Uso de Tagraxofusp en la neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas
Autora principal: Ana Gómez Martínez
Vol. XX; nº 11; 615
Use of Tagraxofusp in blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm
Fecha de recepción: 27 de abril de 2025
Fecha de aceptación: 6 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 11; 615
Autores:
Ana Gómez Martínez, Hematología, Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España)
Valeria Estefanía Delgado Pinos, Hematología, Hospital Ernest Lluch, Calatayud (Zaragoza, España)
Resumen
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas es una entidad hematológica infrecuente de comportamiento agresivo y curso clínico heterogéneo. Su diagnóstico requiere un enfoque multidisciplinar que incluya estudios morfológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares. Aunque los esquemas quimioterápicos con profilaxis del sistema nervioso central han mostrado tasas de respuesta superiores, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en primera remisión completa continúa siendo la única estrategia potencialmente curativa. El desarrollo de terapias dirigidas como Tagraxofusp, anti-CD123, ha representado un avance terapéutico relevante, aunque su uso puede verse limitado. Opciones terapéuticas emergentes incluyen inhibidores de BCL-2 (Venetoclax), anticuerpos conjugados y terapias CAR-T dirigidas a CD123. Se describe el caso de un paciente con neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas secundario a un síndrome mielodisplásico, que recibió múltiples líneas de tratamiento, falleciendo finalmente; evidenciando la necesidad de nuevas estrategias más eficaces y mejor toleradas.
Palabras clave
Neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas, leucemia mieloide aguda, Tagraxofusp, trasplante progenitores hematopoyéticos, alotrasplante.
Abstract
Plasmacytoid blastic dendritic cell neoplasm is a rare hematologic entity with aggressive behavior and heterogeneous clinical course. Its diagnosis requires a multidisciplinary approach including morphological, immunophenotypic, cytogenetic and molecular studies. Although chemotherapeutic schemes with central nervous system prophylaxis have shown superior response rates, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in first complete remission remains the only potentially curative strategy. The development of targeted therapies such as Tagraxofusp, anti-CD123, has represented a relevant therapeutic advance, although its use may be limited. Emerging therapeutic options include BCL-2 inhibitors (Venetoclax), conjugated antibodies and CAR-T therapies targeting CD123. We describe the case of a patient with plasmacytoid blastic dendritic cell neoplasm secondary to a myelodysplastic syndrome, who received multiple lines of treatment and finally died, demonstrating the need for new, more effective and better tolerated strategies.
Keywords
Plasmacytoid blastic dendritic cell neoplasm, acute myeloid leukemia, Tagraxofusp, hematopoietic progenitor transplantation, allotransplantation.
INTRODUCCIÓN
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (NCDPB) es una hemopatía poco frecuente, de comportamiento agresivo y pronóstico desfavorable. Los casos descritos en la literatura son escasos lo que dificulta su manejo.
La mayoría de los pacientes presentan infiltración medular a lo largo de su evolución, aunque no siempre está presente al diagnóstico. En estadios avanzados puede existir compromiso de otros órganos. No existe consenso acerca del tratamiento óptimo. La realización de trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) alogénico como terapia de consolidación en pacientes candidatos, presenta medianas de supervivencia superiores a aquellos pacientes tratados exclusivamente con quimioterapia. Tagraxofusp es un fármaco anti-CD123 aprobado por la FDA en diciembre del 2018 para el tratamiento de la NCDPB. Actualmente, nuevas terapias se encuentran en desarrollo.
A continuación, se presenta el caso de un paciente con una NCDPB con infiltración cutánea y que recibió tratamiento con aloTPH y posteriormente Tagraxofusp.
CASO CLÍNICO
Se presenta el caso clínico de un paciente de 73 años con antecedente de síndrome mielodisplásico tipo citopenia refractaria con displasia multilínea diagnosticado en 2010, en seguimiento estrecho y que no recibió tratamiento activo en ese momento; que evolucionó a neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (cariotipo normal, sin afectación del gen MLL y sin infiltración de sistema nervioso central) con infiltración cutánea en 2013.
Al diagnóstico de NCDPB el paciente recibió tratamiento quimioterápico según protocolo PETHEMA Leucemia mieloide aguda (LMA) >65 años (inducción y consolidación), y posteriormente tratamiento hipometilante con 5-Azacitidina (x3 ciclos) ante persistencia de enfermedad mínima residual (EMR) del 1,1%. En agosto de 2013, tras reevaluación de la EMR, siendo ésta del 0,02%, es sometido a TPH alogénico de intensidad reducida de donante no emparentado, presentando como complicaciones: enfermedad injerto contra receptor (EICR) cutáneo agudo grado II con buena respuesta corticoidea, positivización de citomegalovirus, nefrotoxicidad farmacológica, neuropatía multifocal progresiva leve e infección pulmonar fúngica. Tras recibir tratamiento para las diferentes complicaciones y tras llevar a cabo el descenso progresivo de inmunosupresión; se suspendió finalmente la misma sin presentar el paciente EICR nuevamente.
En septiembre de 2018, se objetivó recaída extramedular cutánea con aparición de una lesión infiltrativa en antebrazo del paciente, confirmándose recaída de su NCDPB anatomopatológica tras realización de biopsia de la lesión. Se inició tratamiento radioterápico (x8 sesiones); alcanzándose respuesta completa.
En noviembre de ese mismo año reaparecieron las lesiones de forma generalizada, iniciándose tratamiento con 5-Azacitidina con dosis reducida al 50%, y a partir del 3º ciclo a dosis plenas (x9 ciclos) sin alcanzar respuesta entonces. Se intensificó el tratamiento con la realización de irradiación corporal total con electrones; alcanzándose respuesta completa en ese momento. En enero de 2020 presentó nueva recaída cutánea subcostal y recaída medular (con infiltración de un 83% de blastos de aspecto pseudomonocitario en aspirado de médula ósea). En ese momento se solicitó a la Comisión de Farmacia la aprobación de Tagraxofusp y se reinició 5-Azacitidina como terapia puente. Tras el primer ciclo de tratamiento con Tagraxofusp el paciente presentó pancitopenia severa que requirió ingreso por neutropenia febril. Ante empeoramiento franco de estado general, se suspendió finalmente el tratamiento activo con Tagraxofusp y se inició tratamiento paliativo, falleciendo finalmente el paciente.
DISCUSIÓN
La NCDPB es una hemopatía rara que afecta predominantemente a hombres adultos (alrededor de 65-70 años).
Su incidencia es incierta, pero la NCDPB representa alrededor de un 0,5% de las neoplasias hematológicas.
La etiopatogenia de esta hemopatía es diversa, ya que se han relacionado múltiples mecanismos patogénicos en el desarrollo de esta enfermedad, implicando diferentes alteraciones genéticas y vías de señalización. Las delecciones de 12p13/ETV6 monoalélicas y bialélicas podrían constituir un mecanismo patogénico temprano.
También se considera que el antecedente de mielodisplasia es un hecho clave en la patogénesis de la NCDPB en algunos pacientes.
La disminución del factor de transcripción E-Box (TCF4) también podría ser responsable directo de la patogénesis de la NCDPB por influir directamente en la disminución de la expresión de CD123 y CD56 en las células dendríticas plasmocitoides. Otros mecanismos de patogénesis relacionados con la sobreexpresión de lincARN-3q (gen de ARN no codificante largo) y la activación aberrante de la vía del factor nuclear-kB (NF-kB) también han sido descritos como mecanismos de patogenia de la NCDPB.
La forma de presentación clínica más frecuente suele ser la aparición de lesiones cutáneas asintomáticas, presentes en alrededor del 90% de los pacientes con diagnóstico de NCDPB.
Suelen ser lesiones únicas o múltiples, distribuidas en placas e incluso nódulos que pueden afectar a diferentes regiones.
Otras localizaciones típicas son la afectación con infiltración de la médula ósea, la sangre periférica, los ganglios linfáticos y el bazo entre otros órganos.
Esta patología presenta una predisposición a la transformación leucémica.
En raras ocasiones, los pacientes presentan infiltración medular (fase leucémica) de la enfermedad sin lesiones cutáneas asociadas.
La infiltración del sistema nervioso central (SNC) aparece en aproximadamente el 30% de los pacientes e implica un peor pronóstico. Cabe destacar que un porcentaje de pacientes no despreciable pueden asociadas otras hemopatías (neoplasias hematológicas previas o concomitantes a la NCDPB), típicamente suelen ser la leucemia mielomonocítica crónica, el síndrome mielodisplásico (como ocurre en el caso descrito) y/o la LMA.
El diagnóstico de esta hemopatía requiere un estudio exhaustivo basado en pruebas de laboratorio, estudio medular, genético, anatomopatológico y mediante prueba de imagen.
Inicialmente requiere la realización de una adecuada historia clínica con una anamnesis completa y una exploración física completa. Las pruebas de laboratorio inicial se basan en marcadores bioquímicos (función renal, función hepática y lactacto deshidrogenasa…), hemograma (valoración de citopenias) y la realización de biopsia cutánea de lesiones sugestivas de malignidad así como biopsia de médula ósea (donde se realicen estudios de inmunofenotipo por citometría de flujo, citomorfología, citogenética con determinación de cariotipo y mutaciones así como marcadores de biología molecular con determinación de panel «next-generation sequencing» (NGS) para valorar las mutaciones más frecuentes.
Además, al diagnóstico, será necesario la realización de una punción lumbar para descartar infiltración del SNC.
Anatomopatológicamente y citomorfológicamente, la NCDPB presenta blastos monomorfos difusos con núcleos irregulares, cromatina fina y escaso citoplasma agranular. Las lesiones cutáneas se caracterizan por afectación de la dermis y grasa subcutánea con ausencia de infiltración de la capa de epidermis, sin angioinvasión ni necrosis coagulativa acompañante.
Citogenética y cariotipo: No hay alteraciones cariotípicas patognomónicas descritas. Las alteraciones citogenéticas más frecuentes son relativas a 5q, 6q, monosomía 9, 12p, 13q y 15q. Destaca que hasta el 75% de los pacientes con NCDPB presentan cariotipo complejo (3 o más alteraciones citogenéticas) y se observa en cerca del 40% sobreexpresión de MYC.
El panel de NGS es una herramienta que ha permitido identificar más mutaciones dentro de esta hemopatía. Existe una alta prevalencia de mutación de los genes TET2, ASXL1 (mutaciones epigenéticas), ZRSR2, SRSF2, U2AF1 (mutaciones de splicing), NRAS, KRAS (vía RAS) y ATM.
Otras mutaciones menos comunes incluyen APC, BRAF, IDH1, IDH2, KIT, KRAS, MET, MLH1, RB1, RET, TP53, CDKN1B, CDKN2A y VHL. Anomalías de IKZF1 presentan también altas tasas de prevalencia.
Respecto al manejo y tratamiento de la NCDPB, hasta diciembre de 2018, no existían guías consensuadas para el tratamiento de la NCDPB. El tratamiento estándar consistía en regímenes de quimioterapia intensiva basada en protocolos para LMA (7+3: citarabina y antraciclina) o leucemia linfoblástica aguda (LLA)/linfoma B (HCVAD o CHOP). Estudios retrospectivos demostraron que los esquemas tipo LLA ofrecían mayores tasas de respuesta que los basados en LMA o CHOP.
Sin embargo, las respuestas eran transitorias con escasa duración y una mediana de supervivencia global (SG) de 5 a 30 meses. La profilaxis del SNC mediante quimioterapia intratecal es crucial y determinante, asociándose a mejores tasas de SG. Alternativas con regímenes quimioterápicos de menor intensidad con agentes como gemcitabina/docetaxel, azacitidina, pralatrexato o bendamustina han mostrado respuestas parciales o completas en series limitadas, pero sin mejorar significativamente la SG. Sin embargo, el único tratamiento curativo es el aloTPH.
Estudios retrospectivos en pacientes sometidos a aloTPH durante la primera remisión completa (RC1) han reportado tasas de SG a 3 años que oscilan entre el 74 % y el 82%.
Asimismo, un estudio que evaluó TPH autólogo en una cohorte de 11 pacientes presentaba una SG a 4 años del 82%.
Actualmente el tratamiento se basa en uso de agentes diversos como son Tagraxofusp, Venetoclax, etc.
La mayor parte de pacientes con NCDPB presentan sobreexpresión de la subunidad alfa del receptor de interleucina 3 (IL3RA o CD123).
Tagraxofusp (anteriormente SL-401) es una citotoxina dirigida por CD123, cuya estructura se basa en la fusión de la interleucina 3 humana recombinante con una toxina diftérica truncada.
Este fármaco ha demostrado una potente actividad antitumoral contra las células NCDPB tanto en modelos in vitro como in vivo, con tasas de respuesta global del 72–75 % en estudios fase I/II y una SG mediana de hasta 15,8 meses.
Aproximadamente la mitad de los pacientes lograron trasplante en RC1, con una SG extendida de 38,4 meses.
Un efecto adverso clave es el síndrome de fuga capilar sistémica, observado en el 18-21 % de los pacientes, con dos muertes relacionadas. La hipoalbuminemia es el principal factor de riesgo, y existen pautas estrictas de monitoreo y manejo. Aún se desconoce si Tagraxofusp atraviesa el SNC, aunque no se han reportado recaídas en SNC en los ensayos iniciales. Comparado con regímenes como HCVAD, Tagraxofusp tiene tasas de remisión completas inferiores, pero similares tasas de SG, reforzando el papel del TPH en la consolidación del tratamiento. La terapia dirigida al SNC debe considerarse en el abordaje inicial de esta hemopatía.
Otras terapias basadas en el uso de Venetoclax en monoterapia o en combinación con HCVAD o tratamiento hipometilante (Azacitidina) han mostrado eficacia alcanzando respuestas parciales y respuestas cutáneas en algunos pacientes. El uso de Pivekimab Sunirine en monoterapia (anticuerpo conjugado anti-CD123), se encuentra en desarrollo y se estudia en ensayos fase II como opción terapéutica para NCDPB, ofreciendo resultados prometedores en cuanto a tasas de respuesta.
Nuevas terapias se encuentran en desarrollo, las terapias CAR-T dirigidas a CD123 han mostrado eficacia preclínica. Otras combinaciones basadas en uso de hipometilantes y agentes antimieloma (inhibidores de proteosoma, inmunomoduladores y anticuerpos anti CD38) ofrecen resultados prometedores.
Nuestro caso expone la evolución clínica típica de la NCDPB, incluyendo recaídas cutáneas, resistencia terapéutica y complicaciones post-trasplante. A pesar de recibir quimioterapia intensiva, hipometilantes y un trasplante alogénico, el paciente experimentó múltiples recaídas y toxicidades asociadas a los tratamientos, culminando con la administración de Tagraxofusp, que no consiguió en este caso alcanzar la remisión del paciente.
CONCLUSIONES
La neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas (NCDPB) es una entidad hematológica poco frecuente, de comportamiento clínico agresivo y pronóstico variable. Su diagnóstico exige un enfoque multidisciplinar basado en estudios morfológicos, inmunofenotípicos, citogenéticos y moleculares. Aunque no existe un tratamiento estándar, el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en primera remisión completa continúa siendo la única estrategia con potencial curativo. El uso de quimioterapia intensiva tipo LLA y profilaxis SNC, ha mostrado mejores tasas de respuesta inicial. La introducción de terapias dirigidas como Tagraxofusp y Venetoclax ha supuesto un avance significativo, aunque su eficacia puede estar limitada. Nuevas aproximaciones terapéuticas, incluidas terapias CAR-T anti-CD123 y anticuerpos conjugados anti-CD123 como Pivekimab Sunirine, se encuentran en desarrollo y podrían mejorar los resultados a largo plazo.
El caso clínico descrito refleja la complejidad del manejo terapéutico en pacientes con NCDPB con múltiples recaídas, así como los desafíos asociados al uso de fármacos dirigidos en estadios avanzados.
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