminuidos de magnesio. Por último, como característica diferencial, el síndrome de Bartter, especialmente el tipo 1, 2, 4a y 4b, se presenta en la forma neonatal con hipovolemia marcada por la poliuria masiva; a diferencia del síndrome de Gitelman, donde la habilidad de concentración urinaria está conservada (7). Clínicamente se manifiesta con debilidad muscular, calambres, astenia, avidez por la sal y polidipsia.

Dado que los hallazgos analíticos y las manifestaciones clínicas puedes ser muy similares, el diagnóstico definitivo será mediante un test genético. En los casos de Bartter antenatal con polihidramnios, se suele esperar al parto para realizarlo, por el alto riesgo de aborto. Si es necesario un diagnóstico intrauterino, una posible opción sería la medición bioquímica de la concentración de proteína total y alfa-fetoproteína en el líquido amniótico para calcular el índice de Bartter (proteína total × alfa-fetoproteína), que se ha informado como útil para predecir el diagnóstico (8). Sin embargo, la detección de cloruro alto o la aldosterona en el líquido amniótico no han demostrado ser útiles para distinguir el síndrome de Bartter de otras causas de polihidramnios (9).

Manejo terapéutico

En cuanto al manejo del síndrome de Bartter, implica varios enfoques terapéuticos:

En primer lugar, en el Bartter prenatal, especialmente en el contexto de polihidramnios severo, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como la indometacina son frecuentemente utilizados para reducir el polihidramnios al inhibir la síntesis de prostaglandinas, que son responsables de la producción de líquido amniótico. La evidencia se apoya en algunas series de casos, manteniendo la incertidumbre en cuanto a la valoración beneficio- riesgo por los potenciales efectos adversos que pueden presentarse (7). Se recomienda su uso hasta la semana 31 de gestación. Se debe evitar el uso de indometacina en las primeras 4-6 semanas de vida debido al riesgo de enterocolitis necrosante. Si el polihidramnios es severo y la terapia inicial no es suficiente para controlar la situación, puede ser necesario realizar un drenaje intermitente del líquido amniótico.

En cuanto al Bartter postnatal, el uso de AINEs se basa en el aumento en la producción de prostaglandina E2, que contribuye a la alta pérdida urinaria de NaCl (10). Basándonos en la evidencia observacional disponible, se sugiere la administración de AINEs a pacientes sintomáticos, por ejemplo, con crecimiento deficiente o episodios recurrentes de hipovolemia, que no responden adecuadamente a la suplementación de sal y a la terapia de fluidos. Antes de iniciarlos, es importante asegurar una correcta hidratación, por el elevado riesgo de presentar fracaso renal agudo.

Es crucial prevenir o tratar la deshidratación y los desequilibrios electrolíticos, para lo cual se utilizan suplementos de cloruro sódico y potasio, así como de magnesio y calcio cuando sea necesario. Es importante suplementar correctamente las pérdidas, por las potenciales complicaciones graves que pueden ocurrir.

En los casos en que la hipopotasemia sea persistente y sintomática a pesar de suplementos, se puede añadir diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o inhibidores del receptor de la angiotensina (6, 7). Sin embargo, estos fármacos pueden contribuir a la hipovolemia, por lo que hay que administrarlos con precaución.

BIBLIOGRAFÍA:

  1. Luis Yanes MI, García García M, García Nieto V. Tubulopatías. En: Lorenzo V, López Gómez JM (Eds). nefrología al día. ISSN: 2659-2606. Disponible en : https://www.nefrologiaaldia.org/253.
  2. Downie ML, Lopez Garcia SC, Kleta R, Bockenhauer D. Inherited Tubulopathies of the Kidney: Insights from Genetics. Clin J Am Soc Nephrol. 2021;16(4):620. Epub 2020 Apr 1.
  3. Laghmani K, Beck BB, Yang SS, Seaayfan E, Wenzel A, et al. Polyhydramnios, Transient Antenatal Bartter’s Syndrome, and MAGED2 Mutations. N Engl J Med. 2016;374(19):1853.
  4. Rodríguez-Soriano J. Bartter and related syndromes: the puzzle is almost solved. Pediatr Nephrol 1998; 12:315-327
  5. Seys E, Andrini O, Keck M, Mansour-Hendili L, Courand PY, et al. Clinical and Genetic Spectrum of Bartter Syndrome Type 3. J Am Soc Nephrol. 2017;28(8):2540. Epub 2017 Apr 5.
  6. Blanchard A, Bockenhauer D, Bolignano D, CalòLA, Cosyns E, et al. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91(1):24.
  7. Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, Bertholet-Thomas A, Calo LA, et al. Diagnosis and management of Bartter syndrome: executive summary of the consensus and recommendations from the European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders. Kidney Int. 2021;99(2):324.
  8. Allaf B, Dreux S, Schmitz T, Czerkiewicz I, Le Vaillant C, et al. Amniotic fluid biochemistry in isolated polyhydramnios: a series of 464 cases. Prenat Diagn. 2015 Dec;35(13):1331-5. Epub 2015 Nov 3.
  9. Garnier A, Dreux S, Vargas-Poussou R, Oury JF, Benachi A, et al. Bartter syndrome prenatal diagnosis based on amniotic fluid biochemical analysis. Pediatr Res. 2010 Mar;67(3):300-3.
  10. Kömhoff M, Reinalter SC, Gröne HJ, Seyberth HW. Induction of microsomal prostaglandin E2 synthase in the macula densa in children with hypokalemic salt-losing tubulopathies. Pediatr Res. 2004;55(2):261. Epub 2003 Nov 19.