Uso de biomarcadores para el diagnóstico de Esclerosis Múltiple
Autor principal: Glen Martínez Barboza
Vol. XX; nº 12; 677
Use of biomarkers for the diagnosis of multiple sclerosis
Fecha de recepción: 7 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 16 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 677
Autores:
Glen Martínez Barboza, Doctor en Medicina y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Arturo Mancía Elizondo, Doctor en Medicina y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Joseph Vidal Vargas Marín, Doctor en Medicina y Cirugía, Msc en Trastornos psicóticos, Bach. en psicología, docente universitario e investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Oscar Víquez Ramirez, Doctor en Medicina y Cirugía, investigador independiente, Universidad de Costa Rica
Sofía Villalobos Hernández, Doctora en Medicina y Cirugía, investigadora independiente, Universidad de Costa Rica
María Esmeralda Morales Vargas, Doctora en Medicina y Cirugía, investigadora independiente, Universidad de Costa Rica
María Mejías Núñez, Doctora en Medicina y Cirugía, investigadora independiente, Universidad de Costa Rica
Resumen
La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por procesos de inflamación en el sistema nervioso central (SNC) relacionado con un componente autoinmune. Afecta sobre todo a personas del norte occidental y su heterogeneidad clínica produce que su diagnóstico sea complejo. En este artículo se realiza una revisión de nuevas investigaciones en relación con los nuevos avances de la tecnología en: proteómica, inteligencia artificial y estudios de imagen. La aplicación de estas nuevas técnicas prometen una mejora en la precisión diagnóstica, pronóstica y terapéutica de la enfermedad. Herramientas como la resonancia magnética avanzada, la aparición de nuevos biomarcadores y la espectometría apuntan a una medicina más accesible y efectiva.
Palabras clave
Esclerosis Múltiple, Proteómica, Resonancia Magnética, Signo de Vena Central, Lesiones Paramagnpéticas Rim, Neurofilamento de Cadena Ligera, Bandas Oligoclonales.
Abstract
Multiple sclerosis is a neurodegenerative disease characterized by inflammatory processes in the central nervous system (CNS) associated with an autoimmune component. It primarily affects people in the North West, and its clinical heterogeneity makes its diagnosis complex. This article reviews new research related to technological advances in proteomics, artificial intelligence, and imaging studies. The application of these new techniques promises improved diagnostic, prognostic, and therapeutic accuracy for the disease. Tools such as advanced magnetic resonance imaging, the emergence of new biomarkers, and spectrometry point to more accessible and effective medicine.
Keywords
Multiple sclerosis, Proteomics, Magnetic resonance imaging, Central vein sign, Rim paramagnetic lesions, Neurofilament light chain, Oligoclonal bands.
1. Introducción
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica, neurodegenerativa que afecta el sistema nervioso central (SNC) (1), caracterizada por su componente autoinmune que genera un proceso de desmielinización y discapacidad progresiva en los pacientes que la padecen (2). Se estima que alrededor de 2.8 millones de personas padecen de esta patología, apareciendo principalmente en jóvenes de 20-40 años y de forma predominante en el norte occidental. (1)
Su presentación es heterogénea, haciendo su diagnóstico más complejo ya que utiliza una combinación de análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR), resonancia magnética (RM) y aspectos clínicos utilizando los criterios de McDonald (3). Ante los retos que presenta el diagnóstico, pronóstico y eficacia terapéutica se han propuesto una serie de biomarcadores que junto con el avance de la tecnología son de suma importancia para descubrir nuevos esquemas diagnósticos y de observación que permitan realizar análisis con mayor eficacia, más precisión y a un menor costo.
El avance de nuevas técnicas diagnósticas por RM, el avance de la proteómica en la detección de biomarcadores en diversos fluidos biológicos y la espectometría han sido los principales enfoques de la investigación acerca de la EM, de esta forma se pretende lograr una medicina más personalizada dirigida al paciente (1, 4 y 5).
2. Metodología
El presente artículo corresponde a una revisión bibliográfica enfocada en la fisiopatología, diagnóstico y nuevas tecnologías en relación con la esclerosis múltiple. Para ello, se utilizaron como motores de búsqueda portales académicos tales como Google Scholar, Pubmed, Elsevier, Science y Scielo.
Se tomaron en cuenta artículos científicos y libros publicados a partir del año 2022.
3. Discusión
3.1 Fisiopatología
A pesar de que la esclerosis múltiple es una enfermedad la cual se ha investigado mucho, su fisiopatología sigue siendo un misterio (6). La enfermedad contempla múltiples factores predisponentes como lo son: la genética, las condiciones ambientales como el fumado o la deficiencia de vitamina D, e infecciones asociadas tales como el virus Epstein-Barr (7). La importancia de comprender la fisiopatología es la utilidad que pueden brindar en futuras investigaciones relacionadas con el desarrollo de nuevos biomarcadores.
Su componente autoinmune juega un rol importante ya que se relaciona como la causa primaria de la enfermedad (6). A pesar de que el sistema inmune goza de una barrera hematoencefálica que regula la entrada del sistema inmune y otras células, en la EM la barrera hematoencefálica se encuentra defectuosa, provocando que las células B y antígenos específicos T no deseados en el SNC se infiltren, provocando inflamación, desmielinización, daño axonal y degeneración neuronal (4, 6). La activación de estas células se cree inician en la periferia, acumulandose en la barrera hematoencefálica y provocando inflamación y pérdida de oligodendrositos una vez ingresan al tejido nervioso.
La infección de EBV aumenta enormemente el riesgo de aparición de EM. El mecanismo relacionado con este factor de riesgo recae en las células B, las cuales permiten que el virus se infiltre a través de la barrera hematoencefálica provocando reactivaciones periódicas. Asimismo, proteínas de la mielina poseen similaridad con el EBV por lo que produce una respuesta por parte de las células de la memoria B provocando desmielinización en las células del sistema nervioso (4,6).
Existen otras investigaciones que logran crear una relación entre los factores ambientales y la capacidad de respuesta a la regeneración de mielina (8). Si bien es cierto que su principal mecanismo es en relación a una respuesta autoinmune sobre las células nerviosas, es importante recordar que la EM es una enfermedad muy heterogénea con diferentes etapas que más adelante se explicarán (1, 8). Kireger, Cook y Hersh mencionan que si se observa la EM como una enfermedad que se ve afectada por el envejecimiento, y por lo tanto, una pérdida de resiliencia y aumento de susceptibilidad a lesiones, los factores ambientales modificables determinarán la presentación de dicha patología (8).
3.2 Criterios Diagnósticos
A lo largo de los últimos 20 años, la clasificación diagnóstica de EM ha variado enormemente, aún así sigue dependiendo grandemente de sus características clínicas. Desde el 2002 el diagnóstico se ha realizado basándose en los criterios de McDonald, las cuales se realizaron con el objetivo de hacer un diagnóstico rápido y preciso que permita un manejo temprano (3), estos criterios han recibido múltiples revisiones a través de los años. Para el 2005 ya se relacionaban las lesiones en médula espinal, lesiones juxtacorticales, infratentoriales y periventriculares con la EM. En el 2010 ya se consideraba el diagnóstico de EM posterior a un evento único si existía evidencia radiográfica de diseminación a través del tiempo. La última revisión en 2017 introdujo el concepto de diseminación en el tiempo basado en gammaglobulinas a nivel de LCR, este criterio presentó una gran esperanza para los biomarcadores ya sean en plasma o en LCR que se encuentran en estudio actualmente, pues es un reconocimiento a que pueden existir otras maneras de realizar un diagnóstico de EM (3, 4).
La EM se puede clasificar en subtipos, la revisión de 2017 de los criterios de McDonald estableció que la EM se puede clasificar ya sea en inicio con relapsos, o discapacidad progresiva sin relapsos iniciales (progresiva primaria) (3). Sin embargo, la clasificación que se utiliza una vez diagnosticada es la brindada por el Comité Internacional sobre Ensayos Clínicos en EM, en 2013 se estableció la clasificación como: clínicamente aislada, remitente-recurrente (más común), secundaria progresiva, primaria progresiva y progresiva recurrente (3, 9).
Dentro de los criterios diagnósticos existe una constante evolución, muchos de los nuevos criterios que se han agregado han sido resultado de investigaciones por parte de centros especializados en el EM (3), nuevas capacidades diagnósticas a través de estudios de imagen, el surgimiento de nuevas técnicas de laboratorio que permitan su detección en plasma y la medicina de precisión son posibles nuevos focos que en un futuro serán incluidos como parte de los criterios (3).
3.3 Nuevas herramientas diagnósticas
3.3.1 Resonancia Magnética
La resonancia magnética (RM) es un herramienta complementaria dentro de los criterios de McDonald que actualmente se utilizan para determinar la diseminación en tiempo y la diseminación en espacio para el diagnóstico de EM de inicio con relapsos. En el caso del EM primaria progresiva, la RM se considera útil para el diagnóstico si: ≥1 en T2-hiperintenso en ≥1 regiones característicamente afectadas por la EM en el cerebro (pericortical, juxtacortical/cortical o infratentorial) o ≥2 lesiones en T2-hiperintenso en médula espinal (10).
En el caso de la EM con relapsos, el uso de la RM puede determinar la diseminación en espacio si existe ≥1 lesiones en ≥2 de las siguientes regiones: periventricular, cortical/juxtacortical, fosa posterior o médula espinal). Asimismo, aporta valor diagnóstico en diseminación en tiempo: presencia simultánea de lesiones contrastadas por galodinio y lesiones no contrastadas en cualquier momento o, nuevas lesiones en estudio por RM de seguimiento ya sea en T2 o con contraste con galodinio (10).
El análisis de lesiones en RM deben hacerse con suma precisión, posterior a que se hayan descartado otros posibles diagnósticos diferenciales para evitar el uso inapropiado de tratamientos (10). Posibles lesiones que se pueden asimilar son las de enfermedad por pequeño vaso en la sustancia blanca del SNC, por lo que el grupo de resonancia magnética en EM recomienda el considerar hasta ≥3 lesiones periventricular en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares. De igual manera, el estudio del nervio óptico por RM se ha discutido en múltiples investigaciones ya que eleva la sensibilidad de los criterios diagnósticos sin perder mucha especificidad (6, 10).
Signo de vena central y lesiones paramagneticas rim son útiles no solo en el diagnóstico sino también como un marcador de pronóstico patológico, aumentando la precisión clínica (1, 6). El signo de vena central se debe a la presencia de una vena central dentro de las lesiones de sustancia blanca características de la EM, brindando especificidad sobre otras patologías que replican lesiones similares como las vasculopatías o enfermedad cardiovascular por lo que en el futuro cercano puede que se considere como parte de los criterios diagnósticos (1,10).
En el caso de las lesiones paramagneticas rim, corresponden a lesiones crónicas activas de macrofágos/microglia que, se asocian con procesos de desmielinización y pérdida axonal. Estas lesiones hipointensas se encuentran presentes en un 57% de las lesiones en sustancia blanca encontradas en la EM. Brinda gran especificidad y se puede observar en la mayoría de los subtipos de EM, sin embargo la desventaja es que posee una baja sensibilidad y tecnologías para su detección se encuentra en progreso (1,10).
Por último, la IA es una importante oportunidad para entrenar algoritmos tecnológicos que puedan dar un diagnóstico adecuado de la EM. Una de las grandes limitantes del uso de estudios de imagen en patologías de EM es la necesidad de personal en radiología clasificados que permitan excluir la EM de otras patologías similares (6). Recientes estudios con IA lograron diferenciar entre pacientes en EM de pacientes sanos con una precisión de 70.2 y 98.8% (10). Sus principales limitantes radican en el uso de grandes cantidades de datos y la falta de una estructura informática adecuada en los centros de salud, eleva costes. De igual manera, su introducción en guías clínicas está en sus primeros pasos, por lo que hace falta evaluar su practicidad clínica (10).
3.3.2 Proteómica
La presencia de concentraciones elevadas de inmunoglobulinas y bandas oligoclonales fueron las primeras evidencias del papel de las células B en la fisiopatología del EM. Actualmente la presencia de bandas oligoclonales IgG en LCR es un criterio diagnóstico para EM y se asocia con un 85-95% de pacientes con esta patología, representando el único biomarcador medible por exámenes de laboratorio (3, 5). Al medirse directamente en LCR presenta la limitante de que no es una muestra de fácil acceso y su sensibilidad varía dependiendo de la tecnología en laboratorio que se utilice (5, 10).
Son necesarios biomarcadores proteicos que sean sensibles y confiables, con bajo costo y que permitan realizar un diagnóstico temprano (4, 5). El avance de la proteómica permitió detectar biomarcadores que son consecuencia de procesos relacionados con el daño axonal o la inflamación y que están, ya sea en el plasma o el LCR pero a muy bajas concentraciones. Los neurofilamentos de cadena ligera (NfL) son uno de los principales candidatos a ser utilizado como biomarcador en plasma (4).
Los NfL son biomarcadores de daño axonal que se han asociado sus niveles bajos en LCR con ausencia de enfermedad, asimismo, en estudios que comprueban su especificidad respecto a otras proteínas relacionadas con EM, se ha demostrado ser la única que confirma la presencia de EM con precisión media en muestras de plasma (4). Además, sus niveles disminuyen como respuesta al tratamiento tanto en LCR como en plasma por lo que su utilidad como biomarcador de respuesta a tratamiento también es una hipótesis. Su principal obstáculo radica en que sus concentraciones pueden elevarse por otras causas de daño axonal, durante infecciones y enfermedades neurodegenerativas (4, 11).
Entre otras biomarcadores potenciales que se encuentran en estudio son: daño neurológico (GFAP), patología astroglial (CHI3L1, GFAP), microglia (CHIT1, sTREM2) y patología relacionada con células B (CXCL13) (5).
Uno de los componentes principales de la barrera hematoencefálica es el colágeno tipo IV, por lo que se ha propuesto como biomarcador en el EM ya que sus niveles se ven alterados ante fenómenos de remodelamiento y actividad proteasa aumentada (6). Biomarcadores de colágeno tipo IV como CAN, TUM, y PRO-C4 están presentes en los diferentes subtipos de EM, todos estos detectados con gran precisión en plasma. Su limitante es que los investigadores reconocen que es necesario realizar estudios científicos con mayor población.
Por último, se han propuesto la posibilidad de utilizar la espectometría como una herramienta de bajo costo y accesible para el diagnóstico de EM. Durante la desmielinización se liberan fosfolípidos que pueden ser analizados en plasma, Neupokoeva et al propone la biopsia liquida de Raman, la cual durante su investigación presentó una especificidad del 96% y una sensibilidad del 86% utilizando muestras de 144 pacientes con EM y 88 pacientes sanos control (14).
4. Conclusión
La EM múltiple es una patología muy heterogénea que se encuentra en constante evolución conforme se comprende más los mecanismos fisiopatológicos y las herramientas diagnósticas son más refinadas conforme los años. La importancia de comprender estos avances permite actualizar los conocimientos médicos de la esclerosis múltiple, estar a la vanguardia del desarrollo de nuevos algoritmos y nuevos criterios diagnósticos que permitan una detección temprana de la enfermedad, así como mayor acompañamiento durante el tratamiento.
Muchas de las investigaciones antes mencionadas todavía tienen mucho camino por recorrer, pero en algún momento van a permitir una mayor accesibilidad diagnóstica a cualquier población que padezca de EM. La IA se encuentra en construcción, sus avances pronto van a formar parte de muchas guías clínicas en la práctica médica. El estudio de biomarcadores en plasma pueden permitir realizar un diagnóstico certero a menor coste y los estudios de imagen aumentan la sensibilidad para EM, el futuro del manejo clínico de EM se observa con optimismo de nuevas actualizaciones en los años siguientes.
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