Uso racional de antibióticos en sepsis neonatal – Una revisión bibliográfica
Autor principal: Benjamín Zamora Alfaro
Vol. XX; nº 12; 755
Rational use of antibiotics in neonatal sepsis – A literature review
Fecha de recepción: 21 de mayo de 2025
Fecha de aceptación: 25 de junio de 2025
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com, Volumen XX. Número 12 – Segunda quincena de Junio de 2025 – Página inicial: Vol. XX; nº 12; 755
Autores:
Benjamín Zamora Alfaro, Médico y cirujano, investigador independiente, San José, Costa Rica
Lucía Carolina Castro González, Médico y cirujano, investigador independiente, San José, Costa Rica
Stephanie Soto Castro, Médico y cirujano, investigador independiente, San José, Costa Rica
Paula Susana Villalobos Villalobos, Médico y cirujano, investigador independiente, San José, Costa Rica
José Alonso Zamora Bolaños, Médico y cirujano, investigador independiente, San José, Costa Rica
Resumen:
La sepsis neonatal comprende un conjunto de signos inespecíficos y multisistémicos causados por una respuesta inmune desregulada ante una infección sistémica, e involucra el aislamiento de un microorganismo en sangre o líquido cefalorraquídeo. En el caso de la sepsis neonatal bacteriana, la base de su tratamiento es la antibioticoterapia temprana, inicialmente de forma empírica, y posteriormente ajustada, según pruebas de sensibilidad, al medicamento más específico y dirigido, o bien suspendida en caso de cultivos negativos. La resistencia a antibióticos es un problema de salud global que ha surgido a partir del uso irracional de los mismos, y se necesitan programas de optimización adaptados a la población neonatal y a las UCIN. En esta revisión de literatura se expone la antibioticoterapia empírica de la sepsis neonatal temprana y tardía, así como las consecuencias del sobreuso de antibióticos y medidas para su uso racional.
Palabras clave:
sepsis neonatal, resistencia a antimicrobianos, optimización de antibióticos, antibioticoterapia empírica, unidad de cuidados intensivos neonatales
Abstract:
Neonatal sepsis comprises a set of nonspecific, multisystemic signs caused by a dysregulated immune response to systemic infection, and involves the isolation of a microorganism in blood or cerebrospinal fluid. In the case of bacterial neonatal sepsis, the mainstay of treatment is prompt antibiotic therapy, initially empirically, and subsequently adjusted, according to sensitivity testing, to the most specific and targeted medication, or discontinued in the case of negative cultures. Antibiotic resistance is a global health issue that has arisen from the irrational use of antibiotics, and stewardship programs tailored to the neonatal population and NICU are needed. This literature review presents the empirical antibiotic therapy for early- and late-onset neonatal sepsis, as well as the consequences of the overuse of antibiotics and measures for their rational use.
Keywords:
neonatal sepsis, antimicrobial resistance, antibiotic stewardship, empiric antibiotic therapy, neonatal intensive care unit
Introducción
La sepsis neonatal es una condición del recién nacido caracterizada por el aislamiento de microorganismos en sangre o líquido cefalorraquídeo, aunado a una respuesta inmune desregulada ante la infección y una subsecuente falla multiorgánica1,2. La sepsis neonatal temprana (EOS, por sus siglas en inglés) se refiere a aquella que ocurre en las primeras 72 horas de vida del recién nacido, mientras que la tardía (LOS) a la que ocurre después de las 72 horas2,3.
Según distintos autores, también se utilizan los 7 días como el punto de corte entre EOS y LOS3; sin embargo, para propósitos de esta revisión, se utilizará el periodo de tiempo mencionado inicialmente (72 horas). Esta división se realiza principalmente con el propósito de diferenciar el modo de transmisión, los patógenos más comunes, y el tratamiento indicado para cada una4.
La incidencia de la sepsis neonatal varía de 1 a 5 de cada 1000 nacidos vivos3. Es la tercer causa de muerte neonatal, con una mortalidad de 5 a 20% en países de primer mundo y hasta 70% en países de tercer mundo4. A pesar del tratamiento convencional, tiene una morbilidad que alcanza el 40% y requerimiento de cuidados intensivos neonatales de hasta 60%4. Los factores de riesgo para desarrollar la enfermedad se dividen en aquellos relacionados con el pre e intraparto, y aquellos propios del recién nacido. Entre los primeros se encuentran: colonización materna por estreptococo del grupo B (SGB; 25 veces más riesgo), ruptura de membranas mayor a 18 horas (4 veces más riesgo), infección intraamniótica (anteriormente llamada corioamnionitis), fiebre intraparto, infección materna del tracto urinario, embarazo múltiple, entre otros4,5. Los factores propios del bebé incluyen: prematuridad, bajo peso al nacer –siendo estos dos los más importantes, con un riesgo de 3 a 10 veces mayor–, procedimientos invasivos, hospitalización prolongada, síndrome de aspiración de meconio, ausencia de lactancia materna y enfermedades cardiorrespiratorias3,4.
Su presentación clínica es variable y usualmente poco específica, y puede involucrar cualquier sistema orgánico. Esto dificulta el diagnóstico e inicio de tratamiento temprano. Las manifestaciones pueden ser respiratorias (dificultad respiratoria, cianosis), cardiacas (bradicardia, taquicardia, hipotensión, hipoperfusión distal), gastrointestinales (náuseas, vómitos, fallo en la alimentación, distensión abdominal, ictericia), neurológicas (letargia, irritabilidad, convulsiones), del estado general (fiebre, llanto inconsolable)…3,5
En este momento no existe una definición estandarizada de esta entidad, lo que dificulta su diagnóstico certero y, por ende, su tratamiento4. Sin embargo, varios autores distinguen tres tipos de entidades: sepsis sospechosa, sepsis probable y sepsis confirmada. La sepsis sospechosa corresponde a casos en los que el recién nacido tiene factores de riesgo para desarrollar la enfermedad, pero no manifiesta síntomas. La sepsis probable corresponde a recién nacidos con manifestaciones clínicas y/o de laboratorio, pero sin aislamiento microbiológico en cultivos. Esto puede ser debido a falsos negativos por administración previa de antibióticos, por ejemplo, pero también podría corresponder a pacientes con cuadros de síntomas de enfermedades no infecciosas. Por último, la sepsis confirmada se refiere a pacientes con un patógeno aislado en hemocultivo o cultivo de líquido cefalorraquídeo y síntomas o hallazgos anormales de laboratorio2. Para propósitos de esta revisión, se dará un enfoque a la sepsis neonatal de etiología bacteriana.
Métodos
Se realizó una revisión sistemática de literatura utilizando los buscadores académicos y bases de datos Google Scholar, PubMed, Cochrane Library, ScienceDirect y SIBDI (Universidad de Costa Rica). Se utilizaron las siguientes palabras clave y sus traducciones en inglés: sepsis neonatal, antibióticos, resistencia a antibióticos, optimización de antibióticos, duración de antibioticoterapia, manejo de sepsis neonatal, microbiota neonatal. Se emplearon operadores para mezclar estos términos y se incorporaron sinónimos de los mismos. Además, mediante el método de «bola de nieve», se revisó la bibliografía de los artículos encontrados, en aras de ampliar la búsqueda a través de los autores de referencia del tema.
Se seleccionaron artículos en inglés o español publicados en revistas revisadas por pares, de tipo revisión, metaanálisis o ensayo clínico, producidos entre los años 2015-2025. Se incluyeron 2 obras de 2014 que fueron consideradas esenciales para el entendimiento del tema. Los artículos fueron escaneados y se seleccionaron finalmente las publicaciones más relevantes y de mayor calidad, a criterio de los autores, a partir de las cuales se procedió a sintetizar sus hallazgos.
Discusión
Antibioticoterapia empírica
La piedra angular del tratamiento de sepsis neonatal es la terapia antimicrobiana, complementado por medidas de soporte en respuesta al fallo multiorgánico del paciente4.
Según las guías NICE6, se recomienda iniciar la antibioticoterapia lo antes posible y siempre dentro de 1 hora después de tomar la decisión de tratar. El inicio temprano de antibioticoterapia reduce tanto la morbilidad como la mortalidad4.
Debido al retraso de tiempo provocado por el aislamiento de patógenos en cultivos, usualmente de 48 a 72 horas, se recomienda iniciar antibioticoterapia empírica dirigida a los microorganismos etiológicos más probables en el contexto de la atención, la edad del paciente, su estado clínico, factores de riesgo, y patrones locales de sensibilidad. Una vez identificado el agente, se desescala a un tratamiento específico para este4,7. Se debe evitar utilizar agentes de amplio espectro de rutina como terapia empírica antes de tener un cultivo que justifique su uso1.
De acuerdo a un ensayo estadounidense5,8, 62% de los casos de EOS son causados por organismos Gram-positivos, de los cuales la mayoría (43% del total) corresponden a estreptococo del grupo beta (SGB), mientras que 37% son causados por Gram-negativos, de los cuales la mayoría (29% del total) corresponden a E. coli. Otra causa poco común pero con alta mortalidad es Listeria monocytogenes. Con respecto a LOS, 79% de los casos tienen de etiología Gram-positivos, de los cuales 57% del total son estafilococos coagulasa negativos (CoNS) y 12% del total S. aureus, mientras que 19% tienen de etiología Gram-negativos, de los cuales 7% del total son E. coli. Un 6% son causados por hongos.
Sepsis temprana (EOS)
El principal modo de transmisión de EOS es vertical de la madre al recién nacido, ya sea transplacentario o intraparto a través del canal vaginal y zonas cercanas1. A partir de las estadísticas mencionadas anteriormente, se tiene que el tratamiento empírico de EOS debe estar dirigido contra SGB y E. coli. Como primera línea, la OMS y la Academia Americana de Pediatría recomiendan un betalactámico combinado con un aminoglucósido (usualmente ampicilina con gentamicina o amikacina)3,4,7.
La ampicilina está dirigida principalmente a microorganismos Gram-positivos, ya que tiene un espectro que cubre SGB y L. monocytogenes, aunque también es efectivo contra algunas cepas de E. coli. Se ha encontrado que la prevalencia de E. coli resistente a ampicilina llega hasta a 78-85%, especialmente en pacientes de madres que recibieron múltiples dosis de ampicilina profiláctica preparto. La gentamicina está dirigida a Gram-negativos incluyendo E. coli, con una baja prevalencia de resistencia de este. Además, este aminoglucósido presenta sinergia con la ampicilina en la cobertura de Gram-positivos. Por lo tanto, esta combinación provee un espectro reducido y de bajo costo en comparación con otras terapias3,7.
Sepsis tardía (LOS)
Debido a que LOS es transmitida fundamentalmente de forma horizontal de las personas que entran en contacto con el recién nacido, esta tiene frecuentemente una fuente nosocomial, por lo que los patógenos dependen especialmente de la epidemiología del centro de salud3,7. De acuerdo con las estadísticas, la antibioticoterapia empírica debe estar dirigida principalmente contra estafilococos (CoNS y S. aureus). A pesar de que la ampicilina tiene actividad contra Gram-positivos, raramente es efectiva contra estafilococos, con un patrón de resistencia a betalactámicos de 50% de CoNS y 28% de S. aureus. Por esta razón, usualmente su uso se limita al tratamiento de la sepsis temprana7.
Entre las opciones de tratamiento de LOS están la oxacilina y nafcilina, que cubren tanto estafilococos como estreptococos, y tienen una menor toxicidad y espectro que otros medicamentos como la vancomicina. Su uso ha disminuido la incidencia de sepsis por S. aureus y aumentado la de sepsis por CoNS, lo que se ha atribuido a una menor presión selectiva. Esto ha sido beneficioso, debido a que las infecciones por CoNS tienden a tener menor mortalidad. Además, ha reducido el uso de vancomicina sin aumento en el porcentaje de muertes por sepsis. Al igual que en EOS, estos se combinan con gentamicina para un efecto sinérgico en su actividad contra Gram-positivos.
La principal limitación del uso de betalactámicos es el incremento de S. aureus meticilino-resistente (MRSA), contra el cual no son efectivos. Por esta razón, se recomienda el uso de vancomicina empírica en pacientes con factores de riesgo o centros con alta prevalencia de MRSA, ya que ha demostrado aumentar la sobrevida5,7. En el caso de Costa Rica, un estudio de 2014 en el Hospital Nacional de Niños encontró que el 61% de cultivos estafilocócicos correspondían a MRSA, lo que demuestra una alta prevalencia y una justificación para el uso de vancomicina como tratamiento empírico, especialmente para pacientes con factores de riesgo de exposición a MRSA9. Los betalactámicos tampoco están recomendados en infecciones por CoNS debido a una alta prevalencia de cepas meticilino-resistentes. Sin embargo, en estos casos, se ha evidenciado que la terapia con vancomicina se puede retrasar hasta los resultados de los cultivos confirmatorios, sin un aumento significativo en el riesgo de muerte, duración de bacteriemia y complicaciones. En algunas guías se recomienda el uso de oxacilina como primera línea de tratamiento empírico, con un cambio a vancomicina solamente si no hay mejoría clínica en 48 horas. Esto se sustenta en que las infecciones por CoNS usualmente siguen un curso más leve y progresivo que permite este periodo de observación y la prueba terapéutica in vivo y su continuación en caso de mejoría clínica, incluso aunque en el cultivo se reporte resistencia in vitro a oxacilina5,7. Es importante aclarar que, cuando se trata de una infección confirmada por S. aureus meticilino-sensible, los betalactámicos son el tratamiento de elección, ya que son más efectivos que la vancomicina en el tratamiento de infecciones invasivas por estos microorganismos7.
El cefotaxime es una cefalosporina de tercera generación con actividad tanto contra Gram-positivos como Gram-negativos, por lo que se tiende a usar como segunda línea de tratamiento empírico en monoterapia o en sustitución del aminoglucósido, en neonatos con pobre respuesta a las terapias anteriores, tanto en EOS como LOS. Este es el antimicrobiano preferido para pacientes con meningitis, debido a su alta penetrancia a sistema nervioso central. Tiene la ventaja de que la mayoría de cepas de E. coli se mantienen sensibles, pero es menos efectivo contra S. aureus en comparación con cefalosporinas de primera generación y penicilinas, y no tiene cobertura contra enterococos y L. monocytogenes. Algunos centros con alta prevalencia de resistencia se han inclinado a utilizar cefotaxime como terapia empírica de primera línea; sin embargo, su uso está asociado a un incremento rápido en resistencia de Gram-negativos, así como un aumento en infecciones por P. aeruginosa, enterobacterias multirresistentes, candidiasis invasiva, y mayor riesgo de muerte. Por esta razón, se recomienda restringir su elección solamente a pacientes con meningitis2,4,7. El uso de ceftriaxona, otra cefalosporina de tercera generación, no está recomendado en este grupo etario debido a que eleva los niveles de bilirrubina2.
Sobreuso de antibióticos
Los antibióticos son los medicamentos más utilizados en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN)2. La resistencia a antibióticos es un problema de salud pública global que resulta de la presión selectiva ejercida por el uso y sobreuso de estos medicamentos4. Mediante diversos mecanismos, las bacterias adquieren la habilidad de resistir a la eficacia de los antibióticos, de forma que estos se vuelven parcial o completamente inefectivos en el tratamiento de las infecciones10. La optimización, administración o gestión de antibióticos se refiere a las medidas de monitorización y control del uso óptimo de antibióticos mediante la selección de los tratamientos más específicos y de menor espectro para los patógenos a tratar, en dosis y duración óptimas. También incluye medidas de prevención y control de infecciones y sistemas de vigilancia de las mismas2.
En el contexto de sepsis neonatal, uno de los principales obstáculos es la falta de una definición universal. Los criterios diagnósticos de esta entidad varían según las guías y ensayos, con un enfoque en el cultivo microbiológico y menor atención al concepto e identificación de disfunción orgánica en los pacientes recién nacidos4,11. Parte de esto se arraiga en una clínica muy inespecífica y biomarcadores con pobre valor predictivo, especialmente por los cambios fisiológicos propios del neonato2,5. Por otro lado, los cultivos representan también un impedimento, ya que, como se mencionó anteriormente, usualmente requieren de al menos 48 a 72 horas para su positivización7. Estos dependen de varios factores como cantidad de sangre, uso previo de antibióticos, severidad de bacteriemia, y capacidades técnicas del laboratorio2. Un diagnóstico dudoso impide un tratamiento pronto y genera incertidumbre con respecto a la selección y duración del mismo.
En un estudio retrospectivo realizado en 2014-201812, se documentó que, de más de 21.000 niños que recibieron antibióticos en la primera semana de vida posnatal, más de 98% tuvieron cultivos negativos, y del total, 61% recibieron antibióticos por al menos cinco días. Es decir, tan solo 1.7% de los pacientes con antibioticoterapia tenían sepsis temprana confirmada por cultivo. Esto subraya el alto sobreuso de antimicrobianos en sepsis sospechosa, que, a pesar de que puede justificarse debido a la posibilidad de falsos negativos, también puede corresponder a manifestaciones clínicas de cuadros no infecciosos. Se ha identificado que los factores que contribuyen a la continuación de tratamiento en sepsis neonatal con cultivos negativos incluyen: niveles de PCR elevados, conteo anormal de leucocitos y necesidad de vasopresores y ventilación mecánica12. Sin embargo, los niveles de PCR y leucocitos son poco específicos para la detección de la presencia de infección, y poseen mayor valor predictivo negativo (para descartar sepsis) que positivo (para confirmarla)3,5. Otros factores son el miedo a no tratar adecuadamente un paciente con sepsis, la seguridad percibida de los antibióticos, y la subestimación de la alta sensibilidad de hemocultivos recolectados adecuadamente. Con respecto a esto último, se ha demostrado que los cultivos son confiables para detectar bajos niveles de bacteriemia con al menos 1 mL de sangre, y 96% de aquellos que positivizan lo hacen dentro de las primeras 36 horas, por lo que, en la mayoría de casos, la antibioticoterapia empírica se puede suspender posterior a este tiempo12.
Los antibióticos más comúnmente asociados a la formación de resistencia son las cefalosporinas de tercera generación, penicilinas de espectro extendido, carbapenémicos y quinolonas2. Es importante aclarar que la exposición a estos medicamentos genera bacterias resistentes incluso a antimicrobianos distintos. Por ejemplo, el uso de antibióticos contra anaerobios se ha relacionado a la producción de microorganismos resistentes a vancomicina, más que el uso mismo de vancomicina13. Los patógenos resistentes más comunes en ascenso en UCIN y de mayor peligro para la población neonatal son las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido y las resistentes a carbapenémicos, cefalosporinas de tercera generación y colistina, así como Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenémicos. Estas bacterias multirresistentes, originadas a partir del sobreuso de antibióticos, contribuyen importantemente al aumento de mortalidad de la sepsis neonatal, debido a que poseen opciones terapéuticas limitadas2.
Para Gram-positivos multirresistentes, las opciones de tratamiento incluyen inicialmente glicopéptidos (vancomicina), y de siguientes líneas linezolid, clindamicina, rifampicina y daptomicina, además de nuevos medicamentos como cefalosporinas de quinta generación y lipoglicopéptidos. En el caso de Gram-negativos multirresistentes, se tienen inicialmente los aminoglucósidos y cefalosporinas, y posteriormente los carbapenémicos. Como tercera línea se encuentran la colistina, fosfomicina, y combinaciones con inhibidores de betalactamasas. En casos extremos se podría justificar el uso de tetraciclinas o fluoroquinolonas, pero su uso está limitado por efectos adversos relacionados con el crecimiento óseo2,14.
Otros efectos adversos
Aparte de la resistencia, los antibióticos, como cualquier otro medicamento, poseen efectos adversos que se potencian con un uso prolongado e injustificado. Entre los efectos a corto plazo de aquellos más comúnmente utilizados para la sepsis neonatal, destacan ototoxicidad y nefrotoxicidad (gentamicina y vancomicina), fiebre y flebitis (vancomicina), y aumento del riesgo de candidemia (en general, cualquier antibiótico con uso prolongado)4.
La utilización de antimicrobianos tiene un efecto en la microbiota de la piel, tracto respiratorio y tracto gastrointestinal. Esta última juega un rol importante en el desarrollo de la respuesta inmune en los recién nacidos, ya que enriquece la barrera intestinal a través del estímulo de la producción de linfocitos reguladores, inmunoglobulinas, moco, y sustancias que mejoran la adhesión de las uniones estrechas epiteliales. El uso extendido en el tiempo de antibióticos está asociado a una disminución en la diversidad de microorganismos que componen la microbiota y contribuye a la selección de patógenos oportunistas que pueden generar infección a través de translocación bacteriana13. Es decir, la administración de estos medicamentos para EOS se vuelve un factor de riesgo en sí mismo para el desarrollo de LOS2,5.
La disbiosis cutánea, gastrointestinal y respiratoria está asociada a un aumento en morbimortalidad, ya que es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de efectos adversos como enfermedad pulmonar crónica, displasia broncopulmonar, enterocolitis necrotizante, retinopatía del prematuro, leucomalacia, e infecciones invasivas fúngicas2,7,15. Se ha demostrado que, incluso la administración de antibióticos intraparto a la madre puede generar cambios en la composición de la microbiota usual en muestras de heces a las edades de 1 semana, 3 meses y 12 meses de vida. Esto se ve potenciado por otros cambios secundarios a la hospitalización de recién nacidos en UCIN, como la falta de lactancia materna, que también juega un rol en el desarrollo del sistema inmune1. A partir de esto último, también destaca el retraso en la formación del vínculo madre-hijo2.
A largo plazo, se ha encontrado que la exposición a antibióticos durante la infancia confiere un aumento de riesgo para el desarrollo de asma, alergias alimentarias y síndrome de intestino irritable1.
Optimización de uso de antibióticos
Como se mencionó anteriormente, la gran mayoría de recién nacidos que reciben antibióticos no tienen una infección confirmada, y el sobreuso de estos medicamentos tiene efectos secundarios importantes12,14. Es por esto que se necesita urgentemente la creación de programas de optimización de uso de antimicrobianos (PROA) en las UCIN. La optimización o gestión de antibióticos comprende medidas para controlar y monitorizar el uso racional de estos medicamentos, que están fundamentadas en la adecuada selección, dosificación, vía de administración, duración y desescalamiento de tratamiento16. Entre las estrategías de estos programas, se incluyen: monitorización de infecciones en sangre y surgimiento de cepas resistentes, educación acerca del desarrollo de la resistencia, uso de antimicrobianos empíricos de espectro reducido, dirección del tratamiento según cultivos y pruebas de sensibilidad, justificación documentada para la continuación a pesar de cultivos negativos, restricciones para la prescripción de antimicrobianos de amplio espectro, y colaboración con los departamentos de farmacia y control de infecciones para la prevención de la diseminación de resistencia14,16.
Uno de los principales obstáculos para la implementación de guías es la falta de evidencia de recomendaciones específicas para sepsis neonatal, ya que, por la naturaleza de la condición, se dificulta la realización de estudios aleatorizados. Hoy en día no hay investigaciones que demuestren un tratamiento empírico definitivo4,14. También hay una ausencia de datos que cuantifiquen los logros y fallos de PROA en UCIN16.
Para la mayoría de pacientes, la antibioticoterapia empírica de espectro reducido proporciona cobertura efectiva sin aumentar el riesgo de morbimortalidad7. Solo en casos específicos está indicado iniciar con terapia de amplio espectro, como en hijos de madres colonizadas por patógenos resistentes o que fueron expuestas a profilaxis prolongada preparto16. El uso de medicamentos de espectro extendido se asocia a un aumento de 18 veces de riesgo de colonización por cepas resistentes14.
Es importante aclarar que las guías de antibioticoterapia empírica se han creado basadas en datos provenientes principalmente de países de primer mundo, debido a la carencia de investigaciones en regiones de bajo y mediano ingreso. Se estima que la resistencia de los patógenos más comúnmente aislados de pacientes con sepsis neonatal a la primera línea de tratamiento empírico (ampicilina y gentamicina) llega hasta a 70% en países del tercer mundo. Parte de esto se arraiga en el mayor uso de antimicrobianos de forma empírica debido al menor acceso a tecnologías de cultivo y diagnóstico en estas regiones. Otros obstáculos son la disponibilidad y el costo de los medicamentos4,17. En el estudio BARNARDS17 se menciona que la combinación de ceftazidime y amikacina podría ser una alternativa a ampicilina y gentamicina como terapia empírica de primera línea en países de tercer mundo, aunque este estudio tomó en cuenta solamente países de África y Asia, por lo que se requieren ensayos más robustos específicos para otras regiones para poder emitir recomendaciones basadas en evidencia.
Los PROA también comprenden medidas de prevención de infecciones, como el lavado de manos o uso de soluciones alcohólicas y la reducción de contaminación de catéteres centrales e intubación a través de la implementación de paquetes de atención. Medidas específicas en la prevención de sepsis neonatal incluyen la alimentación enteral y la alimentación con leche materna. Se han propuesto otras opciones como el uso de probióticos y lactoferrina, pero se encuentran aún en estudio5.
Decisión de tratar
A la hora de decidir iniciar terapia antimicrobiana, se debe balancear el riesgo potencial de no cubrir el agente etiológico versus los riesgos certeros de utilizar antibióticos de amplio espectro, como la resistencia y los efectos adversos7. La sepsis neonatal con cultivo positivo es una indicación inequívoca para el inicio pronto de terapia antimicrobiana, pero es importante la distinción entre infección y colonización o contaminación, especialmente cuando el microorganismo aislado es CoNS, que es parte de la microbiota normal de la piel2. En estos casos, se recomienda no iniciar tratamiento hasta tener dos cultivos positivos, obtenidos en ocasiones separadas, con menos de 48 horas de diferencia, además de clínica que apoye el diagnóstico de sepsis y no relacionada a un foco infeccioso separado14,18. Como se mencionó anteriormente, debido a que la sepsis por CoNS usualmente no tiene un comportamiento fulminante, el uso de vancomicina empírica para su tratamiento no mejora la supervivencia ni acorta la duración de sepsis, y su uso se puede postergar hasta tener el segundo cultivo positivo5,16,18.
Por otro lado, no se tiene un estándar claro para la decisión de tratamiento en sepsis probable y sospechosa, sino que se recomienda utilizar diversas herramientas para la individualización de cada caso1,16. La estratificación de riesgo es una técnica que involucra medidas para minimizar el tratamiento de pacientes no infectados, y monitorizar a los pacientes infectados que no han sido identificados1.
Existen tres tipos de estratificación: categórica, multivariada y basada en condición clínica. El enfoque categórico comprende una división basada solamente en factores de riesgo como apariencia clínica, infección intraamniótica, colonización por SGB, profilaxis adecuada, entre otros. Según cada categoría, se recomienda la solicitud de estudios de laboratorio y la administración o no de antibioticoterapia empírica. El problema con este enfoque es que tres de las categorías no toman en cuenta la condición clínica, por lo que pacientes asintomáticos pueden tener indicado tratamiento basado solo en sus factores de riesgo. Esto surge de prácticas que anteriormente recomendaban, por ejemplo, la administración de ciclos de antibióticos profilácticos en pacientes con antecedente de infección intraamniótica. Sin embargo, se ha demostrado que estos casos no necesariamente deben recibir tratamiento, ya que solo un bajo porcentaje de ellos desarrollan EOS. En varias investigaciones, se recomienda no realizar laboratorios a bebés de apariencia sana. Otro problema de este tipo de estratificación es la falta de estandarización de las definiciones de infección intraamniótica, profilaxis adecuada, y valores de laboratorio1.
El enfoque multivariado toma en cuenta tanto factores de riesgo como la condición clínica del paciente. Para ello, existen varias calculadoras de riesgo accesibles en línea. Una de las más conocidas es la calculadora de Kaiser Permanente, que ha demostrado una disminución de 66% de la toma de hemocultivos y 40-48% del uso de antibióticos, sin aumentar el porcentaje de falsos negativos. Además, mantiene el mismo riesgo de necesidad de readmisión que el enfoque categórico1,2,5. Con esta calculadora, se obtiene un riesgo de sepsis neonatal por cada 1000 nacimientos basado en la incidencia en el centro y varios factores de riesgo y según tres categorías clínicas: sana, equívoca y enferma, las cuales deben ser evaluadas de forma seriada en las primeras 12 horas de vida. De acuerdo al riesgo, se indican intervenciones específicas. Para riesgo mayor o igual a 1/1000, se recomienda realizar hemocultivo y observación cercana, y para riesgo mayor o igual a 3/1000, se recomienda hemocultivo y antibioticoterapia empírica. Tiene la ventaja de utilizar solamente datos objetivos y estar individualizado a cada paciente1.
El tercer enfoque es el basado solamente en condición clínica, la cual se evalúa cada 4 a 6 horas durante las primeras 48 horas de vida, independientemente de la presencia o no de factores de riesgo. A los pacientes de apariencia enferma se les realizan laboratorios y/o se administra terapia empírica. Esta técnica también demostró una reducción significativa en la administración de antibióticos y solicitud de laboratorios y cultivos, identificó exitosamente los casos de sepsis, y demostró ser más efectiva que la calculadora Kaiser Permanente1.5.
Usualmente, en EOS los síntomas son de inicio rápido, y en bebés asintomáticos se puede observar por signos de infección sin aumentar su riesgo, ya que la EOS asintomática es rara, especialmente en pretérminos7. En el caso de LOS, se argumenta que pacientes en buena condición clínica solo tienen indicado tratamiento antimicrobiano cuando se obtiene un cultivo positivo, sin importar los resultados de hemograma o PCR. Pacientes de apariencia enferma, por el otro lado, tienen indicado tratamiento empírico a menos que se obtenga un cultivo negativo o dos niveles de PCR normales en 24 horas1,5. Este enfoque es especialmente útil para la identificación de recién nacidos de bajo riesgo y de apariencia inicialmente sana, aunque representan apenas 1 de cada 10.000 nacimientos. La desventaja es que requiere una mayor monitorización por el personal de salud, lo que representa un aumento en costos y cambios en la organización interna de cada centro. Además, se deben estandarizar las evaluaciones y establecer los criterios exactos sobre cuáles pacientes ameritan laboratorios o tratamiento1.
Duración de tratamiento
Una vez que se decide tratar al paciente y se selecciona el antibiótico adecuado, es esencial determinar el tiempo durante el cual se mantendrá su administración. El tratamiento de sepsis sospechosa se puede discontinuar en pacientes asintomáticos y con hemocultivos negativos a las 36 a 48 horas, ya que la mayoría de cultivos positivizan durante este tiempo1,2.
Algunos autores incluso recomiendan considerar su suspensión desde las 24 horas de negativización, igual en el contexto de pacientes sin manifestaciones clínicas16. Nunca se debe continuar basado solamente en laboratorios como hemograma o PCR, debido a su baja especificidad1,2.
En sepsis probable con cultivos negativos, esta decisión es más complicada. Primero, se debe sospechar de diagnósticos diferenciales como infecciones virales o causas no infecciosas que puedan explicar el cuadro clínico19. Los laboratorios son útiles para descartar la presencia de procesos infecciosos gracias a su alto valor predictivo negativo. Por ejemplo, niveles de PCR normales con diferencia de 24 horas permiten descartar sepsis y suspender el tratamiento. Otros datos que apoyan la discontinuación de tratamiento son conteo de leucocitos normal a las 4 horas posnatales y signos clínicos transitorios, que hayan durado menos de 24 horas14. Por otro lado, también se debe tomar en cuenta posibles causas de falsos negativos, como administración de antibióticos preparto o exposición previa a la toma de cultivos19. Si se decide continuar los antimicrobianos a pesar de obtener cultivos negativos y sin signos de foco infeccioso específico, se debe reevaluar su continuación al menos cada 24 horas, ya que cada día de extensión aumenta los riesgos que estos conllevan, descritos en secciones previas14,16.
Algunos autores mencionan que una duración de 5 días está justificada con alta impresión clínica2, aunque otros mencionan que frecuentemente se terminan completando 10 días19.
En el caso de sepsis con cultivos positivos, la duración depende del patógeno aislado, la respuesta clínica, y la penetrancia en el tejido involucrado4. En sepsis no complicada, sin foco infeccioso determinado, usualmente se administra un ciclo de 7 a 14 días. Con respecto al agente etiológico, en general se indican 7 días para organismos Gram-positivos y 10 días para Gram-negativos2. Se han realizado múltiples estudios aleatorizados para comparar la efectividad de 7 y 10 días versus 14 días de antibioticoterapia, con resultados variables. En algunos se encontró mayor riesgo de fallo terapéutico en los grupos de 7 días, pero en el más reciente se demostró no inferioridad de 7 versus 14 días de duración. También se ha demostrado igual tasa de fallo terapéutico en grupos de 10 versus 14 días2,19,20.
Estas duraciones acortadas se pueden considerar en neonatos de bajo riesgo de al menos 32 semanas de edad gestacional y 1500 g de peso al nacer, especialmente con adecuada evolución clínica y de laboratorios14,16. Adicionalmente, se ha demostrado no inferioridad del tratamiento intravenoso inicial y traslape a oral a las 48 horas, hasta completar 7 días totales, en comparación a 7 días por vía intravenosa21.
Los neonatos generalmente responden clínicamente a las 24 a 48 horas de tratamiento efectivo, y a las 72 horas con disminución de marcadores inflamatorios, conteo de leucocitos, y negativización de cultivos19. La presencia de meningitis amerita al menos 14 a 21 días de tratamiento, mientras que otras complicaciones (abscesos profundos, osteomielitis, endocarditis…) pueden requerir varias semanas. En estos casos, se recomienda encarecidamente consultar con especialistas en infectología para apoyo en el manejo del paciente2,19. Es importante recalcar que la prueba de sensibilidad siempre debe determinar la continuación, modificación o suspensión de los antibióticos. Una vez se obtenga, se debe traslapar al tratamiento de menor espectro y específico para el agente etiológico1,2.
Conclusiones
El tratamiento de la sepsis neonatal confirmada se basa en la administración de antibióticos, pero la decisión de tratar en sepsis probable o sospechosa depende de una estratificación de riesgo, ya sea basada en observación clínica continua durante las primeras 48 horas de vida, o calculadoras de riesgo como la Kaiser Permanente. Las limitaciones que existen en el campo de la sepsis neonatal son una falta de definición universal, clínica inespecífica, y técnicas de diagnóstico pronto que aseguren un tratamiento temprano, así como carencia de estudios aleatorizados por la naturaleza propia de la entidad y la población afectada que comprueben un tratamiento empírico definitivo.
No se debe utilizar medicamentos de amplio espectro como antibioticoterapia empírica de rutina. Como primera línea de tratamiento para sepsis neonatal temprana se recomienda la combinación de ampicilina con gentamicina, mientras que, para sepsis neonatal tardía, la combinación de oxacilina o nafcilina con gentamicina. Si se sospecha de infección por MRSA, podría estar indicado el uso de vancomicina. En casos de meningitis, se utiliza cefotaxime por su alta penetrancia al sistema nervioso central. La antibioticoterapia empírica se puede suspender a las 36 a 48 horas en caso de cultivos negativos. Por otro lado, si se aísla un microorganismo causal, se debe ajustar el medicamento al espectro más reducido y específico según la prueba de sensibilidad.
Los riesgos del sobreuso de antibióticos incluyen: formación de cepas multirresistentes con opciones terapéuticas limitadas, toxicidad, disbiosis intestinal, candidiasis invasiva, enterocolitis necrotizante, sepsis tardía y muerte. Estos riesgos aumentan con cada día adicional que se mantenga la terapia antimicrobiana. Por esta razón, es necesario la creación de PROA ajustados al contexto de la población de pacientes neonatos y a las UCIN.
Por último, las recomendaciones de tratamiento de sepsis neonatal se basan en la epidemiología de países de primer mundo y pueden no ser adecuadas para otras zonas geográficas. Existe una carencia de datos provenientes de países de tercer mundo, por lo que el desarrollo de investigaciones es esencial para la confección de guías basadas en evidencia para estas regiones.
Referencias
1. Puopolo KM, Benitz WE, Zaoutis TE, CommitteeonFetus and Newborn, CommitteeonInfectiousDiseases, Cummings J, Juul S, Hand I, Eichenwald E, Poindexter B, Stewart DL. Management of neonates born at ≥ 35 0/7 weeks’ gestationwithsuspectedorprovenearly-onsetbacterial sepsis. Pediatrics. 2018 dic 1;142(6):e20182894
2. Rallis D, Giapros V, Serbis A, Kosmeri C, Baltogianni M. Fightingantimicrobialresistance in neonatal intensive care units: rational use ofantibiotics in neonatal sepsis. Antibiotics. 2023 mar 3;12(3):508
3. Odabasi IO, Bulbul A. Neonatal sepsis. ŞişliEtfalHastanesi Tip Bülteni. 2020;54(2):142-58
4. Korang SK, Safi S, Gluud C, Lausten-Thomsen U, Jakobsen JC. Antibioticregimensfor neonatal sepsis-a protocolfor a systematicreviewwith meta-analysis. SystematicReviews. 2019 dic;8:1-3
5. Procianoy RS, Silveira RC. Thechallengesof neonatal sepsis management. Jornal de pediatria. 2020 abr 17;96(supl 1):80-6
6. NationalInstituteforHealth and Care Excellence (Great Britain). Neonatal infection: antibioticsforprevention and treatment. NationalInstituteforHealth and Care Excellence (NICE);2021
7. Payne OB, Ericson JE. Chapter 2 – Empiricantimicrobialsfor neonatal sepsis. En: Benitz WE, Smith PB, editores. InfectiousDisease and Pharmacology: NeonatologyQuestions and Controversies. 1a ed. Philadelphia: Elsevier; 2019. p. 15-25
8. Greenberg RG, Kandefer S, Do BT, Smith PB, Stoll BJ, Bell EF, Carlo WA, Laptook AR, Sánchez PJ, Shankaran S, Van Meurs KP. Late-onset sepsis in extremely premature infants: 2000–2011. ThePediatricInfectiousDiseaseJournal. 2017 ago 1;36(8):774-9
9. Jimenez-Truque N, Saye EJ, Thomsen I, Herrera ML, Creech CB. Molecular epidemiologyofmethicillin-resistantStaphylococcusaureus in Costa Ricanchildren. ThePediatricInfectiousDiseaseJournal. 2014 jul 1;33(7):e180-2
10. Cella E, Giovanetti M, Benedetti F, Scarpa F, Johnston C, Borsetti A, Ceccarelli G, Azarian T, Zella D, Ciccozzi M. Joiningforcesagainstantibioticresistance: Theonehealthsolution. Pathogens. 2023 ago 23;12(9):1074
11. McGovern M, Giannoni E, Kuester H, Turner MA, van Den Hoogen A, Bliss JM, Koenig JM, Keij FM, Mazela J, Finnegan R, Degtyareva M. Challenges in developing a consensusdefinitionof neonatal sepsis. PediatricResearch. 2020 jul;88(1):14-26
12. Dimopoulou V, Klingenberg C, Navér L, Nordberg V, Berardi A, El Helou S, Fusch G, Bliss JM, Lehnick D, Guerina N, Seliga-Siwecka J. Antibioticexposurefor culture-negative early-onset sepsis in late-preterm and termnewborns: aninternationalstudy. PediatricResearch. 2024 sep 17:1-7
13. McGann C, Phyu R, Bittinger K, Mukhopadhyay S. Role oftheMicrobiome in Neonatal Infection: Pathogenesis and Implicationsfor Management. Clinics in Perinatology. 2025 mar 1
14. Tzialla C, Borghesi A, Serra G, Stronati M, Corsello G. Antimicrobialtherapy in neonatal intensive care unit. ItalianJournalofPediatrics. 2015 dic;41:1-6
15. Kariniotaki C, Thomou C, Gkentzi D, Panteris E, Dimitriou G, Hatzidaki E. Neonatal Sepsis: A Comprehensive Review. Antibiotics. 2024 dic 25;14(1):6
16. Ting JY, Autmizguine J, Dunn MS, Choudhury J, Blackburn J, Gupta-Bhatnagar S, Assen K, Emberley J, Khan S, Leung J, Lin GJ. Practicesummaryofantimicrobialtherapyforcommonlyencounteredconditions in the neonatal intensive care unit: a Canadian perspective. Frontiers in Pediatrics. 2022 jul8;10:894005
17. Thomson KM, Dyer C, Liu F, Sands K, Portal E, Carvalho MJ, Barrell M, Boostrom I, Dunachie S, Farzana R, Ferreira A. Effectsofantibioticresistance, drugtargetattainment, bacterialpathogenicity and virulence, and antibioticaccess and affordabilityonoutcomes in neonatal sepsis: aninternationalmicrobiology and drugevaluation prospective substudy (BARNARDS). The Lancet InfectiousDiseases. 2021 dic 1;21(12):1677-88
18. Blanchard AC, Quach C, Autmizguine J. Staphylococcalinfections in infants: updates and currentchallenges. Clinics in Perinatology. 2015 mar 1;42(1):119-32
19. Simonsen KA, Anderson-Berry AL, Delair SF, Davies HD. Early-onset neonatal sepsis. ClinicalMicrobiologyReviews. 2014 ene;27(1):21-47
20. Dutta S, Nangia S, Jajoo M, Sundaram M, Kumar M, Shivanna N, Gathwala G, Nesargi S, Jain S, Kumar P, Saili A. Seven-day versus 14-day antibioticcoursefor culture-proven neonatal sepsis: a multicentrerandomised non-inferiority trial in a low and middle-income country. Archives ofDisease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition. 2025 abr 25
21. Keij FM, Kornelisse RF, Hartwig NG, Van derSluijs-Bens J, van Beek RH, van Driel A, van Rooij LG, van Dalen-Vink I, Driessen GJ, Kenter S, vonLindern JS. Efficacy and safety ofswitchingfromintravenousto oral antibiotics (amoxicillin–clavulanicacid) versus a fullcourseofintravenousantibiotics in neonates with probable bacterialinfection (RAIN): a multicentre, randomised, open-label, non-inferiority trial. The Lancet Child &AdolescentHealth. 2022 nov 1;6(11):799-809
Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS).
El manuscrito es original y no contiene plagio.
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.