Uso de la inmunoterapia en enfermedad de Alzheimer: Lecanemab, Donanemab y Ganterumab
Autora principal: Stephanie Soto Castro
Vol. XX; nº 12; 716
Immunotherapy for Alzheimer’s Disease: Lecanemab, Donanemab y Ganterumab
Fecha de recepción: 15 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 21 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 716
Autores:
Stephanie Soto Castro, Médico General, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica.
José Alonso Zamora Bolaños, Médico General, Investigador Independiente. San José, Costa Rica.
Benjamín Zamora Alfaro, Médico General, Investigador Independiente. San José, Costa Rica.
Paula Villalobos Villalobos, Médico General, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica.
Lucia Carolina Castro Gonzales, Médico General, Investigadora Independiente. San José, Costa Rica.
Resumen:
La enfermedad de Alzheimer implica un gran problema de salud pública siendo una enfermedad neurodegenerativa progresiva que representa la mayoría de los casos de demencia a nivel mundial. Hasta el momento el manejo se ha basado en la terapia sintomática con memantina e inhibidores de colinesterasa como donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. Sin embargo, ante la necesidad de medicamentos que detengan la progresión de esta enfermedad, se ha investigado el uso de la inmunoterapia. Basados en la fisiopatología de la enfermedad del Alzheimer con las placas β-amiloide y los ovillos neurofibrilares de proteína Tau, se investigan anticuerpos monoclonales terapéuticos que actúan contra la placa β-amiloide, como lo son: el lecanemab, donanemab y gantenerumab. En esta revisión sistemática se analiza la relevancia clínica de estos medicamentos en la progresión de la enfermedad, su impacto en los biomarcadores, y estudios de niveles cerebrales de placas β-amiloide y acúmulos de proteína Tau mediante tomografía de emisión de positrones (PET). Además, se busca comprender la seguridad de estos fármacos, especialmente su asociación con el riesgo de alteraciones en la neuroimagen relacionadas con los tratamientos anti-amiloide (ARIA). Se concluye que lecanemab y donanemab presentan significativa eficiencia en la detección de la progresión de la enfermedad, mientras la gantenerumab no presenta resultados significativos. También se define que se requiere indagar la relevancia clínica de los cambios en biomarcadores y estudios PET, así como su utilidad como marcadores de control crónico. Por último, se resalta la importancia de realizar un análisis riesgo-beneficio individualizado para iniciar el tratamiento, tomando en cuenta los factores de riesgo para ARIA, especialmente la presencia genética de APOE ε4.
Palabras clave:
Enfermedad de Alzheimer, inmunoterapia, Lecanemab, Donanemab, Genternumab, ARIA, biomarcadores.
Abstract:
Alzheimer’s disease is a neurodegenerative progressive disease which represents the main etiology for dementia worldwide, therefore it has been established as a major public health problem. The standard of care for Alzheimers has been based on symptomatic treatment with memantine and cholinesterase inhibitors such as donepezilo, la rivastigmina and la galantamine. However, the urgency for treatment which prevents disease progression has arisen. This has led to the use of knowledge on the Alzheimer’s disease physiopathology, where it is known to be characterized with the accumulation of β-amyloid plaques, as well as, protein Tau neurofibrillary tangles, to determine therapeutic antibodies against β-amyloid plaques, including lecanemab, donanemab y gantenerumab. This systematic review analyses de clinical relevance on disease’s progression, along with the drug´s impact on biomarkers, positron emission tomography (PET) levels of β-amyloid plaques and protein Tau neurofibrillary tangles, and the results on pharmacologic safety, especially due to the association of these drugs to Amyloid-related imaging abnormalities (ARIA). It has been concluded that lecanemab and donanemab in fact demonstrated relevant clinical results on delaying Alzheimer’s progression, whereas Gantenerumab does not evidence significant results. It was also confirmed that changes on biomarkers and PET results require further investigation to determine a valuable correlation with clinical relevance and their applicability as chronic disease progression markers. Moreover, it is recommended to ensure individualized risk-benefit evaluation before initiating treatment as it shall be considered the presence of risk factors for ARIA, particularly when APOE ε gene has been identified.
Keywords:
Alzheimer’s disease, immunotherapy, Lecanemab, Donanemab, Genternumab, ARIA, biomarkers.
Introducción:
La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es la causa más común de demencia a nivel mundial.(1) La fisiopatología de la enfermedad se caracteriza por una acumulación progresiva de placas de β-amiloide (Aβ) y de ovillos neurofibrilares (ON), los cuales están compuestos por proteína Tau a nivel cerebral.(1,2,3) La agregación de estas lesiones pueden permanecer asintomáticas por años.(4) Por lo tanto, el diagnóstico se basa en la demostración de la presencia de características neuropatológicas distintivas como las placas (Aβ) y de ovillos neurofibrilares (ON) en estudios de imagen como la tomografía de emisión de positrones (PET) o mediante la determinación de niveles de Aβ, proteína Tau total o Tau fosforilado (p-Tau) en líquido cefalorraquídeo.(1)
Actualmente, se estiman 55 millones de casos de demencia de los cuales el 60-70% representan casos de Alzheimer, por lo que la World Health Organization considera el Alzheimer como una prioridad de salud pública.(4,5) Esta enfermedad inicialmente se presenta como un deterioro cognitivo leve y avanza hasta llegar a niveles severos de demencia, al punto que las personas con esta enfermedad son completamente dependientes de sus cuidadores y pueden requerir institucionalización.(1) Debido a esta alta dependencia de los pacientes, el Alzheimer representa un problema de salud mayor que implica un gran impacto en las finanzas de salud pública mundial.(6)
Hasta el momento, el manejo se ha enfocado en el alivio de los síntomas cognitivos mediante el uso de memantina y de inhibidores de colinesterasa como el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina.(1) Sin embargo, debido a la necesidad de terapias que detengan la progresión de la enfermedad ha surgido el interés en la inmunoterapia dirigida para el Alzheimer.(6)
Si bien se desconoce cuál subtipo de agregado Aβ es el más tóxico, se ha determinado con claridad que las conformaciones oligoméricas, protofibrilares y fibrilares son las más tóxicas, por lo que se ha dirigido el tratamiento, principalmente, contra estos agregados considerados de alta toxicidad.(6, 7) Con base en lo anterior y en las evidencias de que una disminución de los amiloides fibrilares y protofibrilares disminuyen la progresión clínica de la enfermedad, es que se han desarrollado anticuerpos anti monoclonales como nueva alternativa farmacológica.(2,6)
Hasta el momento, los anticuerpos monoclonales han demostrado significancia en la progresión de la enfermedad. Esto ha llamado la atención para considerarlo en la prevención de la enfermedad y en su uso antes de la presentación de síntomas (2), ya que, como comentado con anterioridad, la presentación de síntomas ya implica una amplia extensión de la lesión cerebral iniciada tiempo atrás.(4) Por lo tanto, este artículo hace una revisión de los resultados en análisis de datos y estudios de los medicamentos como Lecenemab, Donacenemab y Gantenerumab, con el fin de recopilar la información existente e identificar la relevancia clínica del uso de estos medicamentos en estadios tempranos, la significancia de cambios en biomarcadores y parámetros PET, y la seguridad del uso medicamentoso, especialmente respecto a las alteraciones en la neuroimagen relacionadas con los tratamientos anti-amiloide (ARIA).
Materiales y método:
Para esta revisión sistemática se utilizaron bases de datos como Pubmed (Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos), ScienceDirect, Elviser y Cochrane Database. Asi como múltiples revistas dentro de las cuales destacan JAMA Neurology, NEJEM, Alzheimer´s&Dementia, Alzheimersreaserch&Therapy, Neurol Ther, entre otras. Durante la búsqueda se utilizaron palabras claves como: enfermedad de Alzheimer, inmunoterapia, Lecanemab, Donanemab, Genternumab, ARIA y biomarcadores. Para esta revisión sistemática se depuraron 16 artículos a partir del 2021, que incluyen ensayos clínicos y metaanálisis respecto a los anticuerpos terapéuticos (Lecanemab, Donanemab y Genternumab).
Criterios de análisis:
Para mayor comprensión de los resultados de los análisis y de los estudios se considera importante conocer los criterios más comunes para la objetivación de la eficacia medicamentosa y que tienen potencial para el control crónico y seguridad de la enfermedad del Alzheimer.
Uno de los criterios más importantes para considerar la relevancia clínica del uso de la inmunoterapia es la valoración de la progresión de la enfermedad, esto se evalúa mediante diferentes escalas como la Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), Alzheimers´s Disease Assessennt Scale cognitive subscale item 14 (ADAS-cog14), Alzheimer’s Disease Composite Score (ADCOMS) y la Clinical Demenntia Rating Global Score (CDR-G), donde puntuaciones más altas implican mayor discapacidad.(3,8) También está la ADCS-iADL donde se evalúa la funcionalidad y por ende menor puntaje implica mayor discapacidad.(3) Por otro lado, está la escala Quality Adjusted Life Years (QALY) que realiza un análisis de duración y calidad de vida.(1)
La tomografía de emisión de positrones PET, se utiliza como parámetro para analizar el efecto del medicamento tanto en las placas Aβ como en el Tau a nivel cerebral. El PET Tau es de gran utilidad para visualizar y medir la acumulación de ovillos neurofibrilares de Tau, sin embargo, es una herramienta que si bien es utilizada, se encuentra ampliamente limitada.(3) Muchos de los estudios utilizan el PET principalmente para la cuantificación de Aβ tanto por centiloides o por Standardized Uptake Value ratio (SUVr) que posteriormente es pasado a centiloides.(4,6) El parámetro de positividad puede variar según lo estipulado por el estudio; no obstante, en términos generales se considera PET positivo con >24.1 centiloides.(3)
En el caso de los biomarcadores estos se pueden evaluar tanto a nivel sérico como en líquido cefalorraquídeo. Los más comunes son el Aβ42 que se mide a nivel de líquido cefalorraquídeo donde niveles bajos indican mayor riesgo de progresión de la enfermedad.(8,9) Además, este mismo se puede medir a nivel plasmático en la relación Aβ42/40 cuyo aumento sugiere efectos sostenidos de reversión del amiloide. Por su parte, la proteína Tau fosforilada (p-Tau181 o p-Tau217) es un biomarcador tanto plasmático como en líquido cefalorraquídeo que indica la presencia de ON.(9) Adicionalmente, se encuentra la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) a nivel plasmático que evidencia neuroinflamación y regula la actividad de los astrocitos (10), y el neurofilamentos de cadena liviana (NfL) que evalúan el daño neuronal y neurodegeneración.(2) Se incluye el YKL-40 a estos biomarcadores, el cual se mide específicamente en líquido cefalorraquídeo y su nivel aumentado precede a las placas amiloides; y la neurogranina, que si bien algunos estudios lo evalúan a nivel plasmático su mayor relevancia reside en los niveles en líquido cefalorraquídeo donde niveles aumentados se asocian con la pérdida sináptica.(11)
Finalmente, en términos de los posibles efectos adversos de estos medicamentos, uno de los aspectos más estudiados son las alteraciones en la neuroimagen relacionadas con los tratamientos anti-amiloide (ARIA). Dentro de estas alteraciones los estudios se enfocan primordialmente en el edema asociado (ARIA-E) y la presencia de hemosiderina (ARIA-hemosiderina); ARIA-E incluye el edema cerebral vasogénicos y las efusiones súrcales, mientras que ARIA-H comprende el conjunto de los depósitos de hemosiderina, siderosis superficial y microhemorragias.(12,13) Normalmente los casos de ARIA se presentan de manera asintomática, sin embargo, los pacientes pueden presentar cefalea, estado confusional, mareos, cambios visuales, náuseas, afasia, debilidad o convulsiones.(9)
Lecanemab:
El lecanemab es un anticuerpo monoclonal tipo inmunoglobulina G1 (IgG1) humanizado que actualmente se encuentra aceptado por la FDA como tratamiento para el Alzheimer.(14) Su mecanismo de acción radica en la alta afinidad y selectividad por los oligómeros, protofibrillas y fibrillas solubles de la β-amiloide (Aβ).(1,6,8) Su importancia radica especialmente en la alta afinidad hacia a las protofibrillas, que son los precursores con mayor neurotoxicidad en comparación a los monómeros y otras fibrillas solubles.(7)
En los estudios iniciales como el Study 201 core, el cual se aplicó en pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia por Alzheimer leve, se logró determinar que el resultado del uso de lecanemab es dosis y tiempo dependiente. También, se definió los 10mg/kg bisemanales como la dosis con mayores resultados sobre biomarcadores, PET y escalas evaluadoras del deterioro cognitivo.(6) Bajo esta dosis, el mismo estudio reveló una disminución del 27% del progreso de la enfermedad valorado mediante el CDR-SB (7), resultados que persistieron aumentando durante la extensión de etiqueta abierta (OLE) de este estudio.(6) Además, se han realizado análisis de simulación para evaluar el uso del medicamento a largo plazo, donde se ha respaldado la disminución de la progresión de la enfermedad mediante escalas como ADCOMS, CDR-SB y ADAS-Cog 14 que presentan mejoras en porcentajes del 30%, 26% y 47%, respectivamente. Adicionalmente, mediante la simulación se demostró una mejoría significativa en los resultados de QALYs, donde se evidenció un atraso de la progresión de la enfermedad hasta de 2.51 años, por lo que se reduce el tiempo de institucionalización y dependencia de los pacientes.(1)
La efectividad del uso de lecanemab también fue valorada mediante el cambio en el PET, tanto mediante SUVr, como por medición de centiloides. El estudio STUDY 201+OLE evidenció negativización del PET en 80% de los pacientes en 24 meses, donde los pacientes portadores de APOE ε4 presentaron un PET SUVr basal más elevado y la reducción de las placas Aβ se establecieron como dosis y edad dependiente.(6) Así mismo, la reducción de las placas Aβ se asocia directamente con el impacto clínico y la disminución de la progresión de la enfermedad.(1,6) De igual forma, este estudio comprueba la asociación entre la mejoría clínica y los biomarcadores en plasma durante el uso de lecanemab.(7) Durante las simulaciones con este medicamento se evidencia un aumento en la relación Aβ 42/40 y disminución en p-Tau181, neurogranina, GFAP y NfL.(8) Si bien estos cambios en marcadores mostraron relevancia para posibles controles crónicos, los mismos no presentan datos estadísticamente significativos para relacionarlos con el enlentecimiento del deterioro clínico, a diferencia de los resultados en la disminución de placa Aβ en el PET.(6)
Para este medicamento el estudio Study 201 + OLE permitió estudiar los efectos de la suspensión del tratamiento y los beneficios de continuarlo. Se logró identificar tanto por biomarcadores como por PET que al detener el tratamiento el Aβ se reacumula y se presenta deterioro clínico. Se estimó una vida media de reacumulación de Aβ de cuatro años y alrededor de cuatro o cinco ciclos de vida media para volver a los niveles de Aβ previos al tratamiento. Asimismo, se constató el beneficio de continuar con lecanemab posterior a la negativización del PET, ya que persiste la mejoría clínica, atribuida a la actividad del medicamento en otros amiloides que no son evaluables a nivel de PET.(6) De igual manera, al analizar los datos tomando en cuenta el estadio de la enfermedad, se ha logrado determinar que el inicio temprano del medicamento impacta en los beneficios terapéuticos.(1)
A partir de estos resultados se abrió paso a estudios de fase 3 donde se indaga respecto a la prevalencia de casos de ARIA (7), Este efecto adverso es incluido dentro del protocolo de análisis en estudios como el CLARITY-AD.(14) En este mismo estudio se definieron efectos adversos como micro o macrohemorragias, sin embargo lo más relevante fueron la presencia de ARIA-E y ARIA-H con 12.6% y 17.3% de los casos de efectos adversos.(8) En el caso del ARIA-E se evidencio que esta suele presentarse en los primeros tres meses de inicio del tratamiento y generalmente resuelve con el tiempo. Por añadidura, las microhemorragias de base o el genotipo APOE ε4 se identificaron como factores de riesgo para ARIA, mientras que el uso anticoagulantes o antiplaquetarios no evidenciaron un aumento en el riesgo. Con respecto al genotipo APOE ε4, se determinó que los homocigotos presentan mayor frecuencia de aparición de ARIA que los heterocigotos.(8,14) Un dato importante de este estudio es que pese al aumento en frecuencia de ARIA tras el uso de lecanemab, no se ha reflejado impacto en la cognición o función del paciente por este efecto adverso.(14)
El lecanemab es un medicamento que ha presentado grandes resultados en el manejo temprano del Alzheimer. Es importante que su uso requiere de evaluación de riesgo-beneficio para cada paciente de forma individualizada y multidisciplinaria. Muchos, inclusive consideran la necesidad de diagnóstico genético para el inicio del tratamiento.(7)
Donanemab:
La donnanemab fue el segundo anticuerpo monoclonal IgG1 en recibir aprobación por la FDA para el tratamiento del Alzheimer en estadios tempranos. Este medicamento actúa sobre las formas insolubles de la placa β-amiloide con alta afinidad por la región N-terminal truncada que permite la eliminación de la placa mediada por fagocitosis microglial.(3,10,15) Este medicamento se administra cada 4 semanas, inicialmente se aplican 700 mg intravenosos y posterior a la tercera dosis, se aumenta a 1400 mg intravenosos con el fin de mantener la concentración sérica por encima de 4.43μg/mL que es lo que los estudios asocian con la reducción de placas Aβ.(10,15) La vida media del Donanemab se ha estimado de 11.8 días y los modelos basados en los resultados de estudios como TRAILBLAZER-ALZ o el Phase 1b han definido la reacumulación de Aβ positivo en PET en 3.9 años, posterior a dejar en medicamento tras una una prueba de PET negativo.(15)
Con el uso de este medicamento las escalas de progresión de la enfermedad si han evidenciado mejoría significativa. En el análisis del estudio de segunda fase TRAILBLAZER-ALZ, se definió un atraso de la progresión de la enfermedad de 4.36 meses según la escala iARDS y hasta 7.53 meses según CDR-SB.(10) Posteriormente el análisis del estudio de fase 3, TRAILBLAZER-ALZ 2, confirmó el enlentecimiento de la progresión de la enfermedad no solo con la escala iARDS o CDR-SB, donde aproximadamente el 47% de los participantes no presentaron cambios en un año, sino también en CDR-G, ADAS- Cog13 y ADCS-iADL.(3) Otro dato comprobado en este estudio es el mayor beneficio al iniciar terapias para la reducción de Aβ en estadios tempranos, ya que se presenta mayor significancia en los resultados clínicos en poblaciones con bajo o mediano nivel de acumulo de Tau en comparación a los de alto nivel de acumulo.(3)
Con respecto a los resultados en el PET, se demostró que un mayor porcentaje de los pacientes del grupo con bajo y medio nivel de Tau, alcanzaron la negativización del PET en 76 semanas en comparación al grupo con bajo, medio y alto nivel de Tau.(3,15) De manera similar, se identificó que el tiempo de negativización del PET dependía de los niveles basales de Aβ.(15) Este efecto de reducción de placa es considerado rápido y sostenido en el tiempo.(16) Además el análisis de simulación TRAIBLAZER-ALZ no identificó ningún factor, ni siquiera la presencia de APOE ε4, como factor influyente en el efecto del tratamiento.(15) Por otro lado, en el estudio de segunda fase se detectaron cambios en Tau-PET asociados a los cambios plasmáticos en Tau (10), sin embargo estos resultados no fueron significativos en estudios de fase 3.(3) Adicionalmente en términos de imagen se reporta una disminución del volumen cerebral en RM tras el uso de donanemab.(3)
En el caso de los biomarcadores, se han logrado documentar diferentes resultados asociados al uso de donanemab. En TRAILBLAZER-ALZ se identificó una disminución significativa en los niveles plasmáticos de p-Tau217 y GFAP; desde la semana 12 que persiste hasta alcanzar una disminución del 23% y 12%, respectivamente, en la semana 76. La disminución de los marcadores se mantuvo hasta 1 año posterior a la finalización del tratamiento.(10) En el análisis del estudio TRAILBLAZER-ALZ se corroboró el efecto medicamentoso sobre el p-Tau217 tanto en poblaciones con niveles bajos y medios de Tau como en las poblaciones con niveles variados.(3) Otros biomarcadores como NfL, Aβ40 o Aβ42 no evidenciaron cambios significativos, no obstante, durante el análisis, la proporción Aβ42/40 sí presentó un aumento en comparación a los pacientes tratados con placebo.(10) La relevancia clínica de los biomarcadores no se ha establecido, solamente se ha logrado asociar la disminución de p-Tau217 con una menor probabilidad de cambios en iARDS.(10) Sin embargo, estudios en curso de larga duración tienen el objetivo de definir la relevancia y el aporte de la medición de biomarcadores.(3)
El donanemab ha presentado efectos adversos como reacciones en el sitio de infusión.(3,15) Con respecto a los casos de ARIA, la presencia de edema es lo más frecuente, un 24% de los pacientes lo presentan, pero solo un 6.1% es sintomático.(3) La mayoría de los casos de ARIA-E resuelve tanto a nivel sintomático como radiológico en aproximadamente 58 días. Por su parte ARIA-H también se presenta con frecuencia en los pacientes tratados con una incidencia aproximada entre el 27.2-31.3%, pero tan solo entre el 11.7-12.5% de forma aislada.(13) Para la aparición de ARIA se identificó factores de riesgo basales como la angiopatía cerebral amiloide, siderosis superficial, microhemorragias, hipertensión o la presencia genética de APOE ε4. En concordancia con estudios en otros anticuerpos monoclonales para la enfermedad de Alzheimer se evidenció más casos de AIRA en los pacientes APOE ε4 homocigotos que los heterocigotos.(3,13) En términos generales solo el 1.6% de los pacientes tratados con donanemab presenta ARIA que requiere hospitalización o manejo medicamentoso con corticoesteroides (3); sin embargo, este porcentaje disminuye ante la titulación del medicamento, aspecto que persiste en estudio bajo las titulaciones propuestas en TRAILBLAZER-ALZ6.(13)
El donanemab ha demostrado grandes beneficios al usarlo en estadios tempranos de la enfermedad de Alzheimer. Persiste la importancia de continuar estudios para definir los cortes en los cuales los biomarcadores reflejan significancia clínica y podrían ser utilizados en control crónico. Además, pese a su aprobación continúan los estudios para perfeccionar la titulación medicamentosa y consecuentemente los perfiles de seguridad.
Genternumab:
El genterumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano que actúa contra la Aβ agregada tanto en oligómeros, fibrillas y placas. Su mecanismo de acción radica en la eliminación mediante fagocitosis microglial. Este medicamento no ha sido aprobado y persisten las investigaciones, las cuales, en sí, no presentan resultados congruentes o de significancia.(5,17) La presentación de este medicamento permite su administración subcutánea (17), sin embargo, la dosificación persiste en estudios. Inicialmente los estudios SCarletRoAD y Marguerite Road se realizaron con dosis muy bajas (105-225 mg cada cuatro semanas) lo cual demostró ser sub-terapéutico. Debido a lo anterior, se decidió realizar la extensión de ambos estudios aumentando las dosis hasta 1200mg cada 4 semanas y sus resultados fueron quienes dieron paso a los estudios GRADUATE I y II que se enfocaron en la efectividad y seguridad de la titulación de la dosis.(5)
Estudios iniciales no lograron evidenciar mejoría clínica estadísticamente significativa ante el uso de genterumab. Los resultados de los estudios GRADUATE I y II, así como los análisis estadísticos, evidencian un descenso en la progresión de la enfermedad a favor del genternumab mediante las escalas: CDR-SB, ADAS-Cog13, ADCS-ADL y FAQ, sin embargo no son estadísticamente significativos.(17) Por otro lado, el estudio DIAN-TU-001 logra correlacionar levemente los resultados en biomarcadores con una leve mejoría clínica según la CDR-SB, por lo que se podría extrapolar su efecto, pero no se evidencia una clara modificación clínica de la enfermedad.(11)
Los resultados del PET demostraron resultados inconsistentes, donde inicialmente Marguerite RoAD+OLE demostró una disminución significativa del nivel de Aβ en todos los pacientes tratados con genternumab y la media de la población logró alcanzar la negativización del PET.(5) Por su parte, en los estudios GRADUATE I y II se evidenció negativización del PET en tan solo 28.0% y 26.8%, respectivamente.(17) Además, pese a la mejoría global de los niveles de amiloide en el PET durante el tratamiento, se identificó que con el tiempo existe una disminución en la magnitud del efecto.(18) Al mismo tiempo, al analizar los niveles de acumulación de Tau cerebral mediante PET no se determinó efecto del medicamento sobre este y por lo tanto no aplica como un marcador de eficacia clínica del medicamento.(17,18) Sumado a lo anterior en estudios de imágenes como la RM, se ha identificado una disminución del tamaño cerebral y un adelgazamiento cortical, información que hasta el momento no tiene interpretación clara, pero se considera beneficiosa al asociarse a biomarcadores que indican una resolución inflamatoria y disminución de la neurodegeneración.(18)
Los biomarcadores tanto en plasma como en líquido cefalorraquídeo mostraron cambios significativos al tratamiento con genternumab. De forma consistente con los resultados de otros medicamentos de esta índole, se ha evidenciado en plasma un aumento en los niveles de Aβ42 y una disminución en niveles de p-Tau181, Aβ40 y neurogranina, y menor aumento de NfL.(11,17) También, disminuyó los niveles de GFAP en todos los pacientes, indiferentemente de que este marcador presentaba niveles basales más altos en los pacientes con genes asociados a Enfermedad Alzheimer dominantemente heredada.(11) En el análisis de los estudios GRADUATE se identificó en el líquido cefalorraquídeo un descenso en Aβ40 y un aumento a Aβ42, lo cual se atribuye a la eliminación del Aβ42 en las placas.(18) En cambio, el estudio DIAN-Tu-001, no identificó cambios en los niveles de Aβ42, por lo que, la correlación se evidenció en otros biomarcadores como en la disminución de la YKL-40, neurogranina, NfL y el aumento del sTREM2, lo cual refleja un aumento en la actividad de la microglía y por ende de la reducción de placa. En el caso de la GFAP en el líquido cefalorraquídeo no se evidenció ningún tipo de impacto con la medicación. Al igual que con otros fármacos similares, la relación entre la respuesta en los biomarcadores y la significancia clínica tiene una correlación leve.(11)
Con respecto a efectos adversos, se documentaron hemorragias, reacciones en el sitio de inyección y AIRA.(17) Las ARIA-E fueron reportadas hasta en un el 25% de los casos.(5,17) En general se identificó la presencia de APOE ε4, microhemorragias y bajos niveles de β42 en líquido cefalorraquídeo como factor de riesgo en los pacientes en tratamiento (12,17); de los cuales la APOE ε4 es asociado con menor integridad cerebrovascular, aumento en la neuroinflamación, aumento en la angiopatía cerebral amiloide y mayor riesgo en severidad radiológica, no obstante, no asoció presentación de síntomas.(12) Por añadidura se evidencia mayor incidencia y recurrencia en pacientes homocigotos para el gen APOE ε4, incidencia que puede ser disminuida según la titulación del medicamento como se mostró en los estudios GRADUATE.(5) Adicionalmente, se definió que el tiempo de aparición del primer episodio de ARIA se podía dar hasta los 42 meses, tiempo que en promedio es menor en pacientes APOE ε4.(12) En el caso de ARIA-H, se identificó una incidencia del 22.9%, más solo en 8.6% de los casos se presentó de forma aislada, reflejando su asociación a ARIA-E.(17) Pese a la alta incidencia de ARIA, no se evidencian implicaciones a largo plazo a nivel cognitivo o funcional.(12)
En el caso de genternumab los resultados de los estudios no han presentado la mejoría clínica esperada, sin embargo, si evidencia alto impacto en biomarcadores y en los estudios PET. Se requiere de mayor investigación para definir parámetros terapéuticos que permitan mejores resultados clínicos y una definición de los marcadores más afines para el control crónico de la progresión de esta enfermedad. Es un medicamento que, si bien no ha evidenciado su relevancia, presenta gran potencial para continuar el desarrollo de nuevos medicamentos para la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Conclusiones:
Los tratamientos con anticuerpos terapéuticos para el Alzheimer responden a una necesidad de salud pública por el desarrollo e implementación de terapias que detengan la progresión de esta enfermedad. En el caso del lecanemab y donanemab, medicamentos aprobados por la FDA, los estudios muestran gran significancia en la reducción rápida y sostenida de las placas Aβ así como en las escalas de valoración de progresión clínica. Por su parte, el gentenerumab, no presentó significancia clínica pese a los cambios en biomarcadores y PET, por lo que se debe considerar necesario ampliar la investigación de este medicamento, buscando los resultados clínicos a según el potencial implícito.
Algo a resaltar es que, para todos los medicamentos expuestos, se destacan los cambios significativos en los biomarcadores y el PET, sin embargo, estos no son necesariamente consistentes entre las diferentes inmunoterapias, ni tienen una clara relación con la significancia clínica. Por lo tanto, se deben de extender los estudios para identificar los parámetros tanto en PET como en biomarcadores para definir los de mayor sensibilidad clínica y utilidad para el seguimiento crónico de esta enfermedad. Además, se evidenció que el impacto en los resultados y beneficios obtenidos al iniciar la inmunoterapia dependen de que el paciente se encuentre en estadios tempranos de la enfermedad de Alzheimer.
Con respecto a los casos de AIRA, los estudios con estos tres medicamentos evidenciaron una incidencia mayoritariamente asintomática y transitoria. Se identificaron factores de riesgo como la hipertensión, los depósitos de hemosiderina, la siderosis superficial, las microhemorragias y de forma más importante el gen APOE ε4, donde los pacientes homocigotos presentaban más incidencia que los heterocigotos. Adicionalmente, se ha demostrado que la titulación de los medicamentos tiene un impacto en la frecuencia de aparición de ARIA, por lo que se debe continuar la investigación en el campo de la dosificación y seguridad de estos medicamentos. Por otro lado, los estudios lograron comprobar que, pese a la alta presentación de casos de ARIA, esta es transitoria y no representa ningún riesgo para la funcionalidad o cognición del paciente.
Finalmente, la inmunoterapia es un manejo de la enfermedad de Alzheimer con gran potencial y con resultados significativos hasta el momento. Se deben continuar los estudios tanto en los medicamentos ya existentes como aquellos en vías de investigación u aprobación para definir los parámetros y criterios de relevancia clínica, así como eventualmente indagar su utilidad en la inmunoprevención de esta enfermedad. Es crucial que antes del inicio de este tipo de terapias se realice una evaluación individualizada de cada paciente para cerciorar el beneficio sobre el riesgo de estos medicamentos.
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Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.