Inicio > Hematología y Hemoterapia > Trombocitopenia inducida por heparina, revisión a propósito de un caso clínico

Trombocitopenia inducida por heparina, revisión a propósito de un caso clínico

Trombocitopenia inducida por heparina, revisión a propósito de un caso clínico

Autora principal: Maranta Peiro Chamarro

Vol. XVII; nº 4; 173

Heparin-induced thrombocytopenia, review of a case

Fecha de recepción: 17/01/2022

Fecha de aceptación: 18/02/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 4 – Segunda quincena de Febrero de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 4; 173

Autores:

  • Maranta Peiro Chamarro: Facultativo Especialista Medicina Intensiva. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
  • Clara Jaqués Andrés: Facultativo Especialista Medicina Intensiva. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
  • Mónica Requesens Solera: Facultativo Especialista Medicina Intensiva. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
  • Esther Garcés Antón: Facultativo Especialista Neurología. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
  • Cristina Muniesa Urbistondo: Médico Atención Primaria. Centro de Salud Delicias Sur, Zaragoza, España.
  • Elena Díez Urdiales: Médico Interno Residente Medicina Intensiva. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
  • Helena Elfau Mur: Médico Interno Residente. Hospital Doctor Peset, Valencia, España.

Declaración de buenas prácticas:

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/.
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

RESUMEN

Las heparinas son uno de los fármacos más utilizados en la práctica diaria en los pacientes hospitalizados. La trombocitopenia inducida por heparina es una complicación grave derivada de su uso con una morbilidad y mortalidad muy elevadas. Es una entidad infradiagnosticada con un diagnóstico complejo y se han de excluir otras causas de trombopenia más frecuentes. Su aparición es más frecuente en pacientes quirúrgicos (cirugía ortopédica y cardiaca sobre todo) y en pacientes con heparina intravenosa. La presencia de trombopenia de inicio entre 5 y 10 días tras el inicio de la heparina y aparición de trombosis nos han de hacer sospechar de su aparición. Ante la sospecha se ha de iniciar tratamiento inmediatamente. Existen escalas de riesgo que nos ayudan a valorar la probabilidad de su presencia como la escala de las “4Ts”.

Palabras clave: Medicina intensiva, trombocitopenia, heparina, trombosis

ABSTRACT

Heparins are one of the most used drugs in daily practice in hospitalized patients. Heparin-induced thrombocytopenia is a serious complication derived from its use with very high morbidity and mortality. It is an underdiagnosed entity with a complex diagnosis and other more frequent causes of thrombocytopenia must be excluded. Its appearance is more frequent in surgical patients (orthopedic and cardiac surgery above all) and in patients with intravenous heparin. The presence of onset thrombocytopenia between 5 and 10 days after starting heparin and the appearance of thrombosis should lead us to suspect its appearance. When suspected, treatment should be started immediately. There are risk scales that help us assess the probability of its presence, such as the «4Ts» scale.

Keywords: Intensive medicine, thrombocytopenia, heparin, thrombosis

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA, REVISIÓN A PROPÓSITO DE UN CASO

Varón de 60 años, sin alergias medicamentosas previas y con antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia e hipertrofia benigna de próstata. Se interviene de manera programada de sustitución valvular aórtica por válvula biológica por estenosis aórtica severa, con postoperatorio sin incidencias. Tras 8 días presenta en planta tromboembolismo pulmonar bilateral masivo con repercusión respiratoria y hemodinámica que precisa inicio de soporte inotrópico y vasoactivo y ventilación mecánica invasiva. Dada la contraindicación para fibrinolisis por el antecedente de cirugía mayor reciente se realiza trombectomía mecánica por parte Radiología Intervensionista y se inicia tratamiento anticoagulante con heparina no fraccionada.

Tras 7 días de ligera mejoría inicia trombopenia marcada (50×103µL) y progresivo empeoramiento respiratorio y hemodinámica. Sin otras causas aparentes de trombopenia, se solicitan anticuerpos antiheparina FP4 que finalmente confirman el diagnóstico de trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Se retiran todas las heparinas pautadas y se inicia tratamiento anticoagulante con bivalirudina. Finalmente, el paciente fallece a los 15 días del ingreso por fracaso respiratorio y hemodinámico.

La trombocitopenia inducida por heparina es la trombopenia inducida por fármacos más frecuente y más importante. Existen dos formas de TIH. El tipo 1 es más frecuente (se observa hasta en un 15% de los pacientes) y es causada por la acción directa de la heparina sobre la activación de las plaquetas, y a diferencia del tipo 2 el descenso tiene lugar en los primeros 5 días de tratamiento, no existen complicaciones trombóticas y no precisa suspender el tratamiento con heparina. Por el contrario, la TIH tipo 2 es inmunomediada y se asocia a riesgo de trombosis.

Su patogénesis se explica por la unión de la heparina al Factor 4 Plaquetario (FP4) presente en la superficie de algunas células endoteliales y las plaquetas. La unión de la heparina al FP4 forman un complejo que actúa como antígeno inmunógeno que conlleva la formación de anticuerpos. La unión de dichos anticuerpos IgG al complejo heparina-FP4 produce la activación plaquetar y consumo de plaquetas, liberando también micropartículas protombóticas y proteínas FP4, perpetuando el ciclo. Dichos complejos antígeno-anticuerpo también interactúan con los monocitos produciendo factor tisular y daño endotelial, procesos que conllevan la activación de la coagulación y trombosis. Los anticuerpos están presentes en casi todos los pacientes con diagnóstico de TIH, sin embargo, existen pacientes con anticuerpos que no desarrollan TIH1-2.

Por la elevada prevalencia de la trombopenia en pacientes hospitalizados, es frecuentemente infradiagnosticada. Hasta el 8% de los pacientes que reciben heparina tienen riesgo de desarrollar anticuerpos, sin embargo, no todos desarrollarán TIH3-4. Existe más riesgo de su desarrollo en pacientes tratados con heparina intravenosa que con heparina de bajo peso molecular y en los tratados con heparinas de origen bovino. También es más frecuente su aparición en pacientes postquirúrgicos que en médicos, sobre todo en cirugías ortopédicas y cirugía cardíaca5-6.

El diagnóstico clínico de TIH se basa en la demostración de trombocitopenia y/o trombosis en asociación temporal con la terapia con heparina, mientras se excluyen otras causas de trombocitopenia. Es por ello que el reconocimiento es muchas veces complejo en pacientes hospitalizados, en los que existen varias otras posibles causas de trombocitopenia a menudo más frecuentes y que obliga a hacer un diagnóstico diferencial de trombocitopenia (infección, fármacos, dispositivos intravasculares, cirugía,…)3,7.

La principal manifestación de la TIH es la aparición de trombocitopenia, que ocurre en el 95% de los pacientes en asociación temporal con la terapia con heparina. La gravedad de la trombocitopenia sirve como marcador del riesgo trombótico, ya que los pacientes con descensos marcados (>90% de disminución de los recuentos iniciales) tienen un riesgo de trombosis ocho veces mayor respecto a pacientes con <30% de disminución. Por otro lado, la trombosis es la complicación más grave y la que más contribuye en la morbimortalidad de esta entidad. En la mayoría de los pacientes, las complicaciones trombóticas tienen lugar simultáneamente con la trombocitopenia y pueden afectar a cualquier lecho vascular, predominando las trombosis venosas, particularmente en zonas de catéteres8. Otras complicaciones de la TIH más infrecuentes son las lesiones cutáneas y las reacciones sistémicas agudas. Hasta un 20% de los pacientes que desarrollan anticuerpos presentan lesiones necróticas o eritematosas en el punto de punción de la heparina de bajo peso molecular. Un 25% de los pacientes con anticuerpos circulantes presentan reacciones sistémicas agudas como taquicardia, fiebre, escalofríos, hipertensión, disnea o dolor torácico tras una nueva administración intravenosa de heparina9.

El dato diagnóstico más importante de la TIH es el tiempo transcurrido entre el inicio complicaciones y el inicio del tratamiento con heparina. En individuos que no han recibido nunca heparina, los anticuerpos PF4/heparina se vuelven detectables en una mediana de 4 días desde el inicio de la terapia con heparina. La trombocitopenia aparece típicamente de 5 a 14 días después del inicio del tratamiento con heparina, pero también se han descrito comienzos tardíos y precoces. En pacientes con anticuerpos anticomplejo heparina-PF4 con una exposición reciente previa a heparina, la trombocitopenia puede desarrollarse incluso minutos después de la nueva exposición a heparina10.

Se han desarrollado herramientas de puntuación clínica para ayudar en el diagnóstico. El sistema de puntuación 4Ts, desarrollado por Warkentin es la herramienta de evaluación de riesgos más simple y más utilizada. Las 4T incorporan las características esenciales de la enfermedad y clasifica la probabilidad de enfermedad en función de la puntuación acumulada11(Ver tabla 1). Un metaanálisis reciente confirmó la utilidad clínica de las 4T para excluir TIH12.

No se recomienda la determinación de anticuerpos a todos los pacientes con sospecha. Su realización debe basarse en una sospecha clínica elevada (patrón temporal de plaquetopenia compatible y aparición de trombosis) y su determinación no debería retrasar el inicio de tratamiento en casos de sospecha clínica elevada. En pacientes con alta probabilidad en el sistema de las “4T” y determinación positiva de anticuerpos el diagnóstico estaría confirmado.

El inicio del tratamiento en la TIH debería ser en el mismo momento en que hay una sospecha elevada, y ello incluye la interrupción de todo tipo de heparina y la administración de uno de los agentes alternativos parenterales. La selección del fármaco dependerá en gran medida de la disponibilidad del fármaco, la experiencia en su uso y de las comorbilidades del paciente (disfunción renal o hepático principalmente). La warfarina o el acenocumarol no deben ser una alternativa por su efecto paradójico, pudiendo empeorar la trombosis y causar gangrena de extremidades y necrosis cutánea13.

Existen dos clases de anticoagulantes para el tratamiento de la TIH: los inhibidores directos de la trombina y los heparinoides. Los inhibidores directos de la trombina actúan reduciendo la actividad de la trombina, y los heparinoides disminuyendo su formación. Es importante evitar las trasfusiones de plaquetas de manera profiláctica debido al aumento del riesgo de hipercoagulabilidad y trombosis14.

Entre los inhibidores directos de la trombina tenemos el argatroban, de eliminación hepática y que prolonga basalmente el tiempo de protrombina (TP), por lo que sus efectos deben ser monitorizados mediante el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). La bivalirudina es un inhibidor selectivo directo de la trombina, y al unirse reversiblemente a la trombina los efectos anticoagulantes desaparecen poco después de la interrupción del tratamiento. Tiene una eliminación mixta renal y enzimática y sus efectos se pueden monitorizar con el tiempo de coagulación activado (TCA). El fondaparinux es un heparinoide con una vida media de 15 horas, por lo que permite la administración única diaria, de eliminación renal (no debe administrarse en pacientes con aclaramientos de creatinina <20ml/min). Su efecto es reversible con la administración de factor VIIa y en las dosis recomendadas no modifica los valores de TTPA, ACT o TP. Se han usado con éxito los nuevos anticoaogulantes orales en pacientes con TIH, sin embargo, todavía se necesitan más estudios para su recomendación15.

La aplicación de heparinas es una práctica habitual diaria en los pacientes hospitalizados. La TIH es una complicación grave con una elevada morbimortalidad derivada de su aplicación, siendo una entidad frecuentemente infradiagnositacada. Por ello, es muy importante su sospecha clínica ante cualquier paciente expuesto con presencia de trombocitopenia y trombosis para un inicio temprano del tratamiento.

BIBLIOGRAFÍA

  1. Jang IK, Hursting MJ. When heparins promote thrombosis: re- view of heparin-induced thrombocytopenia. Circulation. 2005; 111:2671-83.
  2. Warkentin TE, Hayward CP, Boshkov LK, Santos AV, Sheppard JA, Bode AP, et al. Sera from patients with heparin-induced th- rombocytopenia generate platelet-derived microparticles with procoagulant activity: an explanation for the thrombotic compli- cations of heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 1994;84: 3691-9.
  3. Smythe MA, Koerber JM, Mattson JC. The incidence of recognized heparin-induced thrombocytopenia in a large tertiary care, teaching hospital. Chest. 2007;131(6): 1644-1649.
  4. Strauss R, Wehler M, Mehler K, et al. Thrombocytopenia in patients in the medical intensive care unit: bleeding prevalence, transfusion requirements, and outcome. Crit Care Med 2002;30:1765–71.
  5. Francis JL, Palmer GJ III, Moroose R, Drexler A. Comparison of bovine and porcine heparin in heparin antibody formation after cardiac surgery. Ann Thorac Surg. 2003;75(1):17-22.
  6. Warkentin TE, Sheppard J, Sigouin CS, Kohlmann T, Eichler P, Greinacher A. Gender imbalance and risk factor interactions in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2006;108(9): 2937-2941.
  7. Oliveira GB, Crespo EM, Becker RC, et al. Incidence and prognostic significance of thrombocytopenia in patients treated with prolonged heparin therapy. Arch Intern Med. 2008;168(1):94-102
  8. Greinacher A, Farner B, Kroll H, Kohlmann T, Warkentin TE, Eichler P. Clinical features of heparin-induced thrombocytopenia including risk factors for thrombosis. A retrospective analysis of 408 patients. Thromb Haemost. 2005;94(1): 132-135.
  9. Warkentin TE. Heparin-induced skin lesions. Br J Haematol. 1996;92:494-7.
  10. Warkentin TE, Sheppard JA, Moore JC, Cook RJ, Kelton JG. Studies of the immune response in heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2009;113(20):4963-4969.
  11. Lo GK, Juhl D, Warkentin TE, Sigouin CS, Eichler P, Greinacher A. Evaluation of pretest clinical score (4 T’s) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical settings. J Th- romb Haemost. 2006;4:759-65.
  12. Cuker A, Gimotty PA, Crowther MA, Warkentin TE. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood. 2012;120(20):4160-4167.
  13. Srinivasan AF, Rice L, Bartholomew JR, Rangaswamy C, La Perna L, Thompson JE, et al. Warfarin-induced skin necrosis and venous limb gangrene in the setting of heparin-induced throm- bocytopenia. Arch Intern Med. 2004;164:66-70.
  14. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytope- nia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:S311-37.
  15. Sharifi M, Bay C, Vajo Z, Freeman W, Sharifi M, Schwartz F. New oral anticoagulants in the treatment of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Res. 2015;135(4):607-609.

ANEXOS

TABLA 1

“4 T” 2 puntos 1 punto 0 puntos
Trombocitopenia Descenso relativo
> 50% o nadir 20-100 × 109/l Descenso relativo
30-50% o nadir 10-19 × 109/l Descenso relativo
<300% o nadir <10 × 109/l
Tiempo exposición heparina-trombocitopenia 5-10 días o ≤ 1 día si exposición a heparina 30 días previos > 10 días o ≤ 1 día si exposición a heparina 30-100 días previos ≤ 1 día (sin exposición reciente a heparina)
Trombosis Confirmada Dudosa No
Otras causas de trombocitopenia No Dudosa Confirmada
Los puntos obtenidos en cada categoría se suman y, de la siguiente manera, se obtiene la probabilidad pretest de TIH: 6-8 = alta probabilidad; 4-5 = probabilidad intermedia; 0-3 = probabilidad baja.