Trastorno Genético de la Enfermedad de Wilson: Gen ATP7B
Autor principal: Rafael Bonilla Mata
Vol. XX; nº 10; 480
Wilson’s Disease Genetic Disorder: ATP7B Gene
Fecha de recepción: 11 de marzo de 2025
Fecha de aceptación: 10 de mayo de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XX. Número 10 Segunda quincena de Mayo de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 10; 480
Autores:
Rafael Bonilla Mata. Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0009-0342-1170
Natali Cartín Quintana. Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0006-9771-7316
Tali Grunhaus Lubelski. Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0008-5805-2037
Estefany Moreno Amador. Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0008-0519-9553
Verónica Solís Mora. Licenciatura en Medicina y Cirugía, Universidad de Ciencias Médicas. San José, Costa Rica. ORCID ID: https://orcid.org/0009-0007-8538-8874
Resumen:
La Enfermedad de Wilson se define como una degeneración hepatolenticular debido a un desorden genético autosómico recesivo causado por defectos en el gen ATP7B, el cual se encuentra localizado en el cromosoma 13q14.3. En Costa Rica, la incidencia estimada de la Enfermedad de Wilson es de 6:100.000, una de las más altas en el mundo. Esta patología afecta los mecanismos de incorporación del cobre a la apoceruloplasmina y la excreción del mismo hacia la bilis, disminuyendo la principal vía de eliminación hepática de cobre y siendo responsable de las manifestaciones clínicas, las cuales son muy variadas y consisten principalmente en síntomas hepáticos y neurológicos. Entre las mutaciones que originan esta patología encontramos las «missense» o «nonsense», que se localizan en los dominios M y N del transportador ATPasa tipo P clase IB (PIB), codificado por el gen ATP7B y responsable del transporte del cobre. Entre las mutaciones principales encontramos la H1069Q, reportada en una frecuencia de alelo de 30-70% para los pacientes con Enfermedad de Wilson. El pronóstico de la enfermedad es bastante favorable siempre y cuando se realice un diagnóstico temprano y se empiece el tratamiento de manera oportuna. De lo contrario, el curso natural de la enfermedad progresará causando falla hepática, enfermedad neurológica e incluso la muerte.
Palabras clave:
Enfermedad de Wilson, cobre, Costa Rica, gen ATP7B, hígado.
Abstract:
Wilson’s disease is defined as an hepatolenticular degeneration due to an autosomal recessive genetic disorder caused by defects in the ATP7B gene, which is located on chromosome 13q14.3. In Costa Rica, the estimated incidence of Wilson’s disease is 6:100,000, one of the highest in the world. This pathology affects the mechanisms of copper incorporation into apoceruloplasmin and its excretion into the bile, decreasing the main route of hepatic elimination of copper and being responsible for the clinical manifestations, which are very varied and consist mainly of hepatic and neurological symptoms. Among the mutations that cause this pathology we find the «missense» or «nonsense», which are located in the M and N domains of the class IB P-type ATPase transporter (PIB), encoded by the ATP7B gene and responsible for copper transportation. Among the main mutations we find H1069Q, reported in an allele frequency of 30-70% for patients with Wilson’s disease. The prognosis of the disease is quite favorable as long as an early diagnosis is made and treatment is started promptly. Otherwise, the natural course of the disease will progress causing liver failure, neurological disease, and even death.
Keywords:
Wilson disease, copper, Costa Rica, ATP7B gene, liver.
Introducción
La Enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario de la homeostasia del cobre, el cual es un elemento de suma importancia para el cuerpo humano y participa en numerosos procesos fisiológicos incluyendo respiración mitocondrial, síntesis de neurotransmisores y metabolismo del hierro.1 El gen identificado como principal causal de este padecimiento es el gen ATP7B, el cual es una ATPasa de tipo B que interviene en el transporte de cobre y es necesaria para la exportación de dicho mineral desde el hepatocito.2 Por esa razón, en individuos con mutaciones en el gen, se provoca una disminución en la presentación del mismo, ocasionando la reducción de la unión del sustrato cobre-ATP y llevando a la acumulación de cobre intrahepático, generando la enfermedad.3 La acumulación excesiva de cobre acelera la formación de especies reactivas de oxígeno, llevando a producir daño en el ADN y finalmente ocasionando hepatopatía.4
En la siguiente revisión se van a estudiar los diferentes genes y sus alteraciones implicadas en la Enfermedad de Wilson, así como las características generales de la enfermedad, fisiología, diagnóstico y tratamiento. Adicionalmente, se realizará una breve reseña de la incidencia de la enfermedad en Costa Rica y su impacto en la salud pública.
Epidemiología
La frecuencia de la enfermedad de Wilson en casi todas las poblaciones del mundo se aproxima a 1:30000 o 1:40000 y la frecuencia de los portadores de mutaciones del gen ATP7B es cercana a 1%.5 Los hermanos de un paciente diagnosticado con enfermedad de Wilson tienen un riesgo de 1:4 de padecerlo, así como los hijos de dicho paciente tienen un riesgo de 1:200.5 Países como Costa Rica y Japón muestran las prevalencias más elevadas, aspecto que se ha convertido en un problema de salud importante.1
Manifestaciones Clínicas
Las presentaciones clínicas de la Enfermedad de Wilson son muy variadas y consisten principalmente en síntomas hepáticos y neurológicos.6 Los síntomas hepáticos incluyen enfermedades hepáticas agudas y crónicas (insuficiencia hepática fulminante y cirrosis hepática), mientras que los síntomas neurológicos incluyen principalmente síntomas extrapiramidales (distonía y temblor) y síntomas psiquiátricos, que a menudo van acompañados de trastornos cognitivos y anímicos.6 Además, en algunas ocasiones, la Enfermedad de Wilson se acompaña de cataratas en girasol y anillos de Kayser Fleischer, que corresponden a depósitos de cobre en el borde externo de la córnea.5
Diagnóstico de la Enfermedad de Wilson
La Enfermedad de Wilson se diagnostica convencionalmente según sus síntomas clínicos e índices bioquímicos.6 En la mayoría de los pacientes afectados, la Enfermedad de Wilson se manifiesta como disfunción hepática o disminución del nivel de ceruloplasmina.6 Sin embargo, algunos pacientes presentan disminución del nivel de ceruloplasmina, problemas del sistema nervioso y anillos de Kayser-Fleischer en la córnea simultáneamente.5
El método diagnóstico de mayor peso en este momento es la detección positiva de genes y existen 2 principalmente: secuenciación directa de genes y análisis del haplotipo.7 La secuenciación directa de genes puede ayudar a identificar el tipo de mutaciones y actualmente es el método estándar para el diagnóstico.8
Fisiopatología y Mecanismo del Cobre a Nivel Celular
La absorción celular de cobre en los hepatocitos y otras células está mediada principalmente por la proteína CTR1.9 Las chaperonas especializadas transportan el mismo a sus dianas intracelulares: la chaperona CCS transporta cobre a la Superóxido Dismutasa (SOD1); la chaperona COX17 transporta cobre a la proteína SCO1 y/o SCO2 mitocondrial para incorporarse posteriormente a la Citocromo C Oxidasa y la proteína de transporte ATOX1 lo lleva a las ATPasas transportadoras de cobre (ATP7A en la membrana apical del hepatocito y la ATP7B en la red de Golgi (TGN)).9
La ATP7B tiene dos funciones en los hepatocitos: primero, en la red de Golgi, activa la Ceruloplasmina al empacar seis moléculas de cobre en Apoceruloplasmina (enzima sin su cofactor), que luego se secreta al plasma; segundo, en el citoplasma, el ATP7B secuestra el exceso de cobre en vesículas y lo excreta a través de la membrana apical hacia la bilis.9
En síntesis, en el hígado se requiere ATP7B para que el cobre se pueda incorporar a la Ceruloplasmina y además se pueda excretar por la vía biliar.9 Por lo tanto, las mutaciones en el gen ATP7B afectan los mecanismos de incorporación del cobre a la Apoceruloplasmina y la excreción de cobre hacia la bilis, éste último hace que se reduzca la mayor vía de eliminación hepática de cobre y se vuelve el responsable de las manifestaciones clínicas de esta enfermedad.10
Incorporación Deteriorada del Cobre a la Apoceruloplasmina
Resulta en un plegado diferente a la Holoproteína con su complemento de cobre, la proteína plegada de forma diferente es secretada por los hepatocitos pero con una vida media reducida en la circulación.10 Este deterioro en el transporte del cobre lleva a un exceso de acumulación del mismo en los hepatocitos.10 El exceso de cobre inicialmente se une a la Metalotioneína y se distribuye uniformemente por el citoplasma.10 Conforme la acumulación de cobre progresa, la capacidad de la Metalotioneína se excede y se acumula en los hepatocitos causando daños.10
No se conoce con seguridad por qué se produce el deterioro pero se puede encontrar apoptosis y necrosis por el daño ocasionado por la producción de radicales libres.10 El incremento del cobre sérico libre es la causa inmediata de la deposición y subsecuente toxicidad en el cerebro y otros tejidos.10 Si bien la excreción urinaria de cobre aumenta, no es posible que compense la excreción biliar disminuida y se incrementan los depósitos de cobre en tejidos extrahepáticos, principalmente en el sistema nervioso central.10
Genética de la Enfermedad de Wilson
Gen ATP7B: estructura y función
La Enfermedad de Wilson conocida también como degeneración hepatolenticular es un desorden genético autosómico recesivo causado por defectos en el gen ATP7B.11 Este se encuentra localizado en 13q14.3 y tiene un largo total de 80kb; contiene 21 exones que codifican para un transportador de cobre ATPasa tipo P que consiste en 1465 aminoácidos.12 Este gen se sintetiza en el retículo endoplasmático y luego llega a localizarse en el aparato de Golgi de los hepatocitos.12 De igual forma este gen puede ser detectado en otros órganos como lo son cerebro, riñón, pulmón y placenta.11 Existen más de 500 mutaciones para el gen, siendo las más comunes en un 60% las mutaciones «missense» o «nonsense», seguidas por inserciones, y deleciones en un 25% y finalmente mutaciones de la unión por empalme en un 9%.12
El transportador ATPasa tipo P clase IB (PIB), codificado por el gen ATP7B, es el responsable de transportar cobre y otros metales pesados a través de las membranas.11 PIB incluye 4 dominios importantes los cuales son el dominio A, el P, el N y finalmente el dominio M.11
Mutaciones en ATP7B
La mayoría de mutaciones se localizan en los dominios M y N, siendo las más frecuentes las mutaciones «missense» o «nonsense».12 H1069Q es la mutación principal en el exón 14, reportada en una frecuencia de alelo de 30-70% para los pacientes con Enfermedad de Wilson.11 Esta mutación, ocurre por un cambio entre histidina y ácido glutámico en el motivo SEHPL del dominio N.12 Este cambio, produce un mal doblamiento del dominio N, así como fosforilación anormal del dominio P, llevando a una reducción de la unión del sustrato cobre-ATP y como consecuencia final provoca la acumulación de cobre intrahepático y genera la enfermedad per sé.12
Estudios han demostrado que tanto pacientes homocigotos como heterocigotos que tienen esta mutación presentan más frecuentemente enfermedad neurológica en edades tardías a diferencia de aquellos que no tienen dicha mutación.13 Además, los pacientes homocigotos para la misma mutación presentan más frecuentemente signos hepáticos.11
Otra mutación que también ha sido reconocida en el motivo SEHPL del dominio N es la E10604.12 Esta puede llevar a una pérdida completa de la unión del sustrato cobre-ATP, provocando así síntomas severos en la enfermedad.12 De igual forma, se han estudiado diversas mutaciones específicas de una región como por ejemplo la G943S y la M769V, ambas específicas para el dominio M, así como también la R778L y la L770L; presentes en mayor proporción en pacientes de origen asiático.7 Esto último nos permite entender que las correlaciones genotipo-fenotipo en la Enfermedad de Wilson son étnico-específicas.12
Genes Modificadores
Los genes modificadores pueden variar el curso de la Enfermedad de Wilson ya sea agravando o mejorando el cuadro.12 El gen apolipoproteína E (ApoE) localizado en 19q13.2 es uno de los modificadores más importantes y con mejor correlación para la enfermedad.12 El gen ApoE consiste en 3 alelos principales: ℇ2, ℇ3 y ℇ4, siendo el más común el ℇ3.12 Estudios han demostrado que el desarrollo de la enfermedad en pacientes con ℇ3 ocurre de forma más tardía ya que la Apo ℇ3 tiene propiedades antioxidantes y neuroprotectoras.12 Por otro lado, la expresión de Apo ℇ4 provoca la aparición más temprana de la enfermedad ya que se ha asociado a desórdenes de lípidos y enfermedades degenerativas como la Enfermedad de Alzheimer.12
Así mismo existen otros genes modificadores dentro de los cuales se pueden mencionar la proteína relacionada a priones, la metiltetrahidrofolato reductasa (Mthfr) y genes codificadores de citokinas, entre otros.12
Enfermedad de Wilson en Costa Rica
Costa Rica es uno de los países con mayor número de casos reportados (4.9:100000), con San José (prevalencia de 3.9:100000) y Puntarenas (prevalencia de 3.6:100000) como las provincias con mayor población afectada.13 La alta prevalencia encontrada en Costa Rica se explica por la poca cantidad de familias fundadoras y la baja tasa de migración que remonta al siglo XVIII.1 Debido a estas razones, en la actualidad se ha podido realizar investigaciones, mediante las cuales se han identificado las mutaciones genéticas que afectan a las familias de Costa Rica.1
El Hospital Nacional de Niños (HNN), cuenta con el departamento médico de genética y metabolismo, este ha implementado pruebas moleculares con la meta de obtener diagnósticos tempranos para que consecuentemente se reduzcan las tasas de morbilidad y mortalidad respecto a la Enfermedad de Wilson.13 En el 2013 el HNN consiguió determinar mediante el método de Sanger, 21 exones y zonas de splicing en el ATP7B.13 Así como las pruebas y métodos de estudio genético continúan creciendo en Costa Rica, se espera poder optimizar tamizajes moleculares y bioquímicos para la población.13 Actualmente no se ha incluido la Enfermedad de Wilson en las enfermedades que se busca determinar en el tamizaje neonatal, debido a que no se ha encontrado un biomarcador fiable.14
Tratamiento
El tratamiento para la Enfermedad de Wilson se basa en conseguir niveles negativos en el balance del cobre ya sea con quelantes o Zinc que reduce su absorción.15 Adicionalmente, se le puede recomendar al paciente que evite alimentos como el chocolate, hígado, las nueces, hongos y ostras ya que son ricos en cobre.15 Idealmente, el tratamiento debe de comenzar inmediatamente después de diagnosticada la enfermedad, lo cual previene un deterioro mayor y mejora la calidad de vida del paciente.15 En la actualidad se cuenta con diferentes fármacos como lo es la Penicilamina, Trientina y Zinc.15 La dosis de mantenimiento sugerida para Penicilamina es de 0.75-1g diarios 1h antes de la comida o 2h posprandial.15 Se recomienda hacer laboratorios seriados para monitorizar una posible neutropenia, trombocitopenia o proteinuria como efectos adversos.15 Es importante destacar que este medicamento puede afectar el metabolismo de la vitamina B6, por lo que se le recomienda a los pacientes en riesgo que consuman 20mg diarios de dicha vitamina.15
Para los pacientes intolerantes a la Penicilamina, se recomienda un medicamento llamado Trientina, un quelante de cobre.15 La dosis inicial recomendada es de 1200-1800mg/día dividida en 2-4 dosis después de las comidas.15 Dentro de sus efectos secundarios destacan las náuseas, pancitopenia, anemia ferropénica y colitis severa.15 Se cree que la frecuencia en el deterioro neurológico es menor con Trientina que con Penicilamina.15
Por último está el Zinc, que ayuda a reducir la absorción de cobre a nivel intestinal; La dosis en adultos es de 150 mg/día dividida en 3 dosis.15 Si el fármaco produce dispepsia, se puede cambiar la hora de administración o la fórmula del medicamento.15 En los casos donde el paciente presenta insuficiencia hepática aguda, que no responde al tratamiento médico o presente enfermedad hepática en etapa terminal, se puede optar por un trasplante de hígado.15
Pronóstico
El pronóstico de un paciente diagnosticado con la enfermedad de Wilson está directamente relacionado con el inicio rápido del tratamiento, así como su adherencia a este.11 Los estudios indican que entre más temprano se realice el diagnóstico y se inicie el tratamiento, mejores resultados muestran los pacientes.14 Gracias a las pruebas moleculares, actualmente se logra detectar pacientes asintomáticos en Costa Rica13, y a largo plazo se ha encontrado que los pacientes diagnosticados tempranamente y tratados adecuadamente alcanzan tasas de supervivencia similares a las de la población general.11
La respuesta del paciente al tratamiento se valora mediante examen físico y pruebas de función hepáticas, durante el tratamiento se monitorizan los marcadores del metabolismo del cobre.11 A pesar de que 85% de los casos tienen resultados favorables, en menores porcentajes se pueden encontrar problemas como lesión cerebral irreversible, reacciones adversas a los medicamentos, mala administración de los medicamentos o persistencia de síntomas neurológicos.11 La principal razón de falla terapéutica se le atribuye a la falta de adherencia al tratamiento.11
Conclusión
La Enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario donde el cobre se acumula en el organismo como consecuencia de alguna mutación en el gen ATP7B del hepatocito, el cual se encarga de la excreción de dicho metal. Su diagnóstico se basa en la clínica y en la detección positiva de genes; la mayoría de personas afectadas manifiestan alguna disfunción hepática o neurológica.
El tratamiento busca principalmente conseguir niveles negativos en el balance del cobre por medio de fármacos y dieta; en casos más críticos, se puede optar por un trasplante hepático. Costa Rica es uno de los países que muestra una prevalencia elevada de dicha patología debido a los grandes niveles de consanguinidad y a las bajas tasas de migración y se ha convertido en un problema de salud importante, por lo que resulta necesario su continuo estudio y escrutinio.
Su pronóstico es favorable cuando el diagnóstico se hace de manera temprana y se comienza el tratamiento de inmediato sin embargo, se siguen impulsando múltiples investigaciones para el mejoramiento de la detección y su respectivo manejo, ya que se trata de una enfermedad con una clínica muy heterogénea, donde puede estar implicado más de un gen y no necesariamente se correlacionen el genotipo con el fenotipo, lo que puede complicar la sospecha del padecimiento. Se espera que en un futuro se siga obteniendo nueva información para el mejoramiento del pronóstico y la sobrevida de los pacientes con Enfermedad de Wilson.
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