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Tromboembolismos vasculares en paciente en tratamiento con Bevacizumab

Tromboembolismos vasculares en paciente en tratamiento con Bevacizumab

Autora principal: Helena Elfau Mur

Vol. XV; nº 10; 447

Vascular thromboembolisms in patients treated with Bevacizumab

Fecha de recepción: 14/04/2020

Fecha de aceptación: 14/05/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 10 –  Segunda quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 10; 447

AUTORES: AUTORES: Helena Elfau Mur1, Alberto Armijo Sanchez2, Blanca Marzal López3, Jara Carrera Banzo4, María Guarga Montori5 y Aurora Callau Calvo6,

1MIR Oncología Médica Hospital Universitario Doctor Peset (Valencia)

2 MIR Obstetricia y Ginecología Hospital Nuestra Señora de Valme (Sevilla)

3Enfermera de Endoscopias Digestivas Hospital San Jorge (Huesca)

4 FEA Obstetricia y Ginecología Hospital San Jorge (Huesca)

5MIR Obstetricia y Ginecología Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza)

6MIR Anestesiología y Reanimación Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza)

Descripción del caso

Paciente de sexo masculino de 66 años con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento con enalapril y lercanidipino hidrocloruro, diabetes mellitus tipo 2 controlada con metformina, dislipemia tratada con simvastatina y artrosis (artrosis facetaria, pinzamiento L5-S1, gonartrosis bilateral, artrosis tobillos). En cuanto a las intervenciones quirúrgicas destacan: trasplante córnea ojo izquierdo, cataratas y rotura de tendón de Aquiles.

Palabras clave: Tromboembolismos vasculares, Bevacizumab

Description of the case

A 66-year-old male patient with a history of hypertension treated with enalapril and lercanidipine hydrochloride, metformin-controlled diabetes mellitus type 2, dyslipidemia treated with simvastatin and osteoarthritis (facet osteoarthritis, L5-S1 impingement, bilateral gonarthrosis, ankle osteoarthritis). Regarding surgical interventions, the following stand out: left eye cornea transplantation, cataracts and Achilles tendon rupture.

Keywords: Vascular thromboembolism, Bevacizumab

Historia oncológica: Se diagnosticó en marzo 2017 de un adenocarcinoma de recto medio estadio IVA  con más de 30 metástasis hepáticas que se consideran irresecables. NRAS y BRAF nativos, KRAS mutado. El diagnóstico se llevó a cabo mediante endoscopia digestiva baja con toma de biopsias y TAC toraco-abdomino-pélvico con contraste. El paciente inició tratamiento quimioterápico con el esquema FOLFOX +  bevacizumab. Dos días antes del motivo de consulta en servicio de urgencias se administró el segundo ciclo.

Motivo de consulta: astenia y taquipnea de 24 horas de evolución.

A su llegada a urgencias el paciente se encuentra consciente y orientado con regular estado general y taquipneico en reposo. Mantiene cifras tensionales y saturación de oxigeno normales.

A la exploración física destaca frialdad cutánea  (relleno capilar < 2) , cianosis acra y una hepatomegalia de 3 traveses de dedo (ya objetivado en primera visita de oncología). Asocia edemas en miembros inferiores y cianosis parcheada en falange distal de 2º dedo de ambas manos.

Se realizó gasometría venosa donde se objetivó una acidosis metabólica (Ph:6.958) .

En la analítica sanguínea destacaba elevación de  transaminasas (ALT :773 ui/l) y bilirrubina ( 1.60 mg/dl ) siendo el control previo normal y un índice de quick del 39%.

También se realizó una ecografía de abdomen donde se observó hígado con múltiples lesiones focales en relación a enfermedad metastásica ya conocida.

Durante el ingreso se pautó tratamiento con fluidoterapia iv, bicarbonato iv con resolución de la acidosis a las 48 horas (ph: 7,460) . Al ingreso se suspendió el tratamiento con metformina debido a que puede producir un empeoramiento de la acidosis.

Las evolución de las transaminasas fue la siguiente:

ALT :773 ui/l- 48 horas- ALT: 3893 uil . -24 horas- 1600 ui/l

AST ( no pedida en analítica de urgencias): – 48 horas- 9094ui/l- 24 horas-237 ui/l

Respecto al indice de quick del 39% se corrigió progresivamente en una semanas tras el tratamiento con vit k . La corrección de la bilirrubina también fue progresiva  y en una semana.

Ante cuadro de hepatitis aguda se realizaron serologías de virus hepatotropos ( VHC , VHB , CMV , VEB , PCR de VHB y VHC) que fueron negativas, se descartó  origen autoinmune del cuadro ( haptoglobina, C3, C4, ANA negativos) así como un síndrome antifosfolípido (Anticuerpos anticardiolipina IGg:3.00 gpl u/ml;  Anticuerpos anticardiolipina IGm:2.70 mpl u/ml;  anticoagulante lúdico negativo).

El paciente negó ingesta de paracetamol u otros fármacos fuera de los pautados bajo prescripción médica.

Se realizó TC abdominal en el que se objetivó infartos esplénicos y renal izquierdo de probable origen embólico. Debido a estos hallazgos  , se realizó ecocardiograma que reveló: depresión moderada de la función sistólica (FSVI estimada por Simpson: 40%), insuficiencia mitral moderada y descartó origen cardiaco de los fenómenos embólicos.

Valorado por cirugía vascular en el Angio-TC se observó aorta ascendente sana, sin placas ateroescleróticas que pudieran causar cuadro de ateroembolia.Estimaron clínica sugerente de cuadro embólico no susceptible de tratamiento quirúrgico.

Ante la presencia de embolismos arteriales múltiples se comenzó tratamiento con bemiparina 10.000 ui a dosis anticoagulantes (peso del paciente 85 kg).

En resumen se trata de un  paciente con múltiples infartos isquémicos  (en riñón, bazo, dedos de manos) sugestivos de origen embólico ( no cardiaco, descartado en ecocardiografía). Asocia una hepatitis que tras descartar causas víricas y autoinmunes y dada la curva de evolución de las transaminasas con un ascenso y descenso rápido  es compatible con probable origen isquémico en el contexto de toxicidad farmacológica.

Todo lo anterior podría englobarse bajo un efecto secundario de la quimioterapia recibida por el paciente, más concretamente del bevacizumab que, aunque poco frecuente, es causante de embolismos arteriales.

Se suspendió el bevacizumab y se continuó solamente con FOLFOX a partir del 3º ciclo. Tras 12 ciclos totales, se retiró el oxaliplatino por neurotoxicidad G2. Actualmente, un año después del diagnóstico y de la complicación descrita,  sigue en curso de 5-FU con criterios de respuesta parcial estando pendiente de nueva evaluación radiológica en los próximos días.

Discusión

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El bloqueo de los receptores VEGF se asocia con la inhibición de la neovascularización tumoral y por tanto inhibiendo el crecimiento del tumor.

La adición de bevacizumab a los regímenes que contienen fluoropirimidina, irinotecán u oxaliplatino mejora las tasas de respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia. Sin embargo, estos avances han tenido un coste de efectos secundarios relacionados con el tratamiento, que incluyen hemorragia, hipertensión, proteinuria, perforación intestinal, eventos tromboembólicos arteriales y complicaciones en la cicatrización de heridas

Se ha observado un incremento del riesgo de sufrir tromboembolismos arteriales y venosos en pacientes tratados con bevacizumab y otros agentes antiangiogénicos.

La fisiopatología no esta clara [1]. La principal hipótesis es que el hecho de que al perturbar a las células endoteliales puede modificar en endotelio pasando de ser una superficie anticoagulante natural a una superficie protrombótica.

Se conoce que la vía VEGF protege y regula la función de las células endoteliales a través de vías que inhiben la apoptosis y la inflamación. La producción de óxido nítrico inducida por VEGF de las células endoteliales se asocia con varios efectos protectores vasculares, que incluyen la inhibición de la proliferación de las células musculares lisas vasculares, acciones antiplaquetarias e inhibición de la adhesión de leucocitos [2, 3]. Como consecuencia, la inhibición de estas vías promueven la formación de coágulos.

En cuanto a la epidemiología se ha observado en varios ensayos clínicos una  incidencia aproximadamente dos o tres veces mayor de embolismos arteriales en pacientes tratados con fluoracilo ( FU) más bevacizumab que en los grupos control que recibieron el mismo régimen de quimioterapia sin bevacizumab [4].

De la misma manera, se han descrito una mayor incidencia de embolismos arteriales potencialmente mortales (incluidos ataques isquémicos transitorios, infartos cerebrales, angina e infarto de miocardio) con el uso de un régimen de quimioterapia con bevacizumab para el cáncer colorrectal avanzado [5].

En cuanto a los factores de riesgo, se ha comprobado  que los pacientes mayores de 65  años y aquellos con un historial previo de embolismo arterial,  infarto agudo de miocardio o HTA grave  parecían estar en mayor riesgo particularmente si tenían varios de estos factores de riesgo combinados. Sin embargo se ha demostrado una eficacia similar del bevacizumab en pacientes mayores en comparación con pacientes más jóvenes con mCRC [6, 7],

El riesgo también puede variar según el tipo de tumor. En un metaanálisis de 13,000 pacientes tratados en 20 ensayos aleatorizados, se observó que  la incidencia más alta de embolismos arteriales  se produjo en pacientes tratados por  cáncer colorrectal metastásico (3,2 por ciento, IC del 95%: 1,9 a 5,4) y la más baja en pacientes tratados por cáncer de mama (0,7; IC del 95%: 0,1 a 3,6).  ( 9)Las tasas de incidencia para los pacientes tratados por cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP) y cáncer colo-rectal  fueron de 2.5 por ciento (IC 95% 1.8-3.7) y 2.3 por ciento (IC 95% 1.4-3.7), respectivamente.

La información de prescripción de los EE. UU indica que bevacizumab debe interrumpirse para cualquier embolismo arterial grave, pero no define «grave» [10]. Si que se recomienda según el  NCI CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events suspender el fármaco ante embolismos arteriales grado 3 (que requieran intervención quirúrgica  urgente) , grado 4 (amenazantes para la vida , inestabilidad neurológica o hemodinámica, daño en órganos, posibilidad de amputación de extremidades), a menos que los beneficios clínicos superen considerablemente los riesgos (8)

En nuestro caso se trata de un paciente de  66 años  por tanto con un riesgo más alto para sufrir embolismos arteriales tras el uso de bevazizumab. Puesto que sufrió un evento grado 4 (lesión de órganos) según el  NCI CTCAE: National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event, estaría indicado retirada del fármaco que fue lo que realizamos.

Conclusion

Se recomienda precaución (y consentimiento informado) cuando se prescribe bevacizumab en combinación con quimioterapia para pacientes de edad avanzada, particularmente aquellos con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.

Los riesgos probablemente superan los beneficios en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio dentro de los 6-12 meses anteriores, o un historial de enfermedad tromboembólica.( 9)

El fármaco esta contraindicado en HTA no controlada severa.

Bibliografía

1•  Mir O, Mouthon L, Alexandre J, et al. Bevacizumab-induced cardiovascular events: a consequence of cholesterol emboli syndrome? J Natl Cancer Inst 2007; 99:85.

2•  Zachary I, Gliki G. Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family. Cardiovasc Res 2001; 49:568.

3•  González-Pacheco FR, Deudero JJ, Castellanos MC, et al. Mechanisms of endothelial response to oxidative aggression: protective role of autologous VEGF and induction of VEGFR2 by H2O2. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291:H1395.

5•  Kamba T, McDonald DM. Mechanisms of adverse effects of anti-VEGF therapy for cancer. Br J Cancer 2007; 96:1788.

4•  Tebbutt NC, Murphy F, Zannino D, et al. Risk of arterial thromboembolic events in patients with advanced colorectal cancer receiving bevacizumab. Ann Oncol 2011; 22:1834. 2012).

5•  Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN, et al. Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1232.

6•  Schutz FA, Je Y, Azzi GR, et al. Bevacizumab increases the risk of arterial ischemia: a large study in cancer patients with a focus on different subgroup outcomes. Ann Oncol 2011; 22:1404.

7. Schutz FA, Je Y, Azzi GR, et al. Bevacizumab increases the risk of arterial ischemia: a large study in cancer patients with a focus on different subgroup outcomes. Ann Oncol 2011; 22:1404.

8 .Common Toxicity Criteria of the National Cancer Institute available online at http://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf (Accessed on May 15, 2012)

9 .Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14:1077.