Terapias génicas y edición genómica en distrofias hereditarias de retina: Avances, desafíos y perspectivas futuras
Autor principal: Alexander Yisan Wang Shih
Vol. XX; nº 12; 678
Gene therapies and genome editing in inherited retinal dystrophies: Advances, challenges, and future prospects
Fecha de recepción: 7 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 13 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 678
Autores:
Alexander Yisan Wang Shih, Médico General, en Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0001-5197-9824. Código Médico: 18898
Warlan Steven Soto Flores, Médico General, en Hospital San Vicente de Paul. Heredia, Costa Rica. ORCID: 0000-0001-9325-7099. Código Médico: 13112
Kendy Natalia Alfaro Álvarez, Médico General, en Caja Costarricense de Seguro Social. Alajuela, Costa Rica. ORCID: 0009-0004-8604-0771. Código Médico: 17558
Isaac Flikier Zelkowicz, Medico General, en Centro Médico Aruma. San José, Costa Rica. ORCID: 0009-0008-3565-1694. Código Medico: 16111
Alexandra Porras Salas, Médico General, en Caja Costarricense de Seguro Social. Alajuela, Costa Rica. ORCID: 0009-0002-6201-6297. Código Médico: 17678
Resumen
Las distrofias hereditarias de retina constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por una elevada heterogeneidad genética, con más de 270 genes implicados en su patogenia. Entre ellos destacan genes como ABCA4, RPE65 y RPGR, cuya alteración conduce a patologías como la enfermedad de Stargardt, la amaurosis congénita de Leber y la retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X, respectivamente. Estas mutaciones afectan la función de proteínas esenciales para la supervivencia de los fotorreceptores a través de mecanismos como la pérdida de función, la ganancia de función y las mutaciones negativas dominantes, provocando una amplia variabilidad clínica. Esta complejidad genética y fenotípica subraya la necesidad de estrategias de diagnóstico y tratamiento altamente personalizadas.
La terapia génica ha revolucionado el tratamiento de estas enfermedades. Voretigeneneparvovec, una terapia de aumento génico dirigida al gen RPE65, introdujo una copia funcional mediante inyección subretiniana, mejorando la función visual de forma sostenida y segura. Gracias al entorno inmunológicamente privilegiado del ojo y al uso de vectores adenoasociados, se logró minimizar el riesgo de efectos adversos y alcanzar resultados positivos que llevaron a su aprobación clínica.
Paralelamente, la edición genómica con tecnologías como CRISPR-Cas9, la edición de bases y la edición primaria ofrece nuevas alternativas terapéuticas. Estas herramientas permiten corregir defectos genéticos de manera precisa, como en el caso del gen ABCA4 y el gen CEP290, y han iniciado ensayos clínicos prometedores. Aunque persisten desafíos relacionados con el tamaño de los genes, la inmunogenicidad y la especificidad de la edición, los avances en vectores no virales y en técnicas de alta precisión impulsan perspectivas favorables para el futuro tratamiento de estas enfermedades devastadoras.
Palabras clave
Mutaciones genéticas, terapia génica, CRISPR-Cas9, vectores virales, edición de bases, células madre pluripotentes.
Abstract
Hereditary retinal dystrophies constitute a group of diseases characterized by high genetic heterogeneity, with more than 270 genes implicated in their pathogenesis. These include genes such as ABCA4, RPE65, and RPGR, whose alterations lead to pathologies such as Stargardt disease, Leber congenital amaurosis, and X-linked retinitis pigmentosa, respectively. These mutations affect the function of proteins essential for photoreceptor survival through mechanisms such as loss of function, gain of function, and dominant negative mutations, causing wide clinical variability. This genetic and phenotypic complexity underscores the need for highly personalized diagnostic and treatment strategies.
Gene therapy has revolutionized the treatment of these diseases. Voretigeneneparvovec, a gene augmentation therapy targeting the RPE65 gene, introduced a functional copy through subretinal injection, improving visual function in a sustained and safe manner. Thanks to the immunologically privileged environment of the eye and the use of adeno-associated vectors, the risk of adverse effects was minimized and positive results achieved, leading to clinical approval.
In parallel, genome editing with technologies such as CRISPR-Cas9, base editing, and prime editing offers new therapeutic alternatives. These tools allow for precise correction of genetic defects, such as in the case of the ABCA4 gene and the CEP290 gene, and promising clinical trials have begun. Although challenges related to gene size, immunogenicity, and editing specificity persist, advances in non-viral vectors and high-precision techniques offer favorable prospects for the future treatment of these devastating diseases.
Keywords
Genetic mutations, gene therapy, CRISPR-Cas9, viral vectors, base editing, pluripotent stem cells.
Introducción
Las distrofias hereditarias de retina (DHR) constituyen un conjunto de enfermedades genéticamente heterogéneas que afectan la estructura y función de la retina, dando lugar a una pérdida progresiva de la visión. Estas patologías incluyen entidades como la retinitis pigmentosa, la amaurosis congénita de Leber, la enfermedad de Stargardt y la coroideremia, entre muchas otras, y su característica común es la disfunción o degeneración de los fotorreceptores y del epitelio pigmentario retiniano. Hasta la fecha, se han identificado más de 200 genes implicados en la etiología de las DHR, lo que refleja la complejidad molecular de estos trastornos y subraya la necesidad de enfoques terapéuticos dirigidos al nivel genético (1; 2). Estas enfermedades afectan a personas de todas las edades, desde la infancia hasta la adultez avanzada, y se consideran una de las principales causas de ceguera irreversible en el mundo (3).
Desde una perspectiva clínica y epidemiológica, las DHR tienen un impacto significativo, no solo por la discapacidad visual que generan, sino también por la carga emocional, social y económica que suponen para los pacientes y sus familias. La retinitis pigmentosa, por ejemplo, representa una de las formas más frecuentes de estas distrofias y puede presentarse de manera sindrómica o no sindrómica, con una evolución que con frecuencia culmina en ceguera legal. La variabilidad fenotípica observada entre pacientes incluso con la misma mutación genética complica aún más el diagnóstico y el diseño de intervenciones terapéuticas. Esta heterogeneidad exige un enfoque personalizado, basado en el perfil genético individual de cada paciente, lo que ha impulsado el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras (4).
Los tratamientos convencionales para las DHR han sido limitados en cuanto a eficacia y alcance. Intervenciones como el uso de antioxidantes, suplementos vitamínicos y agentes neuroprotectores han mostrado resultados modestos y no modifican la base genética subyacente de estas enfermedades. En este contexto, la terapia génica ha emergido como una alternativa transformadora, con resultados alentadores en ensayos clínicos, especialmente en enfermedades causadas por mutaciones en genes como RPE65. Estas terapias consisten en introducir una copia funcional del gen defectuoso mediante vectores virales, logrando preservar o restaurar parcialmente la función visual y ralentizar la progresión de la degeneración retiniana (5).
En los últimos años, el desarrollo de herramientas de edición genómica como CRISPR/Cas ha revolucionado el campo de la medicina genética, ofreciendo una opción terapéutica más precisa y potencialmente curativa. A diferencia de la terapia génica tradicional, que introduce un gen exógeno, la edición genómica permite corregir directamente la mutación patogénica en el ADN del paciente, evitando así problemas de sobreexpresión o integración génica incontrolada. Esta tecnología ha sido aplicada exitosamente en modelos preclínicos de DHR y ha iniciado su tránsito hacia ensayos clínicos en humanos, como en el caso de la edición del gen CEP290 en la amaurosis congénita de Leber (1).
El rápido avance de la biología molecular, la mejora en las técnicas de secuenciación genética y la optimización de vectores virales y herramientas de edición han convergido para crear una plataforma terapéutica sólida y esperanzadora para los pacientes con DHR. Actualmente, múltiples ensayos clínicos están evaluando la seguridad y eficacia de estas aproximaciones en distintos subtipos de distrofias retinianas, lo que representa un cambio de paradigma en el tratamiento de estas enfermedades hasta ahora intratables (4).
El objetivo de este artículo es analizar el estado actual y los avances recientes en las terapias génicas y en las técnicas de edición genómica aplicadas al tratamiento de las distrofias hereditarias de retina, abordando su fundamento biológico, las estrategias terapéuticas emergentes, los resultados clínicos preliminares y los principales retos que enfrenta su implementación. Asimismo, se pretende evaluar el impacto potencial de estas terapias en la mejora de la función visual y la calidad de vida de los pacientes, resaltando la importancia de un enfoque personalizado basado en la caracterización genética de cada enfermedad.
Metodología
Para el desarrollo de esta investigación sobre las terapias génicas y las técnicas de edición genómica aplicadas a las distrofias hereditarias de retina, se llevó a cabo una revisión bibliográfica exhaustiva con el objetivo de analizar los mecanismos moleculares implicados, las estrategias terapéuticas emergentes y los resultados clínicos preliminares, así como evaluar las perspectivas y desafíos asociados a su implementación. Esta revisión abordó aspectos clave como la heterogeneidad genética de las distrofias retinianas, los avances en terapia génica viral y no viral, el uso de sistemas de edición como CRISPR/Cas9 y las implicaciones éticas de estas intervenciones.
Para garantizar la calidad y relevancia de la información seleccionada, se consultaron bases de datos científicas reconocidas como PubMed, Scopus y Web ofScience, debido a su prestigio y amplia cobertura en genética médica, biología molecular y oftalmología. Se establecieron rigurosos criterios de inclusión y exclusión. Se incluyeron estudios publicados entre 2020 y 2025, en inglés o español, que abordaran la fisiopatología genética de las distrofias retinianas, el desarrollo de vectores de terapia génica, los avances en técnicas de edición genómica y los resultados de ensayos clínicos en humanos. Se excluyeron investigaciones con datos preliminares no verificados, publicaciones duplicadas o artículos sin revisión por pares. Para la búsqueda, se utilizaron palabras clave como: Mutaciones genéticas, terapia génica, CRISPR-Cas9, vectores virales, edición de bases, células madre pluripotentes.
La búsqueda inicial identificó 25 fuentes relevantes, que incluyeron artículos originales, revisiones sistemáticas, ensayos clínicos y documentos de organismos especializados en genética ocular y biotecnología. A partir de estas fuentes, se realizó un análisis detallado para extraer información sobre las mutaciones genéticas implicadas, los mecanismos de corrección genética, las técnicas de administración terapéutica y los resultados clínicos alcanzados hasta la fecha.
El análisis se llevó a cabo utilizando enfoques cualitativos y comparativos. Los hallazgos se organizaron en categorías temáticas, lo que permitió identificar patrones terapéuticos por tipo de mutación, correlaciones entre tipo de terapia y eficacia clínica, así como los retos y oportunidades futuras en el campo de la terapia génica ocular. Este enfoque integral proporciona una visión estructurada del estado actual de las terapias génicas y de edición genómica para las distrofias hereditarias de retina, y destaca áreas prioritarias para futuras investigaciones y desarrollos clínicos.
Bases genéticas de las distrofias hereditarias de retina
Las DHR son enfermedades caracterizadas por una elevada heterogeneidad genética, en las que se han identificado más de 270 genes implicados en su patogenia. Entre los principales genes asociados destaca ABCA4, cuyas mutaciones son frecuentes en patologías como la enfermedad de Stargardt y las distrofias cónicas. Estas mutaciones tienen una alta prevalencia en distintas poblaciones y representan una proporción significativa de los casos de DHR, constituyéndose como un blanco terapéutico prioritario en los estudios de intervención genética (6). Otro gen de gran relevancia es RPE65, cuyas alteraciones están asociadas a la amaurosis congénita de Leber y a la distrofia retiniana grave de inicio temprano. Las mutaciones en RPE65 suelen provocar discapacidad visual severa desde edades tempranas, lo que resalta la necesidad de estrategias de diagnóstico y tratamiento precoz (4; 7). Asimismo, el gen RPGR, relacionado principalmente con la retinitis pigmentosa ligada al cromosoma X, constituye una de las principales causas de degeneración retiniana en varones, con un patrón de herencia que impone retos adicionales para su manejo clínico y genético (8; 9).
Desde el punto de vista de los mecanismos patogénicos, las DHR pueden originarse por diversas alteraciones funcionales a nivel proteico. Uno de los mecanismos más comunes es la pérdida de función, donde las mutaciones comprometen la producción o actividad de proteínas esenciales para la supervivencia de los fotorreceptores. Este mecanismo es especialmente característico en genes como ABCA4 y RPE65 (6; 7). Sin embargo, en algunas variantes genéticas se observa una ganancia de función, en la que la proteína alterada adquiere nuevas actividades patológicas que agravan el daño retiniano (4). Otra categoría relevante corresponde a las mutaciones negativas dominantes, donde la proteína mutada interfiere de manera activa con la función de la proteína normal, exacerbando el fenotipo clínico y aumentando la gravedad de la enfermedad (9).
La complejidad genética de las DHR no solo radica en la cantidad de genes involucrados, sino también en la variabilidad fenotípica asociada. La heterogeneidad genética implica que mutaciones diferentes en un mismo gen, o en genes distintos, puedan generar cuadros clínicos similares, dificultando el diagnóstico y la selección de tratamientos adecuados (6; 9). Además, la heterogeneidad fenotípica introduce un nivel adicional de complejidad, ya que una misma mutación puede manifestarse de manera diferente entre individuos, influenciada por factores como la presencia de genes modificadores y las condiciones ambientales. Esta diversidad clínica y genética subraya la necesidad de enfoques personalizados en el diagnóstico y tratamiento de las distrofias hereditarias de retina, impulsando la investigación en terapias dirigidas y edición genómica como herramientas prometedoras para modificar el curso de estas enfermedades devastadoras (4; 7).
Terapias génicas para las distrofias hereditarias de retina
La terapia génica complementaria ha surgido como una estrategia revolucionaria en el tratamiento de las distrofias hereditarias de retina, particularmente mediante el uso de técnicas de aumento génico. Un ejemplo emblemático de este enfoque es voretigeneneparvovec, una terapia que introduce una copia funcional del gen RPE65 en las células retinianas, con el fin de compensar la disfunción genética subyacente y restablecer la producción adecuada de proteínas esenciales para el ciclo visual. Este método de aumento génico busca no corregir directamente el defecto genético, sino suplir su función perdida, promoviendo así una mejora significativa de la función visual (10; 11).
La administración de voretigeneneparvovec se realiza mediante una inyección subretiniana de dosis única, técnica que garantiza la entrega precisa del vector a las células objetivo dentro de la retina. Esta vía de administración localizada resulta fundamental para maximizar la eficacia terapéutica, evitando la dispersión sistémica y minimizando el riesgo de efectos adversos (11). Un aspecto adicional que favorece el éxito de la terapia génica en oftalmología es que el ojo constituye un entorno inmunológicamente privilegiado, lo cual disminuye el riesgo de respuestas inmunes adversas contra los vectores virales y permite una expresión génica sostenida sin rechazo (12; 13).
Dentro de las herramientas utilizadas para la entrega génica, los vectores derivados del virus adenoasociado (VAA) se han consolidado como la plataforma de elección debido a su excelente perfil de seguridad. Los VAA ofrecen una expresión génica estable a largo plazo sin integrarse en el genoma del huésped, lo que minimiza el riesgo de mutagénesis insercional, una preocupación importante en terapias génicas. Además, los vectores VAA pueden ser diseñados para lograr una especificidad celular dentro de la retina, dirigiéndose a tipos celulares particulares como los fotorreceptores o las células del epitelio pigmentario, lo que optimiza aún más la eficacia terapéutica. Gracias a su historial probado en la transferencia de genes retinianos, los tratamientos basados en VAA dominan actualmente la mayoría de los ensayos clínicos en el campo de las infecciones retinianas hereditarias (14).
Los resultados clínicos obtenidos con voretigeneneparvovec han sido contundentes. En ensayos de fase III, el tratamiento mostró mejoras clínicas significativas en la función visual de los pacientes, evidenciadas a través de mejores resultados en las pruebas de movilidad multiluminancia y en otras medidas funcionales. Estas mejoras no solo fueron rápidas, sino que además se mantuvieron durante varios años de seguimiento, demostrando la durabilidad del efecto terapéutico (11). Con base en estos resultados sólidos, voretigeneneparvovec recibió la aprobación de la FDA en 2017, seguida posteriormente por la Agencia Europea de Medicamentos, marcando un hito como la primera terapia génica aprobada para una enfermedad ocular genética (12; 14).
Finalmente, los datos obtenidos en estudios posteriores en condiciones del mundo real han confirmado la eficacia y seguridad del tratamiento. Especialmente en pacientes pediátricos, se han observado mejoras significativas en parámetros como la agudeza visual, la sensibilidad a la luz y la movilidad funcional, consolidando a voretigeneneparvovec como una opción terapéutica efectiva y transformadora para las personas afectadas por mutaciones bialélicas en el gen RPE65 (15; 16).
Edición genómica; una nueva frontera
La edición genómica representa una de las estrategias terapéuticas más innovadoras para el tratamiento de las DHR. Entre las herramientas más destacadas se encuentra el sistema CRISPR/Cas9, que utiliza un ARN guía para dirigir la nucleasa Cas9 hacia una secuencia específica de ADN, permitiendo así cortar el ADN de manera precisa y facilitar su posterior reparación. Esta tecnología ha sido aplicada con éxito en la corrección de defectos de empalme en genes como ABCA4, los cuales están implicados en enfermedades como la enfermedad de Stargardt, demostrando su potencial para abordar alteraciones genéticas subyacentes (17).
Antes de la aparición de CRISPR/Cas9, otras tecnologías como los TALENs (TranscriptionActivator-LikeEffector Nucleases) y las zinc finger nucleases (ZFNs) ofrecieron alternativas de edición genómica. Estas herramientas utilizan proteínas modificadas genéticamente para reconocer y cortar secuencias específicas de ADN. Aunque los TALENs han sido empleados en estudios experimentales, su eficiencia es generalmente inferior a la de CRISPR/Cas9, particularmente en entornos genómicos complejos como las células de la retina, donde se requiere una alta precisión y eficacia (18; 19).
La aplicación de estas tecnologías de edición genómica en distrofias retinianas específicas ha mostrado resultados prometedores. En el caso de la amaurosis congénita de Leber (ACL), una forma severa de degeneración retiniana de inicio temprano, causada por mutaciones en genes como CEP290, se ha empleado CRISPR/Cas9 para corregir estas mutaciones en células madre derivadas de pacientes. Estos avances han demostrado el potencial de la edición genómica para restablecer la función retiniana normal (1; 10). Asimismo, en la enfermedad de Stargardt, CRISPR/Cas9 se ha utilizado para corregir variantes intrónicas profundas en el gen ABCA4, mejorando significativamente la precisión del empalme y la expresión génica en células precursoras de fotorreceptores, lo que representa un avance importante en el tratamiento de esta patología (17).
Actualmente, existen ensayos clínicos en curso que buscan trasladar estos avances experimentales a la práctica clínica. Uno de los proyectos más relevantes es el ensayo EDIT-101, un esfuerzo pionero que utiliza CRISPR/Cas9 para editar in vivo el gen CEP290 en pacientes con ACL10. Este ensayo tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento en la restauración de la visión (10). De manera paralela, el estudio BRILLIANCE se centra también en la edición del gen CEP290 mediante CRISPR/Cas9 para tratar la ACL, constituyendo un paso crucial en la transición de la edición genómica del laboratorio a la clínica (20).
Desafíos actuales
A pesar de los avances prometedores en el desarrollo de terapias génicas y de edición genómica para las DHR, persisten múltiples desafíos que limitan su aplicación clínica a gran escala. Uno de los principales obstáculos es el tamaño de algunos genes implicados en estas enfermedades. Genes como USH2A, cuya secuencia es considerablemente extensa, superan la capacidad de empaquetamiento de los vectores virales convencionales, como el VAA, que actualmente es el más utilizado en terapias génicas oculares (21). Para superar esta limitación, se están investigando métodos alternativos de administración no viral, como las nanocápsulas de sílice, que permiten encapsular y liberar cargas genéticas de mayor tamaño, ampliando así las posibilidades terapéuticas (22).
Además de los retos relacionados con el tamaño génico, la inmunogenicidad y la seguridad representan preocupaciones críticas en las estrategias actuales. Las respuestas inmunológicas generadas contra los vectores virales y los componentes del sistema CRISPR/Cas9 pueden comprometer la eficacia del tratamiento y provocar efectos adversos. En este contexto, las nanocápsulas de sílice han surgido como una opción prometedora, al ofrecer una vía de entrega que minimiza las respuestas inmunitarias indeseadas (22). Paralelamente, se están desarrollando nuevas tecnologías de edición precisa del genoma, como los editores de bases y los editores principales, cuyo objetivo es mejorar los perfiles de seguridad reduciendo los efectos secundarios no deseados y las alteraciones genómicas fuera de sitio (23).
Otro reto considerable es lograr una entrega eficiente de las terapias a células retinianas específicas, dado que una localización inadecuada puede limitar la eficacia del tratamiento. Recientes avances en métodos de administración, como el uso de nanocápsulas de sílice, han demostrado eficacia particular en el direccionamiento de las células del epitelio pigmentario de la retina, lo que representa un paso significativo hacia terapias más específicas y menos invasivas (22). Asimismo, el diseño cuidadoso de las guías de ARN de cadena sencilla (sgRNA) resulta crucial para alcanzar una alta especificidad y eficacia en la edición genética, especialmente en casos de mutaciones heterocigotas, donde es necesario discriminar con precisión entre alelos normales y mutantes (18).
Finalmente, los efectos fuera del objetivo constituyen una preocupación fundamental en las aplicaciones clínicas de la edición genómica. Para abordar esta limitación, se han desarrollado variantes de alta fidelidad del sistema CRISPR/Cas9, como la EspCas9, que ofrecen una especificidad mejorada y reducen significativamente la probabilidad de mutagénesis no intencionada (21). Los modelos preclínicos han demostrado que, gracias a estas innovaciones, las respuestas fuera del objetivo se han vuelto insignificantes, reforzando así la confianza en la seguridad de las terapias génicas de nueva generación (22).
Perspectivas futuras
Las tecnologías emergentes de edición genómica han transformado radicalmente las posibilidades terapéuticas para las DHR, ofreciendo soluciones cada vez más precisas y seguras. Dentro de este avance, destaca el desarrollo del CRISPR-Cas9 de alta precisión, una herramienta fundamental que permite la corrección genética específica en enfermedades como la enfermedad de Stargardt, minimizando significativamente los efectos fuera del objetivo y mejorando la seguridad de las intervenciones. Esta alta especificidad representa un paso decisivo hacia la aplicación clínica segura de la edición genómica en afecciones retinianas (24; 19).
Paralelamente, han surgido innovaciones como la edición básica y la edición primaria, tecnologías que permiten corregir mutaciones puntuales sin inducir roturas de doble cadena en el ADN. Esta capacidad de realizar modificaciones precisas sin generar daños estructurales amplía el rango de mutaciones que pueden ser abordadas en las DHR y reduce el riesgo de efectos secundarios derivados de mecanismos de reparación del ADN activados por daños extensos (23; 25).
Respecto a los métodos de entrega, se han desarrollado nanopartículas y vectores no virales con el objetivo de optimizar la administración de las herramientas de edición genética. Estos enfoques no solo buscan mejorar la eficiencia de la transferencia genética a las células diana, sino también minimizar el riesgo de respuestas inmunitarias adversas, ofreciendo perfiles de seguridad superiores en comparación con los vectores virales tradicionales. Estas innovaciones amplían considerablemente las opciones terapéuticas al permitir enfoques más controlados y menos invasivos (23).
En el marco de la medicina personalizada, las células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) han emergido como una plataforma versátil para modelar enfermedades genéticas y desarrollar tratamientos específicos. Las hiPSC permiten corregir mutaciones particulares, como las variantes del gen ABCA4 asociadas con la enfermedad de Stargardt, y luego generar células retinianas que podrían ser utilizadas para terapias autólogas, minimizando el riesgo de rechazo inmunitario. Estos avances en el modelado de enfermedades y en el diseño de terapias personalizadas marcan una transición hacia una medicina de precisión, donde los tratamientos se adaptan específicamente a las mutaciones individuales de cada paciente (19; 24).
No obstante, el progreso en estas áreas plantea importantes consideraciones éticas y reglamentarias. Garantizar la seguridad y la eficacia a largo plazo de las células editadas genéticamente es una prioridad crítica, dado que los posibles efectos indeseados o la inmunogenicidad aún requieren una evaluación exhaustiva mediante estudios preclínicos y clínicos de largo seguimiento (24). En paralelo, la evolución de estas tecnologías exige la creación de marcos regulatorios sólidos que orienten su aplicación de manera ética, protegiendo la seguridad de los pacientes y garantizando la equidad en el acceso a estas terapias avanzadas (1).
Conclusiones
La complejidad genética de las distrofias hereditarias de retina, caracterizada por la implicación de más de 270 genes y una gran heterogeneidad fenotípica, exige enfoques de diagnóstico y tratamiento altamente personalizados. Mutaciones en genes como ABCA4, RPE65 y RPGR han demostrado ser responsables de cuadros clínicos variables, lo que complica la predicción del curso de la enfermedad. Esta diversidad genética subraya la necesidad de estrategias terapéuticas dirigidas y adaptadas a las particularidades genéticas de cada paciente. La identificación temprana de las mutaciones mediante técnicas de secuenciación avanzada resulta crucial para establecer pronósticos más precisos. Además, el conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes facilita el desarrollo de intervenciones específicas. Comprender la variabilidad genética y clínica es esencial para optimizar las decisiones terapéuticas en estas patologías. Así, la medicina de precisión se convierte en un pilar fundamental en la atención de las distrofias hereditarias de retina.
La terapia génica complementaria, ejemplificada por el éxito de voretigeneneparvovec en mutaciones bialélicas del gen RPE65, representa un avance significativo en el tratamiento de enfermedades retinianas hereditarias. Esta estrategia basada en vectores adenoasociados ha demostrado eficacia y seguridad a largo plazo en mejorar la función visual. La administración subretiniana precisa, junto con el privilegio inmunológico ocular, ha permitido maximizar los beneficios terapéuticos minimizando los efectos adversos. La aprobación regulatoria y los resultados en estudios del mundo real respaldan la incorporación de estas terapias en la práctica clínica. No obstante, persisten limitaciones relacionadas con el tamaño de los genes y las respuestas inmunitarias. La innovación en métodos de administración y vectores será clave para ampliar su aplicabilidad. El éxito de estos tratamientos inaugura una nueva era en la terapia de enfermedades genéticas oculares.
Las tecnologías de edición genómica, particularmente CRISPR-Cas9, han abierto nuevas fronteras en la posibilidad de corregir defectos genéticos responsables de las distrofias hereditarias de retina. Ensayos clínicos como EDIT-101 y BRILLIANCE representan avances históricos en la transición de la edición genética del laboratorio a la clínica. Sin embargo, la seguridad, la eficiencia de entrega y la especificidad continúan siendo desafíos críticos que deben ser abordados cuidadosamente. Innovaciones como la edición de bases y las nanopartículas no virales prometen mejorar el perfil de seguridad de estas terapias emergentes. Asimismo, la integración de células madre pluripotentes inducidas ofrece oportunidades para terapias personalizadas. El progreso tecnológico debe ir acompañado de marcos éticos y regulatorios sólidos. A futuro, la combinación de precisión genética y medicina personalizada redefinirá las opciones terapéuticas para estas enfermedades devastadoras.
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Declaración de buenas prácticas: Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.