Síndrome de Sanfilippo

Síndrome de Sanfilippo

Autora principal: Raquel Casasnovas Sevillano

Vol. XV; nº 17; 917

Sanfilippo Syndrome

Fecha de recepción: 30/07/2020

Fecha de aceptación: 17/08/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 17 –  Primera quincena de Septiembre de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 17; 917

AUTORES:

• Raquel Casasnovas Sevillano. Graduada en Enfermería. Enfermera de Atención Continuada de Sector en Centros de Salud Híjar y Muniesa, España.
• Irene Lorenzo Marín. Graduada en Enfermería. Máster en investigación en ciencias de la salud. Enfermera especialista en ginecología y obstetricia, España.
• Laura Sebastián Millán. Graduada en Enfermería. Máster en Gerontología Social. Enfermera en Hospital Universitario Miguel Servet (Zaragoza), España.
• Violeta Garasa Martín. Graduada en Enfermería. Enfermera especialista en Salud Mental. Enfermera en Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza), España.

RESUMEN

El Síndrome de Sanfilippo o mucopolisacaridosis III consiste en una enfermedad genética autosómica recesiva perteneciente al grupo heterogéneo de las mucopolisacaridosis, en la que existe una alteración del metabolismo por la cual el organismo no puede descomponer correctamente las largas cadenas de azúcar, llamadas glucosaminaglicanos (mucopolisacáridos), por un trastorno de las enzimas encargadas del metabolismo de estos azúcares. Por ello, los mucopolisacáridos se acumulan produciendo un cuadro clínico, radiológico y bioquímico específico según la forma en que ocurre.

Entre las características físicas se encuentra que los pacientes presentan facie tosca y cabello grueso. Psíquicamente manifiestan cambios de comportamiento junto con agresividad hasta que el desarrollo neurológico disminuye culminando en una degeneración total. Debido a ello, se considera que la esperanza de vida no es superior a los primeros años de vida adulta.

PALABRAS CLAVE: Síndrome de Sanfilippo,  mucopolisacaridosis, desarrollo neurológico

ABSTRACT

Sanfilippo syndrome or mucopolysaccharidosis III consists of an autosomal recessive genetic disease which belongs to the heterogeneous group of mucopolysaccharidoses, in which there is an alteration of the metabolism by which the organism cannot correctly break down the long sugar chains, called glucosaminaglycans (mucopolysaccharides), by a disorder of the enzymes in charge of the metabolism of these sugars. Therefore, mucopolysaccharides are accumulated, producing a specific clinical, radiological and biochemical picture depending on the way it occurs.

Among the physical characteristics is that the patients present a coarse face and thick hair.

Psychically they manifest behavioral changes and aggressiveness until the neurological development diminishes culminating in a total degeneration. Because of this, it is considered that life expectancy does not exceed the early years of adulthood.

KEYWORDS: Sanfilippo syndrome, mucopolysaccharidosis,  neurological development

INTRODUCCIÓN

Las patologías con una prevalencia <5 casos por cada 10000 habitantes en la Comunidad Europea se denominan enfermedades raras. Existen unas 7000 enfermedades poco frecuentes catalogadas, de las cuales hoy en día, el apróximadamente 7% de la población mundial padece alguna, según FEDER ⁽¹⁾. Se trata de enfermedades crónicas y progresivas, para la mayoría de las cuáles no existe cura pero que con el tratamiento y atención médica adecuados ayudan a mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados y aumentar su esperanza de vida ⁽²⁾

Las Mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades hereditarias que no son muy comunes, las cuales debido a mutaciones genéticas provocan alteraciones en el depósito lisosomal de mucopolisacáridos. Según la Asociación de las Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados (MPS), los lisosomas contienen enzimas para hidrolizar grandes moléculas como los glucosaminoglicanos (GAG’s) o mucopolisacáridos, que son largas cadenas de moléculas de azúcares complejos que participan en la formación de huesos, tendones, cartílagos y otros tejidos del cuerpo. ⁽³⁾

En el organismo hay un equilibrio entre los GAGs gracias a un reciclaje continuo, es decir, mientras se forman nuevos, se eliminan los viejos. Para mantener este equilibrio se necesitan unas enzimas para descomponer los mucopolisacáridos a moléculas más sencillas. Las personas afectadas por MPS no pueden producir dichas enzimas, lo que provoca la acumulación de los GAGs en las células de todos los órganos que desarrolla múltiples anomalías en diversos órganos y tejidos. El órgano más afectado es el cerebro.

Según la Asociación de las Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados y la Fundación Stop Sanfilippo, una de las 40 enfermedades lisosomales definidas es la mucopolisacaridosis tipo III (MPS III) o síndrome de Sanfilippo, la cual es la más común. Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. La prevalencia de ella ronda entre los 0,28 a 4,1 casos por cada 100.000 nacimientos y si hay antecedentes familiares de este síndrome, se aumenta el riesgo de padecerlo ^(3,4).

SÍNDROME DE SANFILIPPO

Según la Asociación de las Mucopolisacaridosis y Síndromes relacionados, consiste en un trastorno de almacenamiento de mucopolisacáridos con un amplio espectro de gravedad ⁽³⁾.

La Fundación Stop Sanfilippo considera que debido a una deficiencia congénita en una de las cuatro enzimas implicadas en la degradación secuencial se produce una acumulación lisosomal de heparán sulfato que provoca la MPS III o síndrome de Sanfilippo. ⁽⁴⁾

La manifestación clínica de esta enfermedad aparece tras la acumulación progresiva de heparán sulfato en los lisosomas junto con la excreción del mismo en la orina, causando daños progresivos, como  describen la Asociación de las Mucopolisacaridosis y Síndromes relacioandos y la Fundación Stop Sanfilippo ^(3,4).

Los afectados del síndrome de Sanfilippo nacen asintomáticos teniendo un desarrollo normal. En los lactantes pueden presentar algunas señales de la enfermedad, pero es a partir de los 2 a los 6 años  cuando comienzan los síntomas cerebrales por el aumento progresivo de células lesionadas por el cúmulo de mucopolisacáridos ^(2,3).

Se distinguen 4 tipos de síndrome de Sanfilippo o MPS III según la enzima afectada que describe la Asociación de las Mucopolisacaridosis y Síndromes relacionados ⁽³⁾:

• Síndrome de Sanfilippo A: Déficit de enzima Heparan N-sulfatasa. Es el tipo más severo. Presenta el inicio más rápido de la enfermedad. Suelen ser niños aparentemente sanos con algunas peculiaridades físicas como toscos rasgos faciales y vello abundante.
• Síndrome de Sanfilippo B: déficit de N-acetilglucosaminidasa
• Síndrome de Sanfilippo C: déficit de Acetil-coenzima A, alfa-glucosamina-N-acetiltransferasa
• Síndrome de Sanfilippo D: déficit de N-acetil-glucosamina-6-sulfatasa

Una de las características del síndrome de Sanfilippo es el retraso en el desarrollo psicomotor junto con marcadas alteraciones físicas. ⁽³⁾

Inicialmente surgen cambios en el comportamiento como conductas hiperactivas y agresivas, trastornos del sueño como insomnio y sonambulismo, incluso inversión completa del ciclo circadiano en los casos más graves. ⁽²⁾

También se producen alteraciones sensoriales, a veces difíciles de detectar por un comportamiento agresivo, como la falta de visión y audición. Progresivamente se evidencia la disostosis múltiple junto con un deterioro intelectual que se produce de forma gradual a partir de los primeros años de vida. Finalizando en un deterioro en la comprensión y disminución de la habilidad del habla. Además, existe organomegalia, rigidez de las articulaciones, turbidez corneal y hernias. ⁽²⁾

Debido al acúmulo del heparan sulfato  en el cerebro se produce un incremento gradual de importantes alteraciones motores y neurológicas ⁽³⁾.  El déficit de heparan sulfato provoca un considerable deterioro del sistema nervioso central y problemas en la adaptación del entorno y las habilidades sociales ⁽³⁾.

La enfermedad cursa con cambios anatómicos que junto con el aumento de secreciones espesas provocan infecciones respiratorias y otitis. ⁽²⁾

A causa del almacenamiento de glicosaminoglicanos lisosomales en las neuronas del plexo mientérico del intestino delgado suele haber de forma recurrente o crónica diarreas. Aunque, a medida que la enfermedad avanza, la diarrea se frena y puede haber estreñimiento. ⁽²⁾

El Síndrome de Sanfilippo se caracteriza por una muerte prematura, generalmente en la adolescencia. La esperanza de vida ronda desde los 8 a los 25 años en función del caso y su evolución. ⁽²⁾

DIAGNÓSTICO

Para diagnosticarlo es importante conocer qué tipo es (A,B,C,D) porque cada uno necesita un examen enzimático específico de sangre. Con el ADN de la persona con la enfermedad y esta información se puede establecer si los hermanos son portadores o padecen el síndrome de Sanfilippo ⁽³⁾

Para detectar la presencia de este síndrome de forma prenatal, se puede realizar un test en los siguientes casos:

• Madre de un niño con la enfermedades
• Se conoce que la madre es portadora
• Existe algún familiar con el síndrome de Sanfilippo

Para realizar el diagnóstico prenatal se realiza en dos periodos diferentes del embarazo un estudio enzimático de mutaciones ya estudiadas del gen del hijo afectado y de sus padres portadores. Se realiza una biopsia de corion entre las primeras 10 y 12 semanas del embarazo y se realiza una amniocentesis en la 16ª semana donde además de medirse la actividad enzimática y estudiarse los amniocitos, se puede analizar los GAGs en el líquido amniótico donde se aprecia una elevada concentración en la muestra si el feto está afectado, como detalla la Asociación de las Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados y Aldazabal Merino et al. ^(2,3)

Otra de las pruebas de diagnóstico es el análisis de orina. Si existe heparan sulfato se confirmará el diagnóstico de enfermedades de depósito lisosomal. Para confirmar exactamente el síndrome se medirá la actividad enzimática sanguínea en fibroblastos de la piel del paciente. ⁽³⁾

Para ampliar el estudio se pueden realizar otras pruebas: ⁽²⁾

• Ecocardiograma y electrocardiograma para evaluar la hipertrofia o cardiomegalia, en caso de que hubiera, y su actividad
• Ecografía o TAC para evaluar la organomegalia
• Estudio óseo radiográfico para identificar la disostosis múltiple
• Neuroimagen para buscar cambios cerebrales
• Electroencefalograma para diagnosticar la actividad convulsiva
• Evaluación audiológica mediante audiometría si se aprecia disminución de la audición

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los primeros cambios en el niño suelen aparecer entre los 2 y 6 años de edad. ⁽³⁾

En la primera etapa puede existir una gran preocupación de los padres por su hijo ya que suele presentar un desarrollo más lento que el del resto de los niños de su edad, además de los trastornos de conducta que presenta y una excesiva actividad. En la siguiente etapa ya se aprecia una excesiva hiperactividad, inquietud y frecuentemente, mala conducta. Suelen dormir poco por la noche y progresivamente se produce un deterioro del lenguaje y su comprensión. En cuanto al control de esfínteres, algunos pierden la habilidad para utilizar el baño y otros no llegan a aprenderla. ⁽³⁾

En la tercera y última etapa, los pacientes con la enfermedad comienzan a caminar más despacio, les cuesta mantener el paso firme y son propensos a caerse. El equilibrio desaparece y los padres necesitan ayuda para los cuidados del hijo. También es en esta etapa donde pueden aparecer las primeras crisis epilépticas (episodios de ausencias o ataques tónico-clónicos más generalizados), donde los afectados durante un breve periodo de tiempo (segundos) pierden la capacidad de atención y aparece la midriasis. Los tratamientos suelen ser efectivos. En el caso de las niñas, puede ayudar el inhibir la menstruación puesto que la aparición de la crisis epiléptica se ve favorecida durante la menstruación y por la caída de los niveles de estrógenos y progesterona ⁽³⁾

En cuanto a la estatura, los pacientes suelen tener una altura casi normal para la edad y la afectación ósea esquelética es mínima con una ligera diastosis.

Como primeros síntomas clínicos que aparecen, según la Asociación de Mucopolisacaridosis y Síndromes relacionados, se aprecia la hiperactividad, asociada o no a agresividad, pelo grueso, cejas muy pobladas y exceso de vello corporal, retraso psicomotor, hepatomegalia, esplenomegalia y trastorno del sueño.⁽³⁾

A nivel intelectual presentan gran afectación y degeneración del sistema nervioso central provocando una grave y progresiva enfermedad neurológica. Por ello, se aconseja ayudar a las personas afectadas a aprender todo lo que puedan antes de que la enfermedad avance. ⁽³⁾

Aunque con el avance de la enfermedad, los niños pierdan algunas capacidades desarrolladas, es importante saber que ellos siguen entendiendo y disfrutan de la vida. ⁽³⁾

Como describe la Asociación de Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados, neurológicamente, la degeneración severa se produce entre los 6 y 10 años de edad junto con el deterioro de la adaptación y las habilidades sociales. Pueden acabar desarrollando una demencia que les haga alejarse y perder el contacto con el medio ⁽³⁾.

La visión también se ve afectada perdiendo visión periférica y apareciendo ceguera nocturna. Además, pueden padecer algún tipo de sordera. ⁽³⁾

Suelen padecer frecuentemente tos, infecciones de garganta y resfriados. Los pacientes con Síndrome de Sanfilippo se caracterizan por una rinitis crónica y sinusitis. Al tener las vías respiratorias más estrechas, el aumento de secreciones provocan crisis de tipo asmático. Por el contrario, no suelen padecer afecciones cardiacas. ⁽³⁾

Presentan hepato y esplenomegalia. Además, suelen presentar hernias umbilicales e inguinales.

Como ya hemos mencionado anteriormente, es frecuente la diarrea en etapas iniciales y en la tercera etapa el estreñimiento.

Físicamente, los labios suelen ser más gruesos, tienen las encías anchas, la lengua voluminosa y los dientes se encuentran separados y deformes con esmalte débil. Es frecuente que presenten los dedos de las manos desviados por contracciones y espasmos por la afectación neurológica. La piel es gruesa y dura, además de una cantidad excesiva de pelo en cara y espalda. ⁽³⁾

SEGUIMIENTO

Como describe la Fundación Stop Sanfilippo, al tratarse de una enfermedad progresiva, es necesario una evaluación continua de la situación clínica, especialmente cardiopulmonar, neurológico, intelectualmente, movilidad articular, visión y audición. Se realizará según un protocolo establecido para cada paciente de manera individualizada según órganos y grados de afectación. Las pautas son: ⁽⁴⁾

1. Historia médica y registro de los problemas ocurridos desde la última revisión cada 6 meses
2. Exploración física cada 6 meses  (constantes, datos antropométricos, exploración pediátrica, visceromegalias y ángulos de movilidad)
3. Evaluación neurológica y funcional cada 6 meses (desarrollo psicomotor, actividades de la vida diaria, cambios en la marcha, resistencia, motricidad fina, esfínteres, conducta, visión, audición, trastornos de la conducta y del sueño)
4. Pruebas complementarias: RM cráneo-cérvical, velocidad de conducción motora y sensitiva de los nervios mediano y cubital, electroencefalograma, evaluación de otorrinolaringología (cada 6 – 12 meses), evaluación cardiológica (cada 24 meses), evaluación ortopédica (cada 12 meses), valoración oftálmica (cada 12 meses), evaluación neuropsicológica (cada 12 meses), valoración psiquiátrica, evaluación anestésica, valoración nutricional (si procede), examen dental (cada 2 años) y otras pruebas complementarias (análisis de sangre cada 12 meses y ecografía abdominal cada 24 meses)

TRATAMIENTO

Aunque últimamente haya habido avances en el tratamiento mejorando el pronóstico y calidad de vida, el carácter neurodegenerativo de la MPS III junto con el obstáculo de encontrar fármacos que sean capaces de traspasar la barrera hematoencefálica ha supuesto un impedimento para descubrir una terapia efectiva para los pacientes.

Según la Fundación Stop Sanfilippo, tradicionalmente los tratamientos se basan en: ⁽⁴⁾

• Tratamiento de soporte multidisciplinar por especialistas implicados
  • Para el trastorno de la conducta, la Risperidona es el fármaco de elección debido a que presenta unos efectos más positivos y menos efectos secundarios. Reduce la hiperactividad y la conducta oposicionista, disminuyendo así la ansiedad y depresión materna.
  • Para el trastorno del sueño la melatonina es aconsejada debido a que el trastorno del sueño es causado por una mala regulación de la síntesis de melatonina.
  • Para las crisis epilépticos se recomienda tratamiento específico con fármacos anticomiciales. Existe un trastorno de movimiento que simula crisis pero que no se registran en el electroencefalograma en el que la levomepromacina da buenos resultados
  • Para los problemas óseos se recomienda seguimiento por ortopedas, traumatólogos y rehabilitadores para prevenirlos y/o corregirlos.
  • Es imprescindible un correcto soporte nutricional.
  • En cuanto a la vía respiratoria superior, es frecuente la amigdalectomía y adenoidectomía, además de la colocación de drenajes transtimpánicos.
  • Vigilar la hipoacusia porque puede repercutir negativamente en el lenguaje
  • Es necesario revisiones oftalmológicas debido a la posibilidad de alteraciones retinianas y del nervio óptico
  • Apoyo psicológico para el paciente y familia para ayudar a adaptarse a las diferentes etapas y prepararse para afrontar la carga sanitaria, familiar y social.
  • Implicación de todos los especialistas necesarios: neumólogos, endocrinólogos, cardiólogos…
• Reposición del enzima deficitario de forma externa o con trasplante de progenitores hematopoyéticos o por chaperonas estabilizadores de la proteína
  • El tratamiento enzimático sustitutivo trata de administrar periódicamente la enzima La dificultad para poder atravesar los fármacos la barrera hematoencefálica limita este tratamiento.
  • El uso de chaperonas es una alternativa para incrementar la actividad enzimática ya que las chaperonas se encargan de garantizar la funcionalidad de la proteína actuando a diferentes niveles. Se ha demostrado que en este contexto, corrige el defecto causado por algunas mutaciones y consigue restaurar la actividad enzimática.
  • Trasplante de progenitores hematopoyéticos presenta como ventaja que corrige definitivamente el defecto enzimático en aquellos tejidos donde las células que han sido donadas se implantan correctamente. El inconveniente se debe a que el beneficio depende de la gravedad de la enfermedad y del momento en que se realiza el trasplante.
• Reducción del acúmulo de sustrato mediante inhibición de las enzimas que lo sintetizan
  • Trata de evitar la acumulación de los GAGs que no pueden degradarse inhibiendo la vía de síntesis de los mismos.
• Terapia génica
  • Se basa en obtener un gen funcional para producir la enzima necesaria para reemplazar la deficitaria.

 

Según Aldazabal Merino et al., otros tratamientos consisten en medidas fisioterapéuticas (masajes, hidroterapia, electroterapia o hipoterapia) para mejorar deformaciones óseas y articulares, las contracturas musculares y la estabilidad vertebral. También la ayuda de un logopeda puede mejorar las habilidades de comunicación además de las de deglución ⁽²⁾

CONCLUSIÓN

El estudio sobre esta enfermedad es muy limitado al tratarse de una enfermedad rara y poco investigada, por ello se ha decidido realizar este artículo. El conocimiento por parte de los profesionales en general, es escaso, a pesar de encontrar varias guías disponibles.

Se deberían realizar más investigaciones acerca de esta enfermedad, ya que aunque es poco frecuente, hay un gran sufrimiento familiar por todas las manifestaciones clínicas que conlleva y especialmente por tratarse de una enfermedad en la que el tratamiento generalmente va encaminado a cuidados paliativos, teniendo una muerte prematura de la persona afectada (en torno a los 25 años de edad máximo) suponiendo un gran impacto emocional en la vida de las familias.

Además, es necesario que los profesionales sanitarios conozcan este tipo de enfermedad para poder realizar un diagnóstico lo más precoz posible para aumentar la calidad de vida del paciente y su familia.

BIBLIOGRAFÍA

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2. Aldazabal Merino A, Vega Ortega I. (2014) Herramienta informática: Plan de cuidados en el Síndrome de Sanfilippo. [Internet] Navarra. Universidad Pública de Navarra. [Acceso 12 de marzo de 2020]. Disponible en: https://academica-e.unavarra.es/bitstream/handle/2454/11506/AndreaAldazabalMerino.pdf
3. Asociación de las Mucopolisacaridosis y Síndromes Relacionados “MPS ESPAÑA”. MPS III o Síndrome de Sanfilippo. Guía práctica para entender la enfermedad. [Internet] Barcelona. 2012. [Acceso: 12 de marzo de 2020] Disponible en: https://www.mpsesp.org/portal1/images/content/Guia%20Sanfilippo_Asociaci%C3%B3n_MPS_Espana.pdf
4. Fundación STOP Sanfilippo. (2016) Guía Clínica Síndrome de Sanfilippo. [Internet] [Acceso12 de marzo de 2020] Disponible en: http://www.stopsanfilippo.org/wp-content/uploads/2016/05/Guia_Clinica_Sindrome_sanfilippo.pdf
5. Suarez Guerrero JL, Gómez Higuera PJ, Arias Flórez JS, Contreras García GA (Julio-Agosto 2016). Mucopolisacaridosis: características clínicas, diagnóstico y de manejo. Revista Chilena de Pediatría Vol 87(4): 295-304.
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