Uso de inhibidores JAK en el tratamiento de la mielofibrosis
Autora principal: Ana Gómez Martínez
Vol. XX; nº 17; 946
Use of JAK inhibitors in the treatment of myelofibrosis
Fecha de recepción: 10 de agosto de 2025
Fecha de aceptación: 7 de septiembre de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 17 – Primera quincena de Septiembre de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 17; 946
Autores:
Ana Gómez Martínez, Servicio de Hematología del Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España)
Resumen
La mielofibrosis primaria es una neoplasia mieloproliferativa crónica BCR-ABL1 negativa caracterizada por proliferación clonal de la línea mieloide, fibrosis medular progresiva, esplenomegalia y síntomas constitucionales, con frecuencia asociada a anemia y dependencia transfusional, factores de mal pronóstico. Se presenta el caso de un varón de 77 años, diagnosticado en 2019 de mielofibrosis primaria JAK2 positiva (IPSS intermedio-1) tratado inicialmente con Ruxolitinib. En 2024 presentó empeoramiento clínico, anemia grave (hemoglobina <8 g/dL) con alta carga transfusional y reclasificación a riesgo intermedio-2 (DIPSS). Se inició Momelotinib, un inhibidor de JAK1/JAK2 y ACVR1 con efecto favorable sobre la eritropoyesis, alcanzándose independencia transfusional a los dos meses, mejoría de la hemoglobina y control sintomático, sin eventos adversos significativos ni ajuste posológico. La evolución clínica observada fue consistente con los ensayos SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2 y MOMENTUM, que demuestran eficacia de Momelotinib en cuanto a la reducción de esplenomegalia, control de síntomas y, especialmente, mejoría de la anemia, tanto en pacientes naïve como previamente tratados con inhibidores de JAK. Su perfil de seguridad favorable y la ausencia de requerimientos de ajuste amplían su aplicabilidad en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades.
Palabras clave
Neoplasia mieloproliferativa crónica, mielofibrosis, inhibidores JAK, Momelotinib, Ruxolitinib.
Abstract
Primary myelofibrosis is a chronic BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasm characterized by clonal proliferation of the myeloid lineage, progressive bone marrow fibrosis, splenomegaly, and constitutional symptoms, often associated with anemia and transfusion dependence, which are poor prognostic factors. We present the case of a 77-year-old man diagnosed in 2019 with JAK2-positive primary myelofibrosis (IPSS intermediate-1) initially treated with ruxolitinib. In 2024, he presented with clinical worsening, severe anemia (hemoglobin <8 g/dL) with high transfusion burden, and reclassification to intermediate-2 risk (DIPSS). Momelotinib, a JAK1/JAK2 and ACVR1 inhibitor with a favorable effect on erythropoiesis, was initiated, achieving transfusion independence after two months, improvement in hemoglobin, and symptomatic control, without significant adverse events or dosage adjustment. The clinical evolution observed was consistent with the SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2, and MOMENTUM trials, which demonstrate the efficacy of Momelotinib in reducing splenomegaly, controlling symptoms, and, especially, improving anemia, both in naïve patients and those previously treated with JAK inhibitors. Its favorable safety profile and lack of dosage adjustment requirements broaden its applicability in elderly patients or those with comorbidities.
Keywords
Chronic myeloproliferative neoplasm, myelofibrosis, JAK inhibitors, Momelotinib, Ruxolitinib.
Introducción
La mielofibrosis (MF) es una neoplasia mieloproliferativa crónica (NMPc) BCR-ABL1-negativa caracterizada por proliferación mieloide clonal. Cursa con megacariopoyesis anormal, fibrosis progresiva de la médula ósea, hematopoyesis extramedular (a menudo esplenomegalia), citopenia (especialmente anemia), inflamación sistémica/síntomas constitucionales y riesgo de transformación leucémica. Un factor muy importante es la anemia y necesidad de soporte transfusional. Es por lo que, la MF continúa siendo un reto terapéutico, especialmente en pacientes con anemia significativa y dependencia transfusional, factores asociados a peor pronóstico y menor supervivencia global (SG). En ese sentido, se describe un caso clínico donde se expone el impacto del tratamiento en las cifras de hemoglobina (Hb) y en el impacto en la calidad de vida de éste por la mejoría notoria en cuanto a independencia transfusional.
Caso clínico
Se presenta el caso de un paciente de 77 años con antecedentes de hipertensión arterial sin otras patologías asociadas. Es diagnosticado de NMPc tipo MF primaria en fase establecida, JAK2 positivo, IPSS riesgo intermedio-1 en 2019. Inició tratamiento al diagnóstico con JAKi mediante Ruxolitinib a dosis plenas. Como principales complicaciones precisó soporte con eritropoyetina por anemia en contexto de toxicidad de Ruxolitinib y seguimiento estricto por nefrología por cuadro de hiperpotasemia grave. En mayo de 2024 el paciente presentó un empeoramiento clínico con aparición de cuadro constitucional e incremento de necesidad de soporte transfusional (reagudización de anemia con cifras de Hb<8g/dL a pesar de soporte con hemocomponentes) por lo que se solicitó reevaluación de su hemopatía. En el estudio medular se objetivó diagnóstico de MF en fase proliferativa con fibrosis reticulínica moderado (grado 2-3) y presencia de blastos inferior al 3%, catalogándose en ese momento con DIPSS de riesgo intermedio-2. Ante empeoramiento de situación clínica y para optimizar cifras de hemoglobina con intención de disminución de necesidad de soporte transfusional se solicitó inicio de tratamiento de Momelotinib como JAKi. Tras inicio de este, el paciente presentó mejoría clínica con control de síntomas (desaparición de síndrome constitucional) y alcanzó independencia transfusional a los 2 meses de inicio de Momelotinib con estabilización y mejoría de cifras de Hb (Hb>8g/dL) sin síndrome anémico acompañante (no refería astenia moderada/grave ni disnea de esfuerzo). El paciente no presentó complicaciones relevantes y no fue preciso ajuste de posología ni discontinuación del tratamiento por eventos adversos.
Discusión
Las NMPc son un grupo de hemopatías crónicas que incluyen la MF, policitemia vera (PV) y la trombocitemia esencial (TE). Pueden presentarse de manera espontánea o como evolución a largo plazo de otra NMPc, caracterizándose por proliferación clonal de células mieloides y riesgo de transformación leucémica. La MF primaria presenta una incidencia aproximada de 0,3 casos por 100.000 habitantes/año, con predominio en varones y manifestaciones como fibrosis medular, esplenomegalia, síntomas constitucionales y citopenias, asociándose a una mediana de SG de 5,2-5,9 años. La PV afecta a 0,9-1,1 casos por 100.000 habitantes/año, cursa con aumento de masa eritrocitaria y síntomas como cefalea, prurito y fenómenos trombóticos, con una mediana de SG de 13,5 años. Por su parte, la TE presenta una incidencia de 0,7-1,0 casos por 100.000 habitantes/año, siendo más frecuente en mujeres, con incremento del recuento plaquetario y sintomatología variable, alcanzando una mediana de SG de 19,8 años. La MF secundaria, que puede desarrollarse a partir de PV o TE, se asocia a una peor supervivencia global que estas últimas. Habitualmente estas patologías asocian mutaciones drivers en la vía JAK-STAT en JAK2, CARL y MPL.
El diagnóstico se lleva a cabo a través de una adecuada historia clínica (anamnesis y exploración física), estudios de laboratorio básicos (hemograma y bioquímica), citomorfología de la médula ósea (realización de aspirado de médula ósea), determinación del grado de fibrosis medular (biopsia de médula ósea), y estudio de biología molecular para determinación de mutaciones drivers.
Los tratamientos disponibles hoy en día para la MF incluyen el trasplante de progenitores hematopoyéticos como única terapia curativa, ya que es el único tratamiento capaz de conseguir modificar la historia y evolución natural de esta hemopatía. Otros tratamientos como los inhibidores JAK (JAKi) están enfocados al control de síntomas y la reducción de la esplenomegalia (Ruxolitinib y Fedratinib).
Sin embargo, existen otros JAKi que además del control de los factores referidos anteriormente también ofrecen la posibilidad de mejoría de síndrome anémico, cifras de Hb y reducción del soporte transfusional, teniendo impacto directo en cuanto a la SG del paciente y su calidad de vida, ya que reducen la necesidad de consumo de hemocomponentes y recursos asistenciales en los distintos centros hospitalarios.
La anemia y la dependencia transfusional son dos factores que se relacionan directamente con la reducción de la SG. Momelotinib es un JAKi indicado para el tratamiento de la esplenomegalia, síntomas relacionados con la MF primaria en pacientes adultos que además presentan anemia moderada o grave; así como para pacientes con MF secundarias de PV o TE que no hayan recibido previamente tratamiento con JAKi (pacientes nave) o hayan sido expuestos a Ruxolitinib con anemia moderada o grave.
Momelotinib es un fármaco que actúa uniéndose a los dominios quinasa de JAK1 y JAK2, inhibiendo competitivamente la unión a ATP. Esto disminuye la fosforilación de las proteínas STAT, lo que a su vez repercute positivamente en la inflamación, la hematopoyesis y la regulación inmune. Asimismo, se une a ACVR1 de manera que inhibe la actividad de las quinasas, disminuyendo la producción de hepcidina, dando como resultado una mayor biodisponibilidad de hierro y producción de hematíes.
Momelotinib ha sido evaluado en pacientes con mielofibrosis tanto sin tratamiento previo con inhibidores de JAKi como en aquellos previamente tratados, en diversos ensayos clínicos que dieron su aprobación. En el estudio SIMPLIFY-1 (N=432), en pacientes naïve a JAKi, se comparó con Ruxolitinib, alcanzando el objetivo primario de reducción del volumen esplénico (SVR) ≥35 % a la semana 24, y como objetivo secundario la reducción de la puntuación total de síntomas (TSS) ≥50 % y la tasa de independencia transfusional (IT).
En el subanálisis de pacientes con anemia moderada (Hb<10g/dL), la carga transfusional también se redujo en el brazo de Momelotinib, mientras que en el brazo de Ruxolitinib aumentó. El estudio SIMPLIFY-2 (N=156), realizado en pacientes previamente tratados con Ruxolitinib, evaluó Momelotinib frente a la mejor opción terapéutica disponible (88,5 % Ruxolitinib o Ruxolitinib en combinación con otras terapias), con criterios similares de eficacia y sin periodo de lavado previo. El ensayo MOMENTUM (N=195) comparó Momelotinib con danazol en pacientes sintomáticos y anémicos con exposición previa a JAKi, mostrando beneficios en SVR, reducción de TSS e IT. En conjunto, más de 1.000 pacientes han sido tratados con Momelotinib, algunos con medianas de seguimiento superior a 12 años. En definitiva, los tres ensayos referidos (SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2 y MOMENTUM) demostraron de forma consistente el impacto de Momelotinib en la mejora de síntomas y especialmente de la anemia.
Referente a nuestro paciente, éste presentó una evolución clínica en sintonía con los datos derivados de los distintos ensayos expuestos, alcanzando un control de síntomas y mejoría de la anemia consiguiendo cifras óptimas e independencia transfusional.
En cuanto al perfil de seguridad, Momelotinib se describe como un fármaco seguro con un balance riesgo-beneficio positivo. Fue evaluado en 725 pacientes, algunos con una mediana de seguimiento de 11 años. Los eventos adversos más frecuentemente notificados fueron grado 1-2 (leves) y no precisaron discontinuación del tratamiento. Los efectos adversos grado 3 o superior más frecuentes fueron la diarrea (2,6% de pacientes), náuseas (1,1%), pero no precisaron suspensión del fármaco. Es destacable que <5% de pacientes presentaron complicaciones hematológicas (neutropenia, plaquetopenia o anemia). Las infecciones notificadas fueron de grado 1-2 (leves) y no se vieron incrementadas por la continuación del tratamiento. La poca proporción de efectos de citotoxicidad hace que Momelotinib sea un fármaco que no requiere el ajuste de posología y puede administrarse habitualmente a dosis plenas, lo que supone un impacto en la SG de los pacientes con MF. La posología recomendada es de 200mg una vez al día con o sin alimentos. Este tratamiento no precisa ajuste de posología en paciente de edad avanzada, insuficiencia renal moderada o leve (con aclaramientos >15 ml/min) ni en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
Por tanto, este JAKi es una alternativa con indicación en pacientes con MF y anemia moderada que tiene un impacto en la SG de la MF, ofreciéndose como una opción terapéutica en un perfil de pacientes concretos diagnosticados de esta NMPc tan difícil de tratar en el momento actual.
Conclusiones
La MF es una hemopatía que constituye un reto terapéutico dentro de las hemopatías hoy en día. El caso clínico descrito ilustra cómo el uso de Momelotinib, un JAKi con actividad adicional sobre ACVR1, puede ofrecer beneficios clínicos relevantes más allá del control de la esplenomegalia y los síntomas constitucionales de la MF, al mejorar la eritropoyesis y reducir de manera importante la necesidad de soporte transfusional. En este paciente, con evolución a riesgo intermedio-2 y fracaso secundario a Ruxolitinib, el inicio de Momelotinib se tradujo en una rápida mejoría clínica y en la consecución de independencia transfusional en tan solo dos meses, con un buen perfil de seguridad. Estos resultados son consistentes con la evidencia generada en los ensayos SIMPLIFY-1, SIMPLIFY-2 y MOMENTUM, que demostraron de forma robusta el impacto positivo de Momelotinib en la reducción de la carga transfusional y la mejora de la calidad de vida en pacientes con MF, tanto naïve como previamente expuestos a JAKi. Su perfil de seguridad favorable y la ausencia de necesidad de ajustes posológicos amplían su aplicabilidad en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades.
En definitiva, este caso clínico refuerza la idea de que los JAKi y especialmente Momelotinib es opción eficaz y segura, concordante con la evidencia científica disponible a través de los distintos ensayos clínicos llevados a cabo y con un claro impacto en la evolución clínica y el pronóstico del paciente con MF.
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