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Uso de oximas en las intoxicaciones por organofosforados y carbamatos

Uso de oximas en las intoxicaciones por organofosforados y carbamatos

Autora principal: Kristel de María Holst Echeverría

Vol. XIX; nº 14; 463

Use of oximes in organophosphate and carbamate poisoning

Fecha de recepción: 07/07/2024

Fecha de aceptación: 23/07/2024

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 14 Segunda quincena de Julio de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 14; 463

Autora principal: Dra. Kristel de María Holst Echeverría1

Autores: Dra. Kristel de María Holst Echeverría1, Dra. Daniela Secades Mesén2, Dr. Juan Diego Fallas Vargas3, Dra. María Luisa Alvarado Mora4, Dra. Michelle Araya Chotocruz5

  1. Médico General, investigadora independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0002-2373-0287
  2. Médico General, investigadora independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0002-1316-2538
  3. Médico General, investigador independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0009-0006-880X
  4. Médico General, investigadora independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0004-8624-2437
  5. Médico General, investigadora independiente. San José, Costa Rica. https://orcid.org/0009-0002-1989-3438

Resumen

Los organofosforados y carbamatos son compuestos estructuralmente distintos, que se caracterizan por ser agentes colinérgicos que actúan uniéndose a la enzima acetilcolinesterasa e inhibiéndola. Esto provoca un aumento en la concentración de acetilcolina en la placa neuromuscular, lo cual desencadena una intoxicación colinérgica severa. La sintomatología de la intoxicación colinérgica se caracteriza por sialorrea, diarrea, emesis, lacrimación, micción, broncorrea, bradicardia, entre otros. Tanto la sintomatología clínica como el manejo de la intoxicación por organofosforados y carbamatos es similar, y el objetivo del tratamiento es lograr una reactivación de la enzima acetilcolinesterasa. Los organofosforados y carbamatos se han utilizado desde hace más de medio siglo en la industria agroquímica como insecticidas. Su exposición se da mediante la ingesta, inhalación o absorción cutánea y genera una cantidad importante de casos de intoxicación, con una alta morbimortalidad. El tratamiento estándar utilizado en la intoxicación por organofosforados se ha mantenido igual desde hace varias décadas y es mediante el uso de atropina y oximas. Las oximas generan un aumento en la actividad de la acetilcolinesterasa mediante una reactivación de su actividad enzimática, generando una disminución en la concentración de acetilcolina. Recientemente se ha hecho el esfuerzo de producir nuevas oximas y activadores enzimáticos no-oximas con el fin de reemplazar o suplementar el uso de las oximas tradicionales, sin embargo, el progreso relacionado a estos esfuerzos ha sido lento y los nuevos compuestos producidos no han demostrado ser superiores a las oximas tradicionales utilizadas en la intoxicación por organofosforados.

Palabras clave: acetilcolina, organofosforado, carbamato, oxima, intoxicación

Abstract

Organophosphates and carbamates are structurally different compounds, which are characterized as cholinergic agents that act by binding to and inhibiting the enzyme acetylcholinesterase. This causes an increase in the concentration of acetylcholine in the neuromuscular junction, which triggers severe cholinergic intoxication. The symptoms of cholinergic poisoning are characterized by sialorrhea, diarrhea, emesis, lacrimation, urination, bronchorrhea, bradycardia, among others. Both the clinical symptoms and the management of organophosphate and carbamate poisoning are similar, and the goal of treatment is to achieve a reactivation of the acetylcholinesterase enzyme. Organophosphates and carbamates have been used for more than half a century in the agrochemical industry as insecticides. Its exposure occurs through ingestion, inhalation or skin absorption and generates a significant number of cases of poisoning, with high morbidity and mortality. The standard treatment used in organophosphate poisoning has remained the same for several decades and it consists in the use of atropine and oximes. The oxime increases the activity of acetylcholinesterase through its reactivation, generating a decrease in the concentration of acetylcholine. Efforts have been made to produce new oximes and non-oxime enzyme activators to replace or supplement the use of traditional oximes, however progress related to these efforts has been slow and the new compounds have not demonstrated to be superior to the traditional oximes used in organophosphate poisoning.

Keywords: acetylcholine, organophosphate, carbamate, oxime, intoxication

Declaración de Buenas Prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).El manuscrito es original y no contiene plagio.El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Introducción

Actualmente, se cuestiona el valor del uso de las oximas en la intoxicación por organofosforados (OF) en humanos. Desde el descubrimiento de la pralidoxima (PAM) en el año 1955, se han intentado crear otras oximas, inicialmente enfocadas en la identificación de un antídoto más efectivo sobre su efecto en el sistema nervioso central y en la placa neuromuscular. Estos compuestos se han creado con el objetivo de remover un grupo fosfato del sitio activo serina de la enzima acetilcolinesterasa (AchE), para restaurar la función de dicha enzima, disminuyendo o eliminando los signos de toxicidad. Desde hace varias décadas, el tratamiento estándar en la intoxicación por OF y carbamatos ha sido el uso de un agente antimuscarínico, como la atropina, una oxima, y benzodiacepinas como neuroprotectores contra la actividad convulsivante. En principio, no existe duda sobre el beneficio de la administración de una oxima en el caso de envenenamiento, pero puede estar limitado en el caso de agentes resistentes a la reactivación, como lo son el somán y el tabún. Además, los compuestos utilizados en las formulaciones de organofosforados en la industria agroalimentaria, la ingestión concomitante de alcohol y las comorbilidades del paciente pueden aumentar la toxicidad y reducir el efecto beneficioso de la terapia con oximas (1,2).

El uso de OF en la industria agroquímica ha disminuido en los últimos 10 a 20 años, sin embargo, su uso ha sido reemplazado por el desarrollo de carbamatos que generan cuadros de toxicidad similares. A nivel mundial se producen alrededor de tres millones de casos de exposición a OF o carbamatos, de los cuales hasta el 10% son mortales. En Estados Unidos, se ha prohibido el uso de ciertos OF como el clorpirifos, el cual es utilizado en insecticidas de uso doméstico, y también se ha limitado su uso dentro de la industria agroquímica (1).

El uso de la terapia con oximas forma parte del manejo de todos los pacientes con evidencia de intoxicación colinérgica, disfunción neuromuscular o exposición a OF que presenten un cuadro de neurotoxicidad tardía. Esta recomendación está avalada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la dosis debe ser ajustada de acuerdo a la edad y peso del paciente (1). La intoxicación por OF y carbamatos no es infrecuente, por lo que es de suma importancia tener la sospecha clínica al recibir a un paciente con este tipo de intoxicación y conocer su adecuado manejo.

Metodología

La presente revisión bibliográfica se llevó a cabo a través de una búsqueda de literatura utilizando palabras clave como acetilcolina, carbamato, oxima, organofosforado e intoxicación. Se incluyeron los resultados más relevantes de las bases de datos de PubMed Central y Google Scholar, incluyendo un artículo revisado por pares, una opinión de expertos, cinco artículos de revisión y una revisión sistemática y metaanálisis de ensayo clínico aleatorizado, para un total de ocho fuentes. Entre los filtros utilizados, además, se seleccionaron las fuentes que fueran de texto completo, en idiomas de inglés o español y que fueran pertinentes con el objetivo de la revisión.

Discusión

Epidemiología y Fuentes de Exposición

Los OF y carbamatos producen una alta tasa de mortalidad. La mayor parte de las exposiciones a estos químicos suelen ser ocupacionales, sobre todo en países en vías de desarrollo que siguen utilizándolos como pesticidas por su bajo costo (3). Otra causa de exposición a los OF y carbamatos es su uso en suicidios, pues su fácil acceso los convierte en agentes utilizados en intentos de autoeliminación; esto tiene una importante implicación a nivel hospitalario ya que, aquellos pacientes que no mueren en el intento van a ser hospitalizados, lo cual conlleva una gran carga en los sistemas de salud (4). Los OF utilizados como pesticidas como el paratión, fentión, malatión, diazinón y dursban suelen estar ligados a las intoxicaciones en humanos, así como, los carbamatos metomilo y aldicarb (5).

Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción por el cual actúan los OF y los carbamatos es la inhibición de la enzima AchE sináptica, la cual hidroliza acetilcolina y, así, detiene la neurotransmisión. Al haber una inhibición de esta enzima, la acetilcolina se va a acumular en el espacio sináptico y en la placa neuromuscular, produciendo un síndrome colinérgico (4).

Existen varias diferencias en la toxicodinamia de los OF y los carbamatos, ya que su interacción con la AchE no es la misma, y esto va a influir en las manifestaciones clínicas y el uso del antídoto. En primer lugar, los OF se unen a un grupo serina de la AchE, este enlace se puede hidrolizar de forma espontánea permitiendo que la enzima recupere su función, sin embargo, la unión acetilcolinesterasa- organofosforado puede sufrir un cambio conformacional, en el cual se produce una inhibición irreversible de la enzima. Estos cambios estructurales de las moléculas van a tener un papel importante en el momento de administración de la oxima y sus efectos para reactivar la AchE. En segundo lugar, los carbamatos también inhiben a la AchE, sin embargo, el enlace entre estos dos compuestos es más débil y por ende se puede hidrolizar más rápidamente; es decir, inhiben la enzima de forma reversible por 24 a 48 horas y después de este periodo la enzima recupera su función. Por esta razón, los carbamatos no producen toxicidad prolongada (4).

Manifestaciones Clínicas

La sintomatología, su duración y severidad van a depender de diferentes factores, como del tipo de agente y su formulación, la vía de intoxicación, la cantidad y la duración a la exposición. Por ejemplo, si la vía de intoxicación es por ingestión o inhalación, el inicio de los síntomas suele ser a las tres horas. En cambio, los agentes lipofílicos como el fentión, van a producir síntomas hasta cinco días después de la exposición. Los efectos que se van a producir a nivel de diferentes órganos, son producto del exceso de acetilcolina que va a actuar sobre sus receptores nicotínicos y muscarínicos (4).

El cuadro clínico inicial suele ser por toxicidad aguda y uno de los efectos iniciales en la toxicidad aguda por OF o carbamatos va a ser el síndrome colinérgico; al producirse un estímulo de los receptores muscarínicos va a haber un exceso de secreciones (diaforesis, lagrimeo, salivación), bradicardia, miosis, incontinencia urinaria, diarrea, vómitos, broncorrea y broncoespasmo. En cambio, si se estimulan los receptores nicotínicos el cuadro clínico se va a manifestar con taquicardia, midriasis, hipertensión, debilidad y fasciculaciones, estos últimos suelen presentarse al inicio de intoxicaciones más severas (4). Los efectos a nivel cardíaco pueden manifestarse como bloqueos atrioventriculares, arritmias y prolongación del intervalo QTc. Los casos fatales suelen producirse por efectos a nivel respiratorio, ya que pueden llevar a una insuficiencia respiratoria y culminar en la muerte (1).

Algunos de los pacientes pueden llegar a desarrollar el “Síndrome Neurológico Intermedio”, el cual se manifiesta de 24 a 96 horas después del síndrome colinérgico y se relaciona a la intoxicación con OF liposolubles, es muy raro verlo en intoxicación por carbamatos. Este trastorno neurológico puede producir debilidad muscular proximal, disminución de los reflejos osteotendinosos, anormalidades de los pares craneales e insuficiencia respiratoria. El cuadro suele resolver entre 2 y 3 semanas con tratamiento de soporte (1).

Semanas después de la exposición aguda a OF se puede producir una neuropatía tardía, los síntomas van a ir progresando desde debilidad y parestesias en los pies y las manos, hasta pérdida sensitiva, ataxia y flacidez muscular distal. La neuropatía inducida por OF puede resolver meses después, pero en algunos casos puede llegar a ser permanente (4).

Diagnóstico

El diagnóstico principalmente se realiza con la historia clínica, preguntando si ha habido un antecedente de ingesta o exposición, y con el examen físico, buscando las manifestaciones clínicas presentes. En ausencia de una ingestión o exposición, las características clínicas del exceso colinérgico deben proveer la sospecha diagnóstica. Una cantidad considerable de OF presenta un olor similar al petróleo o al ajo, lo cual dirige todavía más la clínica. Entre los recursos de laboratorio disponibles se puede medir la actividad de la AchE eritrocitaria, la cual refleja el grado de toxicidad. Deben realizarse mediciones seriadas de esta enzima para determinar la regeneración de la misma (1).

Tratamiento

Ante una intoxicación por OF y carbamatos, primeramente, se debe garantizar la seguridad del paciente. Por esta razón, se debe alejar al paciente de la fuente de exposición y descontaminarlo, esto es realizado por el personal de salud capacitado y con el equipo de protección adecuado (4). La descontaminación se basa en reducir la exposición tópica al retirar la ropa de los pacientes e irrigar abundantemente las áreas expuestas a estos componentes (1). El paciente debe ser lavado con agua y jabón. Estos pasos se llevan a cabo una vez que se haya realizado la estabilización inicial del paciente y la evaluación de las heridas (4).

El manejo inicial también consta en asegurar la vía aérea por medio de la intubación endotraqueal; esto por el riesgo de falla respiratoria ante la depresión de los centros respiratorios, la debilidad diafragmática mediada por receptores nicotínicos y el broncoespasmo. También es importante evaluar la ventilación, la circulación y el estado de consciencia del paciente, y luego administrar la fluidoterapia necesaria con soluciones cristaloides isotónicas para alcanzar una adecuada estabilidad hemodinámica (5).

Sobre la terapia farmacológica y ante pacientes con toxicidad colinérgica, se deben considerar principalmente tres grupos de fármacos: las oximas, los antimuscarínicos y las benzodiacepinas (4). Las oximas son compuestos útiles en el tratamiento de síntomas dependientes de los receptores muscarínicos y nicotínicos. La acción de estas se basa en la reactivación de la AchE, por esta razón, es que se utilizan para tratar la toxicidad colinérgica, aumentar la fuerza muscular y mejorar el funcionamiento diafragmático (6). No obstante, el uso de las oximas es controversial, ya que no son antídotos efectivos si se usan por sí solos, se deben administrar en conjunto con antimuscarínicos, como la atropina. Esto se debe a que las oximas inicialmente van a producir una inhibición temporal de la AchE y pueden generar una exacerbación de la sintomatología en este periodo de tiempo (7). El mecanismo de acción de las oximas consta en revertir la unión del fosforil o fosfonilo de los OF con la serina de la AchE y esto lo logra al unirse al fosfato de los OF. De esta manera, las oximas forman un complejo inerte con estos compuestos e impiden que se unan a la AchE. Así, la enzima logra seguir con su función e hidroliza la acetilcolina, disminuyendo los efectos colinérgicos (8).

En el caso de las intoxicaciones por OF, resulta importante distinguir si se deben a compuestos de los grupos dimetil o los grupos dietil. Ante una intoxicación por un OF dimetil, los síntomas ocurren muy tempranamente y el uso de oximas no resulta tan efectivo. En cambio, ante los dietil, los síntomas se presentan más tardíamente; por lo que las oximas trabajan de mejor manera, principalmente, al administrarlas en las primeras seis horas de la intoxicación (8).

La pralidoxima es el tipo de oxima más utilizada y la única que se encuentra aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). Sus efectos adversos incluyen visión borrosa, diplopía, mareos, náuseas, cefalea, taquicardia, hiperventilación, hipertensión arterial y debilidad muscular transitoria (6). La otra oxima más frecuentemente usada es la obidoxima (4). De acuerdo con la OMS, la terapia con pralidoxima se basa en un bolo de cloruro de pralidoxima intravenoso (IV) de 30 mg/kg en adultos, seguido de 8 mg/kg/h o 30 mg/kg cada 4 horas (6). Esta se debe administrar de forma lenta en 30 minutos para prevenir compromiso cardíaco y debilidad muscular (1). Por su parte, la dosis recomendada de obidoxima es de 4 mg/kg y, luego, 0,5 mg/kg/h o 3 mg/kg cada 4 horas. No obstante, las dosis deberían ser individualizadas y van a depender de la respuesta de cada paciente (4). Las intoxicaciones más severas con OF y carbamatos pueden prolongarse en el tiempo. En estos casos, se debe de evaluar la evolución clínica del paciente para ajustar la terapia continua IV y para esto se puede utilizar la AchE eritrocitaria, ya que es una medida de la eficiencia de la oxima en la regeneración de la AchE (1).

El uso de oximas es controversial, ya que estudios recientes han establecido que no tienen efecto sobre la mortalidad de los pacientes ni la necesidad de soporte ventilatorio en intoxicaciones por OF (6). En el caso de la intoxicación por carbamatos, ocurre un fenómeno similar, no obstante, se ha demostrado que, en ciertas ocasiones, mejoran la morbimortalidad de los pacientes (4).

Como se mencionó previamente, las oximas deben administrarse concomitantemente con antimuscarínicos por la inhibición temporal que tienen sobre la AchE. En términos generales, la atropina actúa como inhibidor competitivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos (5). La atropina tiene una acción rápida sobre estos receptores a nivel de sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso periférico (SNP); por lo tanto, en casos de toxicidad muscarínica, sobre todo ante afectación respiratoria, este es el fármaco recomendado para su tratamiento (4). Sin embargo, los antimuscarínicos no tienen efecto a nivel de los receptores nicotínicos, por esta razón, es que se usan también las oximas (5). En ciertas ocasiones, el uso de atropina debe ser iniciado incluso antes de la administración de oxígeno, pues la secuencia rápida de intubación puede no lograrse hasta que se hayan controlado las secreciones (4).

La dosificación de la atropina se inicia con 1 a 2 mg y se duplica cada 5 minutos hasta que hayan cesado las secreciones pulmonares y se haya regulado la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Una vez controlada la sintomatología con los bolos de atropina, se inicia una infusión continua al 10-20% de la dosis total que se necesitó para estabilizar al paciente por hora (4). Esta se administra en dosis tituladas hasta que se evidencie mejoría clínica pulmonar (1). Como la atropina atraviesa la barrera hematoencefálica, se puede dar toxicidad anticolinérgica en el SNC antes de alcanzar un control adecuado de los síntomas periféricos; si esto ocurre, se puede sustituir la atropina por glicopirrolato, este es un antimuscarínico periférico, sin efecto sobre el SNC. Si hubiese broncoconstricción y secreciones bronquiales, como manifestación principal de la toxicidad, se puede dar ipratropio inhalado (4).

Además de las oximas y la atropina, se pueden usar otros medicamentos como las benzodiacepinas en el tratamiento de las convulsiones, específicamente, el diazepam puede reducir las secuelas neurocognitivas. La aspirina se puede utilizar ante isquemia miocárdica y el magnesio ante prolongación del intervalo QTc (1).

En resumen, el agente utilizado va a tener un efecto diferente sobre los síntomas. La atropina o el glicopirrolato van a actuar sobre la toxicidad muscarínica y van a presentar beneficios ante salivación, lacrimación, náuseas, vómitos y diarrea. Por su parte, las oximas tienen influencia en la clínica producida por los efectos sobre los receptores muscarínicos y nicotínicos, mejorando la debilidad muscular y el compromiso del funcionamiento diafragmático ante falla respiratoria (4).

Conclusión

Las intoxicaciones por OF y carbamatos tienen una alta tasa de mortalidad. En su mayoría, ocurren por exposiciones ocupacionales o intentos de autoeliminación. Estas sustancias inhiben la función de la AchE y producen toxicidad colinérgica al favorecer el aumento de acetilcolina en el espacio sináptico y en la placa neuromuscular. El diagnóstico se establece por medio de la clínica de un síndrome colinérgico y se confirma ante un antecedente de exposición. El grado de toxicidad se puede determinar por medio de la actividad de la AchE eritrocitaria.

Existen múltiples medidas que deben ser llevadas a cabo cuando se está frente a un caso de intoxicación por OF y carbamatos, y la elección de estas dependerá de la sintomatología y la respuesta del paciente a las mismas. El uso de oximas sigue siendo controversial, ya que los hallazgos de diversos autores coinciden en que no siempre se observan beneficios con su uso, sin embargo, de acuerdo con la evidencia existente, siguen siendo el mejor agente contra la debilidad muscular, pues alivian los síntomas de toxicidad colinérgica al reactivar la enzima AchE. Debido a esto, el uso de las principales oximas como la pralidoxima sigue siendo prevalente en las intoxicaciones por OF y carbamatos.

Referencias

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  3. Vanova N, Pejchal J, Herman D, Dlabkova A, Jun D. Oxidative stress in organophosphate poisoning: role of standard antidotal therapy. Journal of Applied Toxicology. el 8 de agosto de 2018;38(8):1058–70.
  4. King AM, Aaron CK. Organophosphate and Carbamate Poisoning. Emerg Med Clin North Am. febrero de 2015;33(1):133–51.
  5. Saborío Cervantes IE, Mora Valverde M, Durán Monge M del P. INTOXICACIÓN POR ORGANOFOSFORADOS. Revista Medicina Legal De Costa Rica. marzo de 2019;36(1):110–7.
  6. Kharel H, Pokhrel NB, Ghimire R, Kharel Z. The Efficacy of Pralidoxime in the Treatment of Organophosphate Poisoning in Humans: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Trials. Cureus. el 4 de marzo de 2020;12(3):e7174.
  7. Chambers JE, Dail MB, Meek EC. Oxime-mediated reactivation of organophosphate-inhibited acetylcholinesterase with emphasis on centrally-active oximes. Neuropharmacology. septiembre de 2020;175:108201.
  8. Marruecos-Sant L, Martín-Rubí J. Uso de oximas en la intoxicación por organofosforados. Med Intensiva [Internet]. 2007 [citado el 4 de julio de 2024];31(5):258–60. Disponible en: https://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0210-56912007000500007&lng=es&nrm=iso&tlng=es